Diagnóstico da linfohistiocitose

As características laboratoriais mais importantes da linfo-histiocitose são: alterações no hemograma periférico, alguns parâmetros bioquímicos e pleocitose moderada do líquido cefalorraquidiano de natureza linfocítica-monocítica. Anemia e trombocitopenia são as mais frequentemente detectadas. A anemia é geralmente normocítica, com reticulocitose inadequada, causada pela destruição intramedular de hemácias e pelo efeito inibitório do TNF. A trombocitopenia é um elemento mais significativo para o diagnóstico, permitindo avaliar o grau de atividade da síndrome e a eficácia do tratamento. O número de leucócitos pode variar, mas leucopenia com nível de neutrófilos inferior a 1.000 por μl é a mais frequentemente detectada; linfócitos atípicos com citoplasma hiperbasofílico são frequentemente detectados na fórmula leucocitária.

A citopenia do sangue periférico geralmente não está associada à hipocelularidade ou displasia da medula óssea. Ao contrário, a medula óssea é rica em elementos celulares, excluindo os estágios avançados da doença. Segundo G. Janka, 2/3 de 65 pacientes não apresentam alterações na medula óssea ou alterações específicas sem interrupção da maturação e da hipocelularidade. O fenômeno da hemofagocitose não é detectado em todos os pacientes e, frequentemente, apenas exames repetidos da medula óssea e de outros órgãos afetados permitem a detecção de células hemofagocíticas.

As alterações na composição bioquímica do sangue são mais diversas. As dominantes entre elas são os indicadores que caracterizam distúrbios do metabolismo lipídico e da função hepática. Assim, distúrbios do metabolismo lipídico, detectados em 90-100% dos pacientes, são indicados por hiperlipidemia devido a um aumento no nível de triglicerídeos, um aumento na fração de pré-lipoproteínas de densidade muito baixa do tipo IV ou V e uma diminuição nas lipoproteínas de alta densidade, o que provavelmente está associado à supressão da síntese de TMF da lipoproteína lipase, que é necessária para a implementação da hidrólise lipídica dos triglicerídeos. Um nível elevado de triglicerídeos é um critério confiável para a atividade da doença.

A frequência de hipertransaminasemia (5 a 10 vezes o normal) e hiperbilirrubinemia (até 20 vezes o normal), aumentando com a progressão da doença, é detectada em 30 a 90% das crianças. Alterações comuns características de vários processos inflamatórios estão frequentemente presentes, como níveis elevados de ferritina, lactato desidrogenase (LDH), hiponatremia e hipoproteinemia/hipoalbuminemia.

Dentre os parâmetros do sistema de hemostasia, a diminuição dos níveis de fibrinogênio é diagnosticamente significativa, sendo detectada nos estágios iniciais da doença em 74-83% das crianças. A hipofibrinogenemia está presumivelmente associada ao aumento da produção de ativadores de plasmogênio pelos macrófagos. Ao mesmo tempo, anormalidades nos parâmetros do coagulograma que permitem suspeitar de síndrome da coagulação intravascular disseminada (CID) ou deficiência de fatores do complexo protrombínico geralmente não são detectadas. A síndrome hemorrágica na linfo-histiocitose hemofagocítica é causada por trombocitopenia e hipofibrinogenemia.

Os distúrbios imunológicos são representados por uma diminuição da atividade citotóxica celular, principalmente devido à diminuição da atividade das células NK. Durante a remissão, sua função pode se normalizar parcialmente, mas só é totalmente restaurada após o TMO. Na fase ativa da doença, um número aumentado de linfócitos ativados (CD25+HLA-DR+) e citocinas (IFNy, TNF, receptores solúveis IL-2, 1L-J, C-6) é determinado no sangue.

Alterações patomorfológicas

O substrato morfológico da linfo-histiocitose é a infiltração linfo-histiocitária difusa com hemofagocitose, principalmente na medula óssea, baço, linfonodos, sistema nervoso central, fígado e timo.

Os histiócitos carregam marcadores de macrófagos comuns maduros e não apresentam sinais citológicos de malignidade ou aumento da atividade mitótica. A hemofagocitose é o principal, porém inespecífico, sinal patomorfológico da linfo-histiocitose hemofagocítica. A avaliação histopatológica é difícil em 30-50% dos pacientes devido à ausência de hemofagocitose nos estágios iniciais da doença ou ao seu desaparecimento sob a influência da terapia. Alguns autores associam o grau de infiltração linfo-histiocitária e a presença de hemofagocitose à idade do paciente e à duração da doença.

Em geral, dada a presença de citopenia e esplenomegalia, que são sinais obrigatórios de linfo-histiocitose hemofagocítica, a medula óssea é examinada em tempo hábil. Durante o exame inicial da medula óssea, a hemofagocitose é detectada em apenas 30% a 50% dos pacientes. A trepanobiópsia é obrigatória em caso de resultados negativos da punção da medula óssea, mas sua capacidade diagnóstica também é limitada. Em estágios "avançados" da doença, a celularidade da medula óssea é visivelmente reduzida, o que pode ser erroneamente interpretado como um sinal de doenças hematológicas arregenerativas ou considerado um efeito colateral da quimioterapia.

A hemofagocitose também é raramente detectada em linfonodos, com exceção dos estágios avançados da doença. As capacidades diagnósticas do exame morfológico do fígado são bastante limitadas: a hemofagocitose raramente é detectada, a proliferação de células de Kupffer é moderada, mas o quadro histológico geral, que lembra hepatite crônica persistente, na presença de outras manifestações da doença, pode se tornar um importante critério adicional para linfo-histiocitose hemofagocítica. A atividade hemofagocítica é quase sempre detectada no baço, mas devido a dificuldades técnicas, a biópsia do baço é realizada extremamente raramente.

Com sintomas neurológicos bastante vívidos e frequentes, sua base morfológica é geralmente representada por infiltração linfo-histiocitária das meninges e da substância encefálica. Por si só, é desprovida de quaisquer sinais específicos. A hemofagocitose nem sempre é pronunciada; em casos particularmente graves, múltiplos focos de necrose da substância encefálica são detectados sem oclusão vascular pronunciada.

Em outros órgãos, o quadro de hemofagocitose raramente é detectado.

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Diagnóstico

Como demonstrado acima, é extremamente difícil objetivar o diagnóstico presuntivo de linfo-histiocitose hemofagocítica. A dificuldade diagnóstica está associada à ausência de sintomas clínicos e laboratoriais específicos. O estabelecimento do diagnóstico requer uma avaliação abrangente e criteriosa de todos os dados anamnésicos, clínicos, laboratoriais e morfológicos.

Dada a ausência de sinais patognomônicos da doença, a Sociedade Internacional para o Estudo de Doenças Histiocíticas propôs os seguintes critérios diagnósticos (1991).

Critérios diagnósticos para linfo-histiocitose hemofagocítica, 1991.

Critérios clínicos:

1. Febre por 7 dias > 38,5 graus.
2. Esplenomegalia 3 ou mais cm abaixo do rebordo costal.

Critérios laboratoriais:

1. 1. Citopenia do sangue periférico com lesão de pelo menos 2 germes na ausência de hipocelularidade ou alterações mielodisplásicas na medula óssea: (hemoglobina menor que 90 g/l, plaquetas menor que 100 x 10 ⁹ /l, neutrófilos menor que 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hipertrigleciridemia e/ou hipofibrinogenemia (trigleciridemia > 2,0 mmol/l; fibrinogênio < 1,5 g/l).

Critérios histopatológicos:

1. Hemofagocitose na medula óssea, baço ou linfonodos.
2. Nenhum sinal de malignidade.

Nota: O diagnóstico de linfo-histiocitose hemofagocítica familiar é estabelecido apenas na presença de história familiar ou em casamentos consanguíneos.

Comentários: a presença de pleocitose mononuclear no líquido cefalorraquidiano, quadro histológico no fígado do tipo hepatite crônica persistente e atividade diminuída de natural killers podem ser usados como critérios adicionais. Outros sinais clínicos e laboratoriais, que em combinação com outros sintomas podem indicar a favor do diagnóstico de linfo-histiocitose hemofagocítica, são os seguintes: sintomas neurológicos do tipo meningoencefalite, linfadenopatia, icterícia, erupção cutânea, aumento das enzimas hepáticas, hiperferritinemia, hipoproteinemia, hiponatremia. Se as manifestações de hemofagocitose não forem encontradas, é necessário continuar a busca por confirmação morfológica. A experiência acumulada mostra que, se a punção e/ou biópsia trepano da medula óssea não forem diagnósticas, é necessário realizar uma punção de biópsia de outro órgão (baço ou linfonodo), e estudos repetidos da medula óssea são justificados para confirmar o diagnóstico.

De acordo com esses critérios diagnósticos, 5 critérios são necessários para diagnosticar linfo-histiocitose hemofagocítica primária: febre, citopenia (em 2 de 3 linhas), esplenomegalia, hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia e hemofagocitose. Um histórico familiar positivo ou casamento consanguíneo são necessários para confirmar a forma familiar da doença.

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Diagnóstico diferencial

A gama de doenças que se diferenciam da linfo-histiocitose hemofagocítica é bastante ampla. Infecções virais, infecções bacterianas, leishmaniose; doenças do sangue - anemia hemolítica e aplástica, síndrome mielodisplásica, imunodeficiências combinadas. A linfo-histiocitose hemofagocítica também pode ocorrer sob o disfarce de lesões graves do SNC.

No diagnóstico diferencial com histiocitose e outros tipos, a maior atenção deve ser dada à variante da histiocitose de células de Langerhans, que ocorre com lesões multissistêmicas. Tanto a linfo-histiocitose hemofagocítica quanto a variante multissistêmica da linfo-histiocitose hemofagocítica afetam bebês e crianças pequenas, mas sempre não há histórico familiar de linfo-histiocitose hemofagocítica. Das diferenças clínicas, as mais características são as lesões ósseas na linfo-histiocitose hemofagocítica, que nunca são encontradas na linfo-histiocitose hemofagocítica, e uma erupção cutânea característica (como seborreia), que também não ocorre com linfo-histiocitose. O dano ao SNC, que ocorre em 80% dos casos com linfo-histiocitose hemofagocítica, é extremamente raro na linfo-histiocitose hemofagocítica. Uma das diferenças mais confiáveis entre PHHLH e LCH são as características morfológicas e imuno-histoquímicas. No infiltrado da linfo-histiocitose hemofagocítica, há proliferação monoclonal de CL, sem mistura de linfócitos e histiócitos, além de sinais de atrofia linfoide e hemofagocitose. As células contêm antígeno CD1a, proteína S-100 e grânulos de Brenbek.

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