Insuficiência hepática com quimioterapia para câncer

Não existe uma definição geralmente aceita de insuficiência hepática (PN). Muitos clínicos da PN compreendem a síndrome que se desenvolve em doenças hepáticas agudas ou crônicas, seu principal mecanismo patogênico é a insuficiência de células hepáticas e hipertensão portal.

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Epidemiologia

A hepatite de drogas de severidade variável é desenvolvida em 2-10% dos pacientes hospitalizados com câncer.

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Causas

Em pacientes idosos, o efeito hepatotóxico dos fármacos aumenta, o que contribui para o desenvolvimento da insuficiência hepática, devido a uma diminuição da atividade das enzimas envolvidas na biotransformação de drogas, à diminuição do volume hepático e à diminuição do fluxo sanguíneo hepático.

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Como a insuficiência hepática se desenvolve com a quimioterapia do câncer?

O metabolismo das drogas no fígado pode, embora um pouco condicionalmente, ser dividido em fases:

• Fase 1 - metabolismo envolvendo o sistema de fração microsomática de hepatócitos, monooxigenases, citocromo-C redutase e citocromo P450. Um cofator universal nesses sistemas é o NADP restaurado.
• Fase 2 - a biotransformação a que as drogas ou seus metabolitos estão expostos, a essência da fase é a conjugação de metabolitos com moléculas endógenas. Os sistemas enzimáticos que fornecem conjugação não são específicos para o fígado, são detectados em uma concentração suficientemente alta.
• Fase 3 - transporte ativo e excreção de produtos biotransformados com bile e urina.

Existem vários mecanismos principais de danos causados por drogas ao fígado:

• Violação de processos metabólicos em hepatócitos (especialmente a zona de acinus).
• Destruição tóxica de estruturas subcelulares.
• Indução de reações imunes.
• Carcinogênese.
• Perturbação do suprimento sanguíneo de hepatócitos.
• Exacerbação de uma lesão hepatocelular previamente existente.

Lista de medicamentos hepatotóxicos

Sintomas de insuficiência hepática na quimioterapia contra o câncer

As manifestações clínicas e morfológicas lesões hepáticas medicinais classificados em necrose de hepatócitos e III zonas acini I, tsitopatii mitocondrial, esteato-hepatite, fibrose do fígado, doença vascular, hepatite aguda e crónica, reacções de hipersensibilidade, colestase aguda e crónica, colangite, estase biliar.

A necrose de hepatócitos da zona III do acini ocorre com o uso de paracetamol, salicilatos, cocaína. O dano aos hepatócitos neste tipo de dano de drogas ao fígado é causado por metabolitos ativos de drogas que têm uma alta polaridade. Estes intermediários têm um efeito de alquilação ou acetilação pronunciado, que é acompanhado por uma diminuição da desintoxicação intracelular e caracteriza-se por uma diminuição significativa do conteúdo de glutationa (péptido endógeno), um dos agentes de desintoxicação intracelular mais importantes. As características do curso clínico incluem a derrota de outros órgãos e sistemas, em particular os rins, que é expressa por uma violação de suas funções, até o desenvolvimento do OPN.

A necrose de hepatócitos da 1ª zona do acini provoca preparações de ferro e compostos organofósforos quando ingeridas em grandes doses. Não há sinais óbvios de envolvimento no processo renal no quadro clínico, no entanto, as lesões gastrointestinais (gastrite e enterite) são freqüentemente observadas.

As citopatias mitocondriais estão associadas à administração de antibióticos de tetraciclina (doxiciclina) e análogos de nucleósidos para o tratamento de infecções virais (didanosina, zidovudina). O mecanismo de ação tóxica é devido ao bloqueio das enzimas da cadeia respiratória nas mitocôndrias. As características morfológicas da derrota do parênquima hepático são caracterizadas por necrose de hepatócitos, principalmente na zona III. Do ponto de vista clínico, observa-se o desenvolvimento de hiperamonemia, lactato-acidose, hipoglicemia, síndrome dispéptica e polineuropatias.

A esteatogepatite é causada pelo uso de estrogênios sintéticos, antagonistas de íons de cálcio e medicamentos antimaláricos. Clinicamente, a lesão é representada muito amplamente por um aumento assintomático na atividade das transaminases para o desenvolvimento de insuficiência hepática fulminante (2-6% dos casos de dano causado por drogas desse tipo), também é possível desenvolver uma síndrome colestática.

A fibrose do fígado está associada ao uso de citostáticos, retinóides, compostos de arsênico. Fibrose de um ou outro grau de gravidade à medida que um processo morfológico se desenvolve com dano ao parênquima hepático de quase qualquer tipo. No entanto, em algumas formas de realizao, um dano hepático activo de medicamento é a principal característica morfológica, em que o tecido fibroso é formada principalmente no espaço perissinusoidal, causando a interrupção do fluxo de sangue nos sinusóides e uma função de hepatócitos medida violação manifestação clínica muito menor - netsirroticheskaya hipertensão portal.

O dano vascular é representado pela peliose, doença veno-oclusiva e sinusoides. Quando o paciente é examinado, o alargamento hepático, ascite, citólise marcada e icterícia menor no estágio inicial são revelados.

• A expansão dos sinusoides é principalmente localizada na zona I do acinus, o processo é observado quando são utilizados anticoncepcionais, esteróides anabolizantes e azatioprina.
• Pelion é uma variante morfológica do dano do fígado causada por drogas, em que se formam grandes cavidades cheias de sangue, causadas pelo uso de contraceptivos, androgênios, esteróides anabolizantes, antiestrogênio (tamoxifeno) e antigonadotrópicos.
• A doença de Venokoklyuzionnaya é mais frequentemente associada ao uso de citostáticos (ciclofosfamida, derivados de uréia) e é caracterizada por danos nas pequenas veias hepáticas da zona III do acinus, que são particularmente sensíveis aos agentes tóxicos.

A hepatite aguda é descrita com o uso de agentes anti-tuberculose (isoniazida), aminoglicosídeos, medicamentos antifúngicos (ketoconazol, fluconazol), andrógenos (flutamida), é impossível prever o desenvolvimento de hepatite aguda. A derrota do fígado é detectada aproximadamente 5-8 dias após o início do uso de drogas. O período pré-ovo é caracterizado por sintomas inespecíficos de anorexia, dispepsia, adinamia. No período icterico, achiolia, escurecimento da urina, hepatomegalia, correlação com aumento da atividade das transaminases são observadas. Com a retirada do fármaco, presumivelmente causou a doença, a regressão dos sintomas clínicos é rápida, mas o desenvolvimento de insuficiência hepática fulminante é possível. Não é possível distinguir clinicamente e morfologicamente o dano hepático deste tipo de hepatite viral aguda, a gravidade da infiltração inflamatória é diferente, muitas vezes as necroses se desenvolvem.

A hepatite crônica, por suas características, assemelha-se a hepatite auto-imune, não há marcadores de infecção viral, em alguns casos é possível detectar auto-anticorpos. A hepatite crônica induzida por drogas é freqüentemente detectada por acaso, sem um episódio de hepatite aguda previamente diagnosticada. O padrão morfológico caracteriza-se principalmente pela localização acinar e periportal de lesões, o conteúdo de um grande número de células plasmáticas no infiltrado, às vezes expressas por fibrose. De drogas que podem causar danos ao fígado deste tipo, você pode notar isoniazida, nitrofuranos, antibióticos.

As reacções de hipersensibilidade causam sulfonamidas, AINEs, antitireoidianos e anticonvulsivantes. Imagem morfológica da necrose "variegada", envolvimento no processo dos ductos da vesícula, infiltração eosinofílica significativa do parênquima hepático, formação de granulomas. O quadro clínico de dano no fígado é diverso de manifestações de hepatite aguda comum com atividade moderada a formas altamente ativadas com icterícia grave, artrite, vasculite cutânea, eosinofilia e hemólise.

A colestasis tubular desenvolve-se com a ingestão de medicamentos hormonais (andrógenos, estrogênios) contendo o anel de peridrofenantreno de ciclopentano. Além disso, esta patologia hepática induzir esteróides anabólicos, a ciclosporina A. A fisiopatologia processo baseia-se na redução do fluxo de bílis, que é independente de ácidos biliares diminuindo a fluidez da membrana e sinusóides contractilidade okolokanaltsevyh microfilamentos combater densidade intercelular contactos. O sinal morfológico é a arquitetura arquitetônica preservada, o componente colestático afeta principalmente a zona III do acinus com o desenvolvimento de uma reação celular fracamente expressa. As principais manifestações clínicas incluem comichão a níveis insignificantes de bilirrubina, um aumento transitório das transaminases, enquanto que o aumento na actividade de fosfatase alcalina (ALP) não é sempre gravada, muitas vezes, permanece dentro do intervalo normal.

Na colestase do tubo parenquimatoso, observa-se um dano mais significativo aos hepatócitos. Os principais medicamentos que causam esse tipo de dano no fígado são sulfonamidas, penicilinas, macrólidos (eritromicina). A imagem morfológica é representada pelo componente colestático, principalmente nas zonas III e I do acinus, com uma reação celular pronunciada localizada principalmente no portal, enquanto que nos eosinófilos infiltrados são detectados em grande número, possivelmente também a formação de granulomas. Uma característica clinicamente distintiva é uma síndrome colestática prolongada (vários meses ou anos, apesar da retirada do fármaco).

Colestasis intra-fluxo. Os ductos e túbulos são preenchidos com coágulos contendo bilirrubina e bile concentrada, sem uma reação inflamatória nos tecidos circundantes. Este dano do fígado ao fígado é muito raro (descreveu uma reação semelhante ao tomar apenas benoxiprofeno, cujo tratamento está atualmente proibido).

O lodo biliar caracteriza a violação da passagem biliar através dos ductos extra-hepáticos. Este fenômeno é causado por uma violação do transporte de ácidos biliares no fígado e a excreção de lipídios com bile. A alteração das propriedades físico-químicas da bile é combinada com um aumento no conteúdo de sais de cálcio de preparações medicinais. Os principais fármacos, cujo uso está associado ao desenvolvimento da síndrome das lamas, são os antibióticos do grupo cefalosporina (ceftriaxona, ceftazidima). Clinicamente, as lamas geralmente ocorre assintomática, mas alguns pacientes desenvolvem um ataque de cólica biliar.

A colangite esclerosante desenvolve-se quando os agentes antitumorais são prescritos (5-fluorouracilo, cisplatina) diretamente na artéria hepática, terapia de raios-X com irradiação do abdômen inferior. O quadro clínico é caracterizado por colestase persistente e persistente. O principal sinal de que esta complicação pode ser distinguida da colangite esclerosante primária é a intactidade dos ductos pancreáticos.

Diagnósticos

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Pesquisa de laboratório

Estudos clínicos e bioquímicos de integridade celular, capacidade de excreção e colestase, função hepática, atividade mesenquimatosa e resposta imune são utilizados para avaliar o dano nos hepatócitos.

Estudo de integridade celular

Os sintomas clínicos são expressos por intoxicação e icterícia de severidade variável. Os testes de enzimas são indicadores altamente sensíveis de citólise de hepatócitos, o que determina seu papel no diagnóstico primário de hepatite aguda de diferentes etiologias. Calcule o coeficiente de ACT / ALT, normalmente próximo de 1. Sua diminuição de menos de 0,7 confirma confirmação hepática e aumento de mais de 1,3 - gênese não hepática de hiperfermentemia. Uma diminuição particularmente significativa do coeficiente é considerada como um indicador de dano grave ao fígado. Para avaliar a natureza giperfermentemii, dependendo da sua utilização gepatogennoy testar a actividade dos chamados enzimas pechenochnospetsificheskih - sorbitol desidrogenase (LDH), frutose-1-fosfataldolazy, uroquinase e certos outros. Dano maior na célula hepática surge da destruição das mitocôndrias e é acompanhado por um aumento do nível de glutamato desidrogenase (GldgH).

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Estudo da capacidade excrecionante e da colestase

As taxas de câmbio de bilirrubina aumentam significativamente a avaliação clínica da icterícia e determinam o grau de dano ao parênquima hepático. Mais informativos são os resultados de uma determinação quantitativa separada da fração livre e vinculada da bilirrubina no sangue. índice de bilirrubina é a razão entre a fracção ligada aos seus teores totais na hepatite virai e 50-60%, enquanto que sob condições fisiológicas fracção associada está ausente ou o seu conteúdo não seja superior a 20-25%. O esclarecimento da natureza da icterícia (predominância de citólise ou colestase) é importante para a justificativa do plano de tratamento do paciente, a escolha dos agentes terapêuticos mais racionais. A colestase é um conceito funcional, caracterizando a violação da saída da bile. Por conseguinte, no fígado e acumulam-se no sangue não apenas pigmentos biliares (bilirubinglyukuronidy) como icterícia citolítica natureza, mas outros componentes de ácidos biliares biliares, colesterol, enzimas excretores, isto é. E. Fosfatase alcalina, leucina aminopeptidase (LAP), y glutamintranspeptidase COGT), e com colestase prolongada e cobre. O aparecimento de icterícia em si ainda não indica o desenvolvimento da colestase. Significativamente menos freqüentemente, os sinais de uma violação do fluxo biliar são detectados com formas aniédicas de insuficiência hepática. O critério da colestase neste caso é o dado de ultra-som do fígado, a detecção de ductos biliares dilatados.

Testes da função hepática

Com um dano extenso ao parênquima hepático ou à PN fulminante, a síntese de quase todas as proteínas plasmáticas é reduzida. A diminuição da albumina, da colinesterase (CE) e dos fatores de coagulação no plasma acompanha doenças crônicas do fígado.

Estudo da atividade mesenquimatosa

O estudo é realizado determinando os níveis de y-globulinas, imunoglobulinas e péptido de procollagen-III. As doenças crônicas do fígado são acompanhadas por níveis aumentados de y-globulinas, IgA, IgG e IgM. Além disso, a imunoglobulinemia indica um processo autoimune pronunciado.

Avaliação da resposta imune

Este método é utilizado para diagnóstico diferencial e avaliação do curso de doenças hepáticas.

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Pesquisa instrumental

Para confirmar os resultados de vários estudos clínicos e bioquímicos, são utilizados estudos instrumentais de TC, cintilografia hepática, ultra-som e laparoscopia.

Tratamento da insuficiência hepática na quimioterapia contra o câncer

O programa de tratamento deve ser abrangente e incluir duas áreas principais (terapias etiotrópicas e patogenéticas). A terapia etiotrópica visa a correção da terapia antitumoral, é realizada de acordo com as recomendações da OMS, que distingue cinco graus de intensidade de efeitos colaterais de drogas antitumorais e manifestações de hepatotoxicidade de 0-ausência de manifestações em coma 4 hepática. Em vista disso, um ajuste das doses de citostáticos foi desenvolvido dependendo da função do fígado. Com a rejeição contínua dos indicadores laboratoriais do nível normal, recomenda-se que pare a terapia antitumoral.

Redução da dose de antraciclinas em 50%, de outros citostáticos em 25% com aumento do nível de bilirrubina total em 1,26-2,5 vezes, transaminases 2-5 vezes.

Redução da dose de antraciclinas em 75%, de outros citostáticos em 50% com aumento do nível de bilirrubina total em 2,6-5 vezes, transaminases de 5,1-10 vezes.

No programa de terapia patogênica, são oferecidas terapias básicas e não específicas.

A terapia básica é um complexo de medidas não relacionadas ao uso de medicamentos e visando proporcionar um regime de proteção e uma nutrição terapêutica adequada.

A terapia de drogas não específica inclui a normalização da homeostase de aminoácidos e eletrólitos, a realização de um equilíbrio de nitrogênio positivo, prevenção e tratamento de PE, bem como a desintoxicação e a terapia metabólica.

Medicação

A terapia de medicamentos envolve o uso de drogas direcionadas para danos no fígado, medicamentos que reduzem a absorção de amônia formada no intestino grosso e medicamentos que melhoram a formação de amônia no fígado.

Preparações que reduzem a formação, absorção de amônia e outras toxinas que se formam no intestino grosso.

Lactulose 10-30 ml 3 vezes ao dia, lactitol 0,3-0,5 g / kg por dia. A dose é selecionada individualmente, é ideal, se a consulta atingir um fezes moles 2-3 vezes ao dia.

Antibióticos (rifaximina, ciprofloxacina, metronidazol). A eficácia dos antibióticos é semelhante à da lactulose. Além disso, os antibióticos rapidamente param os sintomas de PE e são melhor tolerados do que a lactulose. Uma desvantagem significativa do tratamento antibiótico é a duração limitada do seu uso (5-7 dias).

O arsenal de medicamentos direcionados com danos ao fígado é pequeno. Ademetionina, ácido ursodesoxicólico (UDCA), fosfolípidos essenciais, flumecinol e metadoxina podem ser classificados.

A ademtionina é produzida em frascos com liofilizado para injeções e comprimidos no revestimento entérico. O fármaco é inicialmente administrado parentericamente por 5-10 ml (400-800 mg) por via intravenosa ou intramuscular durante 10-14 dias, depois 400-800 mg (1-2 comprimidos) 2 vezes ao dia. A duração do tratamento é de 30 dias. Se necessário, é possível prolongar ou repetir o curso. Pacientes em risco devem receber constantemente ademetionina durante toda a quimioterapia. Contra-indicações para a nomeação de ademetionina não está estabelecida.

Indicações de uso:

• a aparência de icterícia e hiperfermentemia (aumento das transaminases 5 vezes ou mais) com hepatite tóxica ou viral, com colestase,
• Pacientes inicialmente infectados com vírus da hepatite B e C,
• prevenção da hepatotoxicidade em pacientes com história de dano no fígado nos cursos anteriores de poliquimioterapia,
• redução de manifestações já desenvolvidas de hepatopatia,
• planificação de altas doses de poliquimioterapia
• transplante de medula óssea.

UDCA - ácido biliar terciário, formado nos hepatócitos e intestinos, é hidrofílico e não tóxico. Ao prescrever medicamentos, os seguintes mecanismos são considerados ações coleréticas, imunomoduladoras, coleréticas e antifibróticas, bem como um efeito citoprotetor direcionado aos hepatócitos e às cateterias biliares. Atribua 10-15 mg / kg por dia para a resolução da colestase. Os agentes da colagoga ajudam a manter a secreção da bile e previnem a condensação biliar. Uso recomendado de drogas somente após o término da achiolia completa, caso contrário, a estimulação da secreção biliar pode provocar hipertensão biliar e promover a progressão da colestase.

Drogas colerético biliar zhelchesoderzhaschie (utilizados após uma refeição), vegetais flores helichrýsum, seda de milho, colerético taxas flakumin, tanatsehol, extracto de rosa quadris, vitaminas solúveis em óleo retinol + vitamina E, a vitamina E, o retinol.

Os fosfolípidos ou os fosfoglicéridos são classificados como uma classe de lipídios altamente especializados, são ésteres de ácido glicerofosfórico. Sua principal função é a formação de uma camada lipídica dupla nas membranas celulares. Recomendado modo fosfolípido recepção é 2 + cápsula de multivitaminas de 2-4 vezes ao dia durante, pelo menos, 2-3 meses, fosfolidos - 2-4 ampolas de 5 ml para 4-6 semanas (uma ampola contém 250 mg de fosfolidos essenciais) cápsulas administrados três uma vez por dia, 4-6 semanas (antes das refeições). Ao prescrever medicamentos deste grupo, é possível alcançar efeitos clinicamente significativos:

• diminuição do nível de indicadores de enzimas hepáticas no plasma sanguíneo,
• enfraquecimento da peroxidação lipídica
• redução do grau de expressão do dano da membrana
• aceleração da regeneração de hepatócitos
• melhorar os processos metabólicos que ocorrem no fígado.

Flumecinol é classificado como um grupo de indutores de tipo fenobarbital. Quando é administrado, observa-se um aumento significativo no conteúdo total da enzima chave do sistema monooxigenase do citocromo P450, e aumenta a atividade da enzima hepática microsomal de glutationa-B transferase. A administração de Flumecinol é indicada para pacientes inicialmente infectados com vírus da hepatite B e C e em pacientes com história de reações hepáticas significativas à terapia anterior. O regime recomendado para flumecinol é de 10 mg / kg de peso corporal (mas não mais de 800 mg) uma vez por semana. Para reduzir as manifestações já desenvolvidas de hepatopatia - 1-2 medicamentos, para prevenir manifestações de hepatotoxicidade, você precisa de uma ingestão constante do medicamento durante toda a quimioterapia.

Metadoxina é um par iónico de piridoxina e pirrolidona de ácido carboxílico. O medicamento é prescrito primeiro dentro de 5-10 ml (300-600 mg) por via intravenosa ou intramuscular durante 10-14 dias, e depois 500-1000 mg (1-2 comprimidos) 2 vezes ao dia. Com administração intravenosa, a dose requerida do medicamento é diluída em 500 ml de solução de cloreto de sódio isotônico ou em solução de glicose a 5% e injetada durante 1,5 horas. A duração do curso é de 30 dias. Se necessário, é possível prolongar ou repetir o curso. O uso de metadoxina pode melhorar o estado subjetivo dos pacientes, reduzir os sinais de depressão. O objetivo da metadoxina é mostrado:

• Pacientes com anamnese de dano alcoholemico hepático,
• pacientes com anamnese que possuem informações sobre reações tóxicas do fígado em cursos anteriores de poliquimioterapia,
• com a planificação de altas doses de poliquimioterapia,
• quando o transplante de medula óssea.

Uma droga que melhora a formação de amônia no fígado - o aspartato de ornitina afeta certas partes do metabolismo hepático comprometido e a patogênese da PE. O granulado é dissolvido em 200 ml de líquido e tomado após as refeições, o concentrado da solução de infusão é dissolvido em 500 ml da solução de infusão. Os doentes com insuficiência hepática crónica no período de remissão são recomendados para tomar doses orais de ornitina a 9-18 g por dia.

Esquema de aplicação de ornitina

Granulado	Concentre-se para perfusão
Hepatite crônica de várias gênes (incluindo viral, alcoólica tóxica), degeneração gordurosa	Hepatite crônica de várias gênes (em viral, alcoólica tóxica), degeneração gordurosa
Com sintomas graves, 3 vezes 2 pacotes de granulado por dia	Na sintomatologia neurológica expressa (dosagem elevada) a 4 ampolas por dia
Com sintomas de tamanho médio 2-3 vezes por 1 pacote de granulado por dia	Cirrose do fígado com sintomatologia leve de 1-4 ampolas por dia
Cirrose do fígado com sintomatologia grave de PE 3 vezes por 1-2 pacotes de granulado por dia, dependendo da gravidade da doença	Cirrose do fígado com sintomas graves de PE com distúrbios mentais (precoma) ou coma até 8 ampolas por dia