Patogénese da linfo-histiocitose

A natureza hereditária da linfo-histiocitose hemofagocítica primária já foi postulada em estudos iniciais. A alta frequência de casamentos consanguíneos em famílias com linfo-histiocitose hemofagocítica, com múltiplos casos da doença em uma geração com pais saudáveis, indicava uma natureza autossômica recessiva da herança. No entanto, somente com o desenvolvimento de métodos modernos de análise genética foi possível decifrar parcialmente a gênese da linfo-histiocitose hemofagocítica familiar (LHF).

As primeiras tentativas de localizar o defeito genético foram feitas no início da década de 1990 com base na análise de ligação de marcadores polimórficos associados a genes envolvidos na regulação da ativação de linfócitos T e macrófagos. Os dados desses estudos permitiram excluir genes como CTLA-4, interleucina (IL)-10 e CD80/86 da lista de candidatos. Em 1999, a análise de ligação de centenas de marcadores polimórficos em mais de vinte famílias com linfo-histiocitose hemofagocítica familiar identificou dois loci significativos: 9q21.3-22 e 10qHL-22. O locus 9q21.3-22 foi mapeado em quatro famílias paquistanesas, mas nenhum envolvimento desse locus foi detectado em pacientes de outras etnias, indicando um possível "efeito fundador"; genes candidatos localizados nessa região não foram identificados até o momento. De acordo com estimativas indiretas, a frequência de linfo-histiocitose hemofagocítica associada a 9q21.3-22 não é superior a 10% de todos os pacientes. O locus 10q21-22 foi identificado durante a análise de 17 famílias de diferentes etnias. Durante a análise inicial, nenhum dos genes localizados nessa região pareceu ser um candidato óbvio para o papel principal no desenvolvimento de linfo-histiocitose hemofagocítica. No entanto, a análise direta da sequência do gene perforina, localizado na região 10q21, em pacientes com linfo-histiocitose hemofagocítica familiar associada a 10q21-22 revelou mutações sem sentido e sem sentido no segundo e terceiro éxons desse gene. O papel patogênico das mutações da perforina foi confirmado pela ausência de expressão proteica em células citotóxicas de pacientes com PRF1-HLH e uma diminuição acentuada em sua atividade citotóxica. Cerca de 20 mutações diferentes de perforina foram identificadas, a maioria das quais está associada ao fenótipo clássico de linfo-histiocitose hemofagocítica, mas há relatos do desenvolvimento de PRF1-HLH aos 22 e 25 anos de idade, o que indica um amplo espectro de manifestações clínicas desse defeito genético. A importância do isolamento dessa mutação está associada à possibilidade de excluir a doença em um potencial doador aparentado para transplante alogênico de medula óssea (casos trágicos como esse já foram descritos), bem como à possibilidade de diagnóstico pré-natal. De acordo com várias estimativas, a frequência de mutações de perforina entre pacientes com linfo-histiocitose hemofagocítica é de cerca de 30%. Em 2003, além de mutações nos genes da perforina 1 (PRF1), que causam uma variante de linfo-histiocitose hemofagocítica chamada FHL2, Feldmann J. et al. Mutações no gene Мunc13-4 (UNC13D) foram descritas em 10 pacientes com FHL perforina-positivo. Descobriu-se que o locus 17q25 contém a proteína Muncl3-4, um membro da família de proteínas Мunc13, e sua deficiência leva a uma violação da exocitose ao nível dos grânulos citolíticos. A linfo-histiocitose hemofagocítica, que é uma consequência dessa mutação, foi denominada FHL3. Finalmente, recentemente, além dessas mutações,associado a duas variantes de linfo-histiocitose hemofagocítica familiar - FHL2 e FHL3, zur Stadt et al. descreveram outra, responsável por mais uma variante da doença - FHL4. O fato é que, durante a análise de homozigotos em uma grande família curda intimamente relacionada, cinco crianças com linfo-histiocitose hemofagocítica foram identificadas. O locus envolvido foi 6q24, que foi definido como um "novo locus FHL". Durante a triagem de genes candidatos, os cientistas identificaram uma deleção homozigótica de 5 pb no gene da sintaxina 11 (STX11) e foram capazes de mostrar que a proteína sintaxina 11 estava ausente nas células da fração mononuclear de pacientes com uma deleção homozigótica de 5 pb. Além dessa família, mutações homozigóticas em STX11 foram encontradas em outras cinco famílias turco-curdas intimamente relacionadas. Com base no fato de que mutações nos genes Мunc13-4 e STX11 foram identificadas em alguns pacientes com linfo-histiocitose hemofagocítica nos últimos anos, os autores sugerem que distúrbios na endo e giocitose, nos quais as proteínas correspondentes estão envolvidas, são fundamentais na patogênese da FHL3 e da FHU.

Assim, dada a diversidade de genes e mutações envolvidas na patogênese da linfo-histiocitose hemofagocítica primária, ela deve ser considerada uma doença geneticamente heterogênea, na qual um defeito em vários genes, alguns dos quais já identificados, pode levar à formação de um fenótipo clínico semelhante. As manifestações clínicas mais heterogêneas da FHL2, uma vez que dependem da natureza das mutações do gene perforina, são mais homogêneas. A FHL3, que é consequência de mutações do gene hМunc13-4, e a FHL4, que é consequência da deficiência de sintaxina-11, são mais homogêneas. Talvez, decifrar os mecanismos moleculares do desenvolvimento da linfo-histiocitose hemofagocítica primária ajude a entender o papel dos fatores hereditários no desenvolvimento de síndromes hemofagocíticas secundárias. Nesse sentido, em nossa opinião, a linfo-histiocitose hemofagocítica primária, em particular a familiar, deve ser considerada um protótipo de doenças linfo-histiocíticas.

O elemento central da patogênese da linfo-histiocitose hemofagocítica é a interrupção do controle da ativação e proliferação de linfócitos T e macrófagos teciduais. O desenvolvimento fisiológico da resposta imune à infecção, que na maioria dos casos "desencadeia" o desenvolvimento da linfo-histiocitose hemofagocítica clinicamente manifesta, limita a ativação de células imunocompetentes à medida que o agente infeccioso é efetivamente erradicado. Os mecanismos moleculares da regulação negativa da resposta imune são apenas parcialmente compreendidos e incluem processos como a morte induzida por ativação de células efetoras, anergia clonal e produção de mediadores imunossupressores. Estudos em pacientes com linfo-histiocitose hemofagocítica primária indicam um papel importante da citotoxicidade celular na regulação negativa da resposta imune. A ativação descontrolada de linfócitos T leva à hiperprodução de uma série de citocinas, principalmente citocinas Th1: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α e, indiretamente, à ativação de monócitos de macrófagos e à produção de citocinas pró-inflamatórias IL-1a, IL-6, TNF-α. A infiltração linfo-histiocitária de órgãos e o efeito sistêmico da hipercitocinemia levam a danos em órgãos e manifestações clínicas características da linfo-histiocitose hemofagocítica. A hipercitocinemia explica manifestações da linfo-histiocitose hemofagocítica como febre, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia (inibição da lipoproteína lipase), hiperferritinemia, síndrome do edema e hemofagocitose. A hipocelularidade da medula óssea, em certa medida, provavelmente também está associada à ação de citocinas.

A incapacidade das células NK de desempenhar funções efetoras citotóxicas é um fenômeno universal na linfo-histiocitose hemofagocítica primária e está associada, em alguns pacientes, a uma mutação no gene da perforina, o principal componente dos grânulos citotóxicos das células T e NK. Nas síndromes hemofagocíticas secundárias, a diminuição da função das células NK também pode ser detectada, mas esse defeito não é detectado em todos os pacientes e quase nunca é completo.

A hiperativação de linfócitos T é um achado obrigatório na linfo-histiocitose hemofagocítica primária. Os marcadores de ativação incluem um aumento no conteúdo de linfócitos T ativados (CD25+HLA-DR+CD69+) no sangue periférico, um alto nível de receptor solúvel de IL-2 e uma série de citocinas no soro.

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