Linfohistiocitose hemofagocítica

A linfo-histiocitose hemofagocítica é um grupo de doenças que se desenvolvem a partir de macrófagos comuns, caracterizadas por um curso rápido e fatal; os principais sintomas clínicos são febre, esplenomegalia maciça, bi ou pancitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia e sintomas de lesão do SNC. Existem dois grupos de linfo-histiocitose: primária (familiar e esporádica), com herança autossômica recessiva, e secundária, associada a diversas infecções, imunodeficiências, doenças autoimunes e outras. A Sociedade Histiocyte classifica a linfo-histiocitose hemofagocítica primária como um grupo de histiocitoses de células de macrófagos.

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Epidemiologia

A linfo-histiocitose hemofagocítica primária (familiar e esporádica) ocorre em vários grupos étnicos e está distribuída por todo o mundo. A incidência de linfo-histiocitose hemofagocítica primária, segundo J. Henter, é de aproximadamente 1,2 por 1.000.000 de crianças menores de 15 anos ou 1 por 50.000 recém-nascidos. Esses números são comparáveis à prevalência de fenilcetonúria ou galactosemia em recém-nascidos.

A proporção de meninos e meninas doentes com linfo-histiocitose hemofagocítica primária é aproximadamente igual. Em 56% a 80% das crianças, a doença se desenvolve no primeiro ano de vida e, em algumas delas, é diagnosticada ao nascimento. Em cerca de 20% das crianças, os primeiros sinais clínicos da doença aparecem após os 3 anos de vida. Há dados sobre o início da doença em idades mais avançadas: 6, 8, 12 e 25 anos. É importante notar que a idade dos irmãos doentes frequentemente coincide. Em cerca de metade dos casos, há histórico familiar positivo – irmãos doentes ou casamento consanguíneo.

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Causas linfohistiocitose hemofagocítica.

O complexo de sintomas de linfo-histiocitose foi descrito pela primeira vez em 1952 por J. W. Farquhar e A. E. Claireaux. Os autores relataram uma doença rapidamente progressiva e fatal em dois irmãos recém-nascidos. O quadro clínico de ambos os pacientes, na ausência de infecção, foi dominado por febre, vômitos, diarreia, aumento da excitabilidade e esplenomegalia pronunciada; as alterações laboratoriais foram representadas por anemia normocrômica, granulocitopenia e trombocitopenia. Em ambos os casos, a doença terminou fatalmente. Na autópsia, foi revelada proliferação histiocitária significativa nos linfonodos, fígado e rins (a medula óssea não foi examinada), com fagocitose ativa principalmente de eritrócitos, bem como de linfócitos e granulócitos. Posteriormente, uma doença semelhante foi diagnosticada no quarto filho desta família. Os autores classificaram essa síndrome em um grupo de histiocitoses denominado "reticulose hemofagocítica familiar", enfatizando sua diferença em relação à doença de Letterer-Siwe em vários aspectos: natureza familiar, ausência de defeitos ósseos e presença de hemofagocitose nos tecidos afetados. As próximas etapas do estudo das manifestações clínicas e diagnósticas da linfo-histiocitose em crianças foram a revisão de G. Janka, publicada em 1983 (123 casos da doença), e a criação, em 1996, do Registro Internacional de Linfo-histiocitose Hemofagocítica em Crianças, que inicialmente incluiu 122 crianças. Um estudo detalhado da doença em um grande grupo de pacientes tornou possível formular critérios diagnósticos e propor um protocolo de tratamento para essa síndrome. Até o momento, a natureza genética da linfo-histiocitose hemofagocítica foi parcialmente decifrada, mas alguns aspectos da patogênese ainda não foram suficientemente estudados.

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Patogênese

A natureza hereditária da linfo-histiocitose hemofagocítica primária já foi postulada em estudos iniciais. A alta frequência de casamentos consanguíneos em famílias com linfo-histiocitose hemofagocítica, com múltiplos casos da doença em uma geração com pais saudáveis, indicava uma natureza autossômica recessiva da herança. No entanto, somente com o desenvolvimento de métodos modernos de análise genética foi possível decifrar parcialmente a gênese da linfo-histiocitose hemofagocítica familiar (LHF).

As primeiras tentativas de localizar o defeito genético foram feitas no início da década de 1990 com base na análise de ligação de marcadores polimórficos associados a genes envolvidos na regulação da ativação de linfócitos T e macrófagos. Os dados desses estudos permitiram excluir genes como CTLA-4, interleucina (IL)-10 e CD80/86 da lista de candidatos. Em 1999, a análise de ligação de centenas de marcadores polimórficos em mais de vinte famílias com linfo-histiocitose hemofagocítica familiar identificou dois loci significativos: 9q21.3-22 e 10qHL-22. O locus 9q21.3-22 foi mapeado em quatro famílias paquistanesas, mas nenhum envolvimento desse locus foi detectado em pacientes de outras etnias, indicando um possível "efeito fundador"; genes candidatos localizados nessa região não foram identificados até o momento.

Patogênese da linfohistiocitose

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Sintomas linfohistiocitose hemofagocítica.

Os sintomas iniciais da linfo-histiocitose são numerosos e inespecíficos: febre acompanhada de sintomas de patologia gastrointestinal ou infecção viral, hepatoesplenomegalia progressiva, linfadenopatia, erupção cutânea inespecífica, icterícia, edema, sintomas de lesão do SNC e, raramente, síndrome hemorrágica.

Assim, os seguintes sintomas são praticamente obrigatórios: febre frenética prolongada com regressão espontânea em alguns pacientes, refratária à terapia antibacteriana; baço em rápido crescimento, frequentemente associado a um fígado aumentado. Todas as outras manifestações são detectadas com muito menos frequência, em média em um terço dos pacientes. Entre elas: erupção cutânea maculopapular transitória, linfacinopatia disseminada de gravidade moderada, na ausência de conglomerados e adesão dos linfonodos entre si e aos tecidos circundantes; sintomas neurológicos na forma de aumento da excitabilidade, vômitos, convulsões, sinais de hipertensão intracraniana e atraso no desenvolvimento psicomotor.

Sintomas de linfohistiocitose

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Diagnósticos linfohistiocitose hemofagocítica.

As características laboratoriais mais importantes da linfo-histiocitose são: alterações no hemograma periférico, alguns parâmetros bioquímicos e pleocitose moderada do líquido cefalorraquidiano de natureza linfocítica-monocítica. Anemia e trombocitopenia são as mais frequentemente detectadas. A anemia é geralmente normocítica, com reticulocitose inadequada, causada pela destruição intramedular de hemácias e pelo efeito inibitório do TNF. A trombocitopenia é um elemento mais significativo para o diagnóstico, permitindo avaliar o grau de atividade da síndrome e a eficácia do tratamento. O número de leucócitos pode variar, mas leucopenia com nível de neutrófilos inferior a 1.000 por μl é a mais frequentemente detectada; linfócitos atípicos com citoplasma hiperbasofílico são frequentemente detectados na fórmula leucocitária.

A citopenia do sangue periférico geralmente não está associada à hipocelularidade ou displasia da medula óssea. Ao contrário, a medula óssea é rica em elementos celulares, excluindo os estágios avançados da doença. Segundo G. Janka, 2/3 de 65 pacientes não apresentam alterações na medula óssea ou alterações específicas sem interrupção da maturação e da hipocelularidade. O fenômeno da hemofagocitose não é detectado em todos os pacientes e, frequentemente, apenas exames repetidos da medula óssea e de outros órgãos afetados permitem a detecção de células hemofagocíticas.

Diagnóstico de linfohistiocitose

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Tratamento linfohistiocitose hemofagocítica.

Na grande maioria dos casos, a doença é fatal. Uma das primeiras revisões sobre linfo-histiocitose hemofagocítica relatou que a sobrevida mediana desde o início dos sintomas da doença era de aproximadamente 6 a 8 semanas. Antes da introdução de protocolos modernos de quimioterapia e imunossupressão e do TMO/TCTH, a sobrevida mediana era de 2 a 3 meses.

De acordo com os dados de G. Janka, apresentados em uma revisão de literatura em 1983, 40 de 101 pacientes morreram durante o primeiro mês de doença, outros 20 no segundo mês de doença, apenas 12% dos pacientes viveram mais de seis meses, apenas 3 crianças sobreviveram.

O primeiro sucesso terapêutico real na linfo-histiocitose hemofagocítica foi o uso de epipodofilotoxina VP16-213 (VP-16) em duas crianças, o que permitiu alcançar a remissão completa (1980). No entanto, posteriormente, ambas as crianças desenvolveram uma recidiva com lesão do SNC, que culminou em óbito 6 meses e 2 anos após o diagnóstico. Baseado no fato de que a VP-16 não penetra a barreira hematoencefálica, A. Fischer et al., em 1985, conduziram um tratamento combinado de quatro crianças com VP-16, esteroides em combinação com metotrexato intratecal ou irradiação craniana. Todas as quatro crianças estavam em remissão no momento da publicação, com um acompanhamento de 13 a 27 meses.

Tratamento da linfohistiocitose