Insuficiência hepática na quimioterapia do cancro

Não existe uma definição universalmente aceita para insuficiência hepática (FL). Muitos médicos a entendem como uma síndrome que se desenvolve em doenças hepáticas agudas ou crônicas, tendo como principal mecanismo patogênico a insuficiência hepatocelular e a hipertensão portal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia

Hepatite induzida por medicamentos de gravidade variável se desenvolve em 2-10% dos pacientes com câncer hospitalizados.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Razões

Em pacientes idosos, o efeito hepatotóxico dos medicamentos aumenta, o que contribui para o desenvolvimento de insuficiência hepática, devido à diminuição da atividade das enzimas envolvidas na biotransformação dos medicamentos, diminuição do volume hepático e diminuição do fluxo sanguíneo hepático.

[ 11 ]

Como a insuficiência hepática se desenvolve durante a quimioterapia do câncer?

O metabolismo dos medicamentos no fígado pode ser dividido, embora de forma um tanto condicional, em fases:

• Fase 1 - metabolismo envolvendo a fração microssomal dos hepatócitos, monoxigenases, citocromo C redutase e citocromo P450. O cofator universal nesses sistemas é o NADP reduzido.
• Fase 2 - biotransformação, pela qual os fármacos ou seus metabólitos passam. A essência desta fase é a conjugação de metabólitos com moléculas endógenas. Os sistemas enzimáticos que realizam a conjugação não são específicos do fígado, sendo encontrados em concentrações bastante elevadas.
• Fase 3 - transporte ativo e excreção de produtos biotransformados com bile e urina.

Existem vários mecanismos principais de danos hepáticos induzidos por medicamentos:

• Perturbação dos processos metabólicos nos hepatócitos (especialmente na zona do ácino).
• Destruição tóxica de estruturas subcelulares.
• Indução de respostas imunes.
• Carcinogênese.
• Interrupção do suprimento sanguíneo para os hepatócitos.
• Exacerbação de dano hepatocelular preexistente.

Lista de medicamentos hepatotóxicos

Sintomas de insuficiência hepática durante a quimioterapia do câncer

As manifestações clínicas e morfológicas do dano hepático induzido por drogas são classificadas em necrose de hepatócitos das zonas III e I dos ácinos, citopatias mitocondriais, esteato-hepatite, fibrose hepática, dano vascular, hepatite aguda e crônica, reações de hipersensibilidade, colestase aguda e crônica, colangite, estase biliar.

A necrose dos hepatócitos da zona III do ácino ocorre com o uso de paracetamol, salicilatos e cocaína. O dano aos hepatócitos nesse tipo de lesão hepática induzida por medicamentos é causado por metabólitos ativos do medicamento com alta polaridade. Esses intermediários têm um efeito alquilante ou acetilante pronunciado, que é acompanhado por uma diminuição na desintoxicação intracelular e é caracterizado por uma diminuição significativa no conteúdo de glutationa (peptídeo endógeno), um dos mais importantes agentes desintoxicantes intracelulares. O curso clínico inclui danos a outros órgãos e sistemas, em particular os rins, que se expressam por uma violação de suas funções, até o desenvolvimento de insuficiência renal aguda.

A necrose dos hepatócitos da primeira zona do ácino é causada por preparações de ferro e compostos organofosforados quando administrados por via oral em altas doses. No quadro clínico, não há sinais pronunciados de envolvimento renal no processo, mas frequentemente são observados danos ao trato gastrointestinal (gastrite e enterite).

As citopatias mitocondriais estão associadas ao uso de antibióticos tetraciclínicos (doxiciclina) e análogos de nucleosídeos para o tratamento de infecções virais (didanosina, zidovudina). O mecanismo de ação tóxica se deve ao bloqueio de enzimas da cadeia respiratória nas mitocôndrias. As características morfológicas da lesão do parênquima hepático são caracterizadas por necrose dos hepatócitos, principalmente na zona III. Do ponto de vista clínico, observam-se hiperamonemia, acidose láctica, hipoglicemia, síndrome dispéptica e polineuropatias.

A esteato-hepatite é causada pelo uso de estrogênios sintéticos, antagonistas dos íons de cálcio e medicamentos antimaláricos. Clinicamente, a lesão se apresenta de forma muito ampla, desde o aumento assintomático da atividade das transaminases até o desenvolvimento de insuficiência hepática fulminante (2 a 6% dos casos de lesão induzida por medicamentos desse tipo), sendo também possível o desenvolvimento de síndrome colestática.

A fibrose hepática está associada ao uso de citostáticos, retinoides e compostos de arsênio. A fibrose, de gravidade variável, como processo morfológico, desenvolve-se com danos ao parênquima hepático de praticamente qualquer tipo. No entanto, em algumas variantes de lesão hepática induzida por medicamentos, essa característica morfológica é a principal, com formação de tecido fibroso principalmente nos espaços perissinusoidais, causando comprometimento do fluxo sanguíneo nos sinusoides e, em grau muito menor, comprometimento da função dos hepatócitos. Manifestação clínica: hipertensão portal não cirrótica.

As lesões vasculares são representadas por peliose, doença veno-oclusiva e dilatação dos sinusoides. O exame do paciente revela aumento do fígado, ascite, citólise acentuada e icterícia leve no estágio inicial.

• A expansão dos sinusoides localiza-se principalmente na zona I do ácino; o processo é observado com o uso de anticoncepcionais, esteroides anabolizantes e azatioprina.
• Peliose é uma variante morfológica da lesão hepática induzida por medicamentos, na qual se formam grandes cavidades cheias de sangue. Essa lesão hepática é causada pelo uso de anticoncepcionais, andrógenos, esteroides anabolizantes, medicamentos antiestrogênicos (tamoxifeno) e antigonadotrópicos.
• A doença veno-oclusiva é mais frequentemente associada ao uso de citostáticos (ciclofosfamida, derivados de ureia) e é caracterizada por danos nas pequenas veias hepáticas da terceira zona do ácino, que são particularmente sensíveis a agentes tóxicos.

A hepatite aguda foi descrita com o uso de agentes antituberculose (isoniazida), aminoglicosídeos, antifúngicos (cetoconazol, fluconazol), andrógenos (flutamida), sendo impossível prever o desenvolvimento de hepatite aguda. A lesão hepática é detectada aproximadamente 5 a 8 dias após o início da ingestão do medicamento. O período pré-ictérico é caracterizado por sintomas inespecíficos de anorexia, dispepsia e adinamia. No período ictérico, observam-se acolia, escurecimento da urina e hepatomegalia, correlacionando-se com o aumento da atividade das transaminases. Quando o medicamento que presumivelmente causou a doença é descontinuado, a regressão dos sintomas clínicos ocorre rapidamente, mas pode ocorrer insuficiência hepática fulminante. É impossível distinguir clínica e morfologicamente a lesão hepática desse tipo da hepatite viral aguda; a gravidade da infiltração inflamatória varia e frequentemente se desenvolve necrose.

A hepatite crônica assemelha-se à hepatite autoimune em seus sintomas: não há marcadores de infecção viral e, em alguns casos, autoanticorpos podem ser detectados. A hepatite crônica induzida por medicamentos é frequentemente detectada por acaso, sem um episódio prévio de hepatite aguda. O quadro morfológico é caracterizado principalmente pela localização acinar e periportal das lesões, pela presença de grande número de plasmócitos no infiltrado e, às vezes, por fibrose pronunciada. Dentre os medicamentos que podem causar danos hepáticos desse tipo, destacam-se a isoniazida, os nitrofuranos e os antibióticos.

As reações de hipersensibilidade são causadas por sulfonamidas, AINEs, antitireoidianos e anticonvulsivantes. O quadro morfológico é de necrose "variegada", envolvimento dos ductos biliares, infiltração eosinofílica significativa do parênquima hepático e formação de granulomas. O quadro clínico da lesão hepática varia desde manifestações de hepatite aguda comum com atividade moderada até formas altamente ativas com icterícia grave, artrite, vasculite cutânea, eosinofilia e hemólise.

A colestase tubular se desenvolve ao tomar medicamentos hormonais (andrógenos, estrógenos) contendo um anel ciclopentano-peridrofenantreno. Além disso, essa patologia hepática é causada por esteroides anabolizantes, ciclosporina A. A fisiopatologia do processo baseia-se na diminuição do fluxo biliar, que não depende de ácidos biliares, na diminuição da fluidez das membranas sinusoides e da contratilidade dos microfilamentos peritubulares e na violação da densidade dos contatos intercelulares. O sinal morfológico é a arquitetura preservada do fígado; o componente colestático afeta principalmente a zona III do ácino, com o desenvolvimento de uma reação celular fracamente expressa. As principais manifestações clínicas incluem prurido cutâneo com nível insignificante de bilirrubina, aumento transitório da atividade das transaminases, enquanto o aumento da atividade da fosfatase alcalina (FA) nem sempre é registrado, frequentemente permanecendo dentro dos valores normais.

Na colestase parenquimatosa-tubular, observa-se dano mais significativo aos hepatócitos. Os principais fármacos causadores desse tipo de lesão hepática são sulfonamidas, penicilinas e macrolídeos (eritromicina). O quadro morfológico é representado por um componente colestático, principalmente nas zonas III e I do ácino, com uma reação celular pronunciada localizada principalmente na região portal, enquanto eosinófilos são encontrados em grande quantidade no infiltrado, sendo também possível a formação de granulomas. Uma característica clinicamente distintiva é uma síndrome colestática de longa duração (vários meses ou anos, apesar da suspensão do fármaco).

Colestase intraductal. Ductos e túbulos estão cheios de coágulos contendo bilirrubina e bile concentrada, sem reação inflamatória nos tecidos circundantes. Essa lesão hepática induzida por medicamentos é muito rara (uma reação semelhante foi descrita com o uso exclusivo de benoxiprofeno, cujo tratamento é atualmente proibido).

A lama biliar caracteriza a violação da passagem da bile pelos ductos extra-hepáticos. Esse fenômeno é causado pela violação do transporte de ácidos biliares no fígado e pela excreção de lipídios com a bile. Alterações nas propriedades físico-químicas da bile são combinadas com um aumento no teor de sais de cálcio dos medicamentos. Os principais medicamentos, cujo uso está associado ao desenvolvimento da síndrome da lama biliar, são os antibióticos cefalosporínicos (ceftriaxona, ceftazidima). Clinicamente, a lama biliar é frequentemente assintomática, mas alguns pacientes desenvolvem uma crise de cólica biliar.

A colangite esclerosante se desenvolve quando agentes antitumorais (5-fluorouracil, cisplatina) são administrados diretamente na artéria hepática e radioterapia com irradiação da parte inferior do abdome são administrados. O quadro clínico é caracterizado por colestase persistente e persistente. O principal sinal que diferencia essa complicação da colangite esclerosante primária é a integridade dos ductos pancreáticos.

Diagnóstico

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pesquisa de laboratório

Para avaliar os danos aos hepatócitos, são utilizados estudos clínicos e bioquímicos da integridade celular, capacidade excretora e colestase, função hepática, atividade mesenquimal e resposta imune.

Estudo de integridade celular

Os sintomas clínicos são expressos por intoxicação e icterícia de gravidade variável. Os testes enzimáticos são indicadores altamente sensíveis da citólise dos hepatócitos, o que determina seu papel no diagnóstico primário de hepatite aguda de várias etiologias. A relação AST/ALT é calculada, normalmente próxima de 1. Sua diminuição para menos de 0,7 confirma adicionalmente a gênese hepática, e um aumento para mais de 1,3 - gênese não hepática da hiperenzimemia. Uma diminuição particularmente significativa na relação é considerada um indicador de dano hepático grave. Para avaliar a natureza da hiperenzimemia e sua dependência hepatogênica, são utilizados estudos da atividade das chamadas enzimas hepáticas específicas - sorbitol desidrogenase (SDH), frutose-1-fosfato aldolase, uroquinase e algumas outras. Danos mais graves às células hepáticas ocorrem devido à destruição das mitocôndrias e são acompanhados por um aumento no nível de glutamato desidrogenase (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Estudo da capacidade excretora e colestase

Os índices do metabolismo da bilirrubina complementam significativamente a avaliação clínica da icterícia e determinam o grau de dano ao parênquima hepático. Os resultados da determinação quantitativa separada das frações livre e ligada da bilirrubina no sangue são mais informativos. O índice de bilirrubina caracteriza a relação entre a fração ligada e seu conteúdo total na hepatite viral e atinge 50-60%, enquanto em condições fisiológicas a fração ligada está ausente ou seu conteúdo não excede 20-25%. O esclarecimento da natureza da icterícia (predominância de citólise ou colestase) é importante para fundamentar o plano de tratamento do paciente e escolher os agentes terapêuticos mais racionais. A colestase é um conceito funcional que caracteriza uma violação do fluxo biliar. Consequentemente, não apenas os pigmentos biliares (bilirrubina glicuronídeos), como na icterícia de natureza citolítica, mas também outros componentes da bile (ácidos biliares, colesterol, enzimas excretoras, ou seja, fosfatase alcalina, leucina aminopeptidase (LAP), γ-glutamil transpeptidase (SGT) e, em caso de colestase prolongada, cobre) se acumulam no fígado e no sangue. O aparecimento de icterícia por si só não indica o desenvolvimento de colestase. Sinais de fluxo biliar prejudicado são muito menos comuns em formas anictéricas de insuficiência hepática. O critério para colestase, neste caso, são os dados ultrassonográficos do fígado e a detecção de ductos biliares dilatados.

Testes de função hepática

Em caso de lesão extensa do parênquima hepático, ou NP fulminante, a síntese de quase todas as proteínas plasmáticas é reduzida. A diminuição dos níveis de albumina, colinesterase (ChE) e fatores de coagulação no plasma acompanha doenças hepáticas crônicas.

Estudo da atividade mesenquimal

O estudo é realizado pela determinação dos níveis de γ-globulinas, imunoglobulinas e peptídeo procolágeno III. Doenças hepáticas crônicas são acompanhadas por níveis elevados de γ-globulinas, IgA, IgG e IgM. Além disso, a imunoglobulinemia indica processos autoimunes pronunciados.

Avaliação da resposta imune

Este método é usado para diagnóstico diferencial e avaliação do curso de doenças hepáticas.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Pesquisa instrumental

Para confirmar os resultados de vários estudos clínicos e bioquímicos, são utilizados estudos instrumentais como tomografia computadorizada, cintilografia hepática, ultrassom e laparoscopia.

Tratamento da insuficiência hepática durante a quimioterapia do câncer

O programa de tratamento deve ser abrangente e incluir duas áreas principais (terapia etiotrópica e patogenética). A terapia etiotrópica visa corrigir a terapia antitumoral e é realizada de acordo com as recomendações da OMS, que distingue cinco graus de intensidade dos efeitos colaterais dos medicamentos antitumorais e das manifestações de hepatotoxicidade, de 0 (sem manifestações) a 4 (coma hepático). Levando isso em consideração, foi desenvolvido um ajuste das doses citostáticas dependendo da função hepática. Se os parâmetros laboratoriais continuarem a se desviar dos níveis normais, recomenda-se a descontinuação da terapia antitumoral.

Reduzir a dose de antraciclinas em 50%, outros citostáticos em 25% com aumento do nível de bilirrubina total em 1,26-2,5 vezes, transaminases em 2-5 vezes.

Redução da dose de antraciclinas em 75%, outros citostáticos em 50% com aumento do nível de bilirrubina total em 2,6-5 vezes, transaminases em 5,1-10 vezes.

O programa de terapia patogênica distingue entre terapia básica e não específica.

A terapia básica é um conjunto de medidas não associadas ao uso de medicamentos e que visam garantir um regime protetor e uma nutrição terapêutica adequada.

A terapia medicamentosa não específica inclui a normalização da homeostase de aminoácidos e eletrólitos, obtenção de balanço nitrogenado positivo, prevenção e tratamento da EP, bem como desintoxicação e terapia metabólica.

Tratamento medicamentoso

A terapia medicamentosa envolve o uso de medicamentos com efeito direcionado sobre danos no fígado, medicamentos que reduzem a absorção de amônia formada no cólon e medicamentos que melhoram a formação de amônia no fígado.

Medicamentos que reduzem a formação e absorção de amônia e outras toxinas formadas no cólon.

Lactulose 10-30 ml 3 vezes ao dia, lactitol 0,3-0,5 g/kg por dia. A dose é selecionada individualmente; o ideal é que as fezes sejam obtidas 2 a 3 vezes ao dia quando prescrito.

Antibióticos (rifaximina, ciprofloxacino, metronidazol). A eficácia dos antibióticos é semelhante à da lactulose. Além disso, os antibióticos aliviam os sintomas da EP mais rapidamente e são mais bem tolerados do que a lactulose. Uma desvantagem significativa do tratamento com antibióticos é a duração limitada do seu uso (5 a 7 dias).

O arsenal de medicamentos com ação direcionada para lesões hepáticas é pequeno. Estes incluem ademetionina, ácido ursodesoxicólico (AUDC), fosfolipídios essenciais, flumecinol e metadoxina.

A ademetionina está disponível em frascos-ampola com liofilizado para injeções e comprimidos com revestimento entérico. O medicamento é inicialmente prescrito por via parenteral, na dose de 5 a 10 ml (400 a 800 mg) por via intravenosa ou intramuscular, durante 10 a 14 dias, seguido de 400 a 800 mg (1 a 2 comprimidos) duas vezes ao dia. A duração do tratamento é de 30 dias. Se necessário, é possível prolongar ou repetir o tratamento. Pacientes em risco requerem ingestão constante de ademetionina durante todo o tratamento quimioterápico. Não há contraindicações ao uso de ademetionina.

Indicações de uso:

• o aparecimento de icterícia e hiperfermentemia (aumento das transaminases em 5 vezes ou mais) com hepatite tóxica ou viral, com colestase,
• pacientes inicialmente infectados com os vírus da hepatite B e C,
• prevenção de hepatotoxicidade em pacientes com histórico de danos hepáticos de ciclos anteriores de poliquimioterapia,
• redução das manifestações já desenvolvidas de hepatopatia,
• poliquimioterapia planejada de alta dose,
• transplante de medula óssea.

O UDCA é um ácido biliar terciário formado nos hepatócitos e no intestino, hidrofílico e não tóxico. Na prescrição de medicamentos, são considerados os seguintes mecanismos: ação colerética, imunomoduladora, colerética, antifibrótica e citoprotetora, que atua sobre os hepatócitos e as vias biliares. A dose prescrita é de 10 a 15 mg/kg por dia até a resolução da colestase. Os agentes coleréticos ajudam a manter a secreção biliar e a prevenir o espessamento da bile. Recomenda-se o uso de medicamentos somente após o término completo da acolia, caso contrário, a estimulação da secreção biliar pode provocar hipertensão biliar e contribuir para a progressão da colestase.

Medicamentos coleréticos contendo bile (usados após as refeições), flores de imortela, seda de milho, infusões coleréticas, flacumina, tanaceol, extrato de rosa mosqueta, vitaminas lipossolúveis retinol + vitamina E, vitamina E, retinol.

Os fosfolipídios, ou fosfoglicerídeos, pertencem à classe dos lipídios altamente especializados; são ésteres do ácido glicerofosfórico. Sua principal função é formar uma dupla camada lipídica nas membranas celulares. O regime recomendado para tomar fosfolipídios + multivitamínicos é de 2 cápsulas, 2 a 4 vezes ao dia, por pelo menos 2 a 3 meses. Para fosfolipídios, 2 a 4 ampolas de 5 ml são administradas por 4 a 6 semanas (1 ampola contém 250 mg de fosfolipídios essenciais). As cápsulas são prescritas 3 vezes ao dia, 4 a 6 semanas (antes das refeições). Ao prescrever medicamentos deste grupo, é possível obter efeitos clinicamente significativos:

• redução do nível de enzimas hepáticas indicadoras no plasma sanguíneo,
• redução da peroxidação lipídica,
• reduzindo a gravidade dos danos à membrana,
• aceleração da regeneração dos hepatócitos,
• melhorando os processos metabólicos que ocorrem no fígado.

O flumecinol é classificado como um indutor do tipo fenobarbital. Quando administrado, observa-se um aumento significativo no conteúdo total da enzima-chave do sistema monooxigenase, citocromo P450, e a atividade da enzima microssomal hepática glutationa-B transferase também aumenta. O flumecinol é indicado para pacientes inicialmente infectados pelos vírus das hepatites B e C e para pacientes com histórico de reações hepáticas significativas a terapias anteriores. O regime recomendado para o uso de flumecinol é de 10 mg/kg de peso corporal (mas não mais que 800 mg) uma vez por semana. Para reduzir as manifestações já desenvolvidas de hepatopatia - 1-2 doses do medicamento; para prevenir manifestações de hepatotoxicidade, é necessária a administração constante do medicamento durante toda a quimioterapia.

A metadoxina é um par iônico de piridoxina e ácido pirrolidona carboxílico. O medicamento é inicialmente prescrito por via oral, na dose de 5 a 10 ml (300 a 600 mg), por via intravenosa ou intramuscular, durante 10 a 14 dias, e posteriormente na dose de 500 a 1000 mg (1 a 2 comprimidos), duas vezes ao dia. Para administração intravenosa, a dose necessária do medicamento é diluída em 500 ml de solução isotônica de cloreto de sódio ou solução de glicose a 5% e administrada gota a gota durante 1,5 hora. A duração do tratamento é de 30 dias. Se necessário, o tratamento pode ser prolongado ou repetido. O uso de metadoxina melhora o estado subjetivo dos pacientes e reduz os sinais de depressão. O uso de metadoxina é indicado:

• pacientes com histórico de doença hepática alcoólica,
• pacientes com histórico de reações hepáticas tóxicas durante cursos anteriores de poliquimioterapia,
• durante a poliquimioterapia planejada de alta dose,
• durante o transplante de medula óssea.

Um medicamento que melhora a formação de amônia no fígado - o aspartato de ornitina - afeta certos elos no metabolismo hepático prejudicado e na patogênese da EP. O granulado é dissolvido em 200 ml de líquido e tomado após as refeições, enquanto o concentrado para infusão é dissolvido em 500 ml de solução para infusão. Pacientes com insuficiência hepática crônica em período de remissão devem tomar doses regulares de ornitina de 9 a 18 g por dia.

Esquema de aplicação da ornitina

Granular	Concentrado para infusões
Hepatite crônica de várias origens (incluindo viral, tóxica alcoólica), degeneração gordurosa	Hepatite crônica de várias origens (incluindo viral, tóxica alcoólica), degeneração gordurosa
Para sintomas graves, 3 vezes 2 sachês de grânulos por dia	Para sintomas neurológicos graves (alta dosagem) até 4 ampolas por dia
Para sintomas moderados, 2-3 vezes, 1 sachê de grânulos por dia	Cirrose hepática com sintomas moderados 1-4 ampolas por dia
Cirrose hepática com sintomas graves de EP 3 vezes 1-2 sachês de grânulos por dia, dependendo da gravidade da doença	Cirrose hepática com sintomas graves de EP com distúrbios de consciência (precoma) ou estado comatoso até 8 ampolas por dia