Lista de medicamentos hepatotóxicos

Consequências da indução e inibição enzimática

Como resultado da indução enzimática em ratos tratados com fenobarbital, a administração de tetracloreto de carbono causou necrose mais pronunciada na zona 3.

O consumo de álcool aumenta significativamente a toxicidade do paracetamol: danos hepáticos significativos são possíveis com apenas 4 a 8 g do medicamento. Aparentemente, isso se deve à indução da enzima P450-3a (P450-II-E1) pelo álcool, que desempenha um papel importante na formação de metabólitos tóxicos. Além disso, está envolvido na oxidação de nitrosaminas na posição alfa. Teoricamente, isso pode aumentar o risco de câncer em alcoólatras. A cimetidina, que inibe a atividade das oxidases P450 de função mista, reduz o efeito hepatotóxico do paracetamol. O omeprazol tem efeito semelhante. Altas doses de ranitidina também reduzem a metabolização do paracetamol, enquanto baixas doses aumentam sua hepatotoxicidade.

A administração de medicamentos que induzem enzimas microssomais, como a fenitoína, resulta em aumento dos níveis séricos de GGT.

Cogumelos do gênero Amanita

O consumo de vários cogumelos do gênero Amanita, incluindo A. phalloides e A. vema, pode levar à insuficiência hepática aguda. A doença pode ser dividida em três estágios.

• O estágio I começa de 8 a 12 horas após a ingestão de cogumelos e é caracterizado por náuseas, cólicas abdominais e fezes moles, como caldo de arroz. Dura de 3 a 4 dias.
• O estágio II é caracterizado por uma melhora aparente na condição dos pacientes.
• O estágio III envolve distrofia hepática, renal e do sistema nervoso central, com destruição celular maciça. No fígado, detecta-se necrose pronunciada da zona 3 na ausência de reação inflamatória significativa. Esteatose hepática é observada em casos fatais. Apesar da lesão hepática grave, a recuperação é possível.

A toxina faloidina, presente nos cogumelos, inibe a polimerização da actina e causa colestase. A amanitina inibe a síntese proteica ao inibir o RNA.

O tratamento consiste em manter a função dos órgãos vitais por todos os meios possíveis, incluindo hemodiálise. Há relatos de transplantes de fígado bem-sucedidos.

Salicilatos

Lesão hepática aguda e até mesmo hepatite crônica ativa podem se desenvolver em pacientes que recebem salicilatos para febre reumática aguda, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide adulta e lúpus eritematoso sistêmico. A lesão hepática ocorre mesmo com baixos níveis séricos de salicilato (abaixo de 25 mg%).

Cocaína

Na intoxicação aguda por cocaína e rabdomiólise, sinais bioquímicos de danos no fígado aparecem em 59% dos pacientes.

O exame histológico do fígado revela necrose das zonas 1, 2 ou uma combinação com obesidade de pequenas gotas da zona 1.

O metabólito hepatotóxico é o nitróxido de norcocaína, formado pela N-metilação da cocaína com a participação do citocromo P450. Metabólitos altamente reativos danificam o fígado por peroxidação lipídica, formação de radicais livres e ligação covalente às proteínas hepáticas. A hepatotoxicidade da cocaína é potencializada pelo uso de indutores enzimáticos, como o fenobarbital.

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Hipertermia

A insolação é acompanhada por danos aos hepatócitos, que em 10% dos casos são graves e podem levar à morte da vítima. O exame histológico revela infiltração gordurosa pronunciada em gotículas finas, estagnação sanguínea, colestase (às vezes ductal), hemossiderose e infiltração dos sinusoides com células primitivas. Em casos com desfecho fatal, a dilatação das vênulas do sistema porta é pronunciada. O exame bioquímico pode observar aumento da bilirrubina, atividade das transaminases e diminuição dos níveis séricos de protrombina e albumina. Os danos se desenvolvem como resultado da hipóxia e do efeito direto da temperatura elevada. Algumas alterações podem estar associadas à endotoxemia. A obesidade aumenta o risco de danos hepáticos.

A insolação durante esforço físico é caracterizada por colapso, convulsões, hipertensão e hiperpirexia. Pode ser complicada por rabdomiólise e danos aos neurônios cerebelares. O tratamento inclui hipotermia e reidratação. Transplante de fígado pode ser necessário.

3,4-Metilenodioximetanfetamina (ecstasy) pode causar síndrome de hipertermia maligna com necrose de hepatócitos, semelhante à hepatite viral. Pode ser necessário transplante de fígado.

Hipotermia

Embora alterações significativas no fígado sejam observadas em animais experimentais durante a hipotermia, em humanos elas são insignificantes. A probabilidade de danos hepáticos graves devido à exposição a baixas temperaturas é pequena.

Queimaduras

Dentro de 36 a 48 horas após a queimadura, ocorrem alterações no fígado que se assemelham ao quadro de intoxicação por tetracloreto de carbono. Elas são acompanhadas por pequenas alterações nos indicadores bioquímicos da função hepática.

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Zona de necrose de hepatócitos 1

As alterações morfológicas assemelham-se ao quadro com dano na zona 3, mas são limitadas principalmente à zona 1 (periportal).

Sulfato ferroso

A ingestão acidental de grandes doses de sulfato ferroso resulta em necrose coagulativa dos hepatócitos da zona 1 com nucleopicnose, cariorrexe e ausência ou inflamação leve.

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Fósforo

O fósforo vermelho é relativamente atóxico, mas o fósforo amarelo é extremamente venenoso — até 60 mg podem ser fatais. O pó de fósforo amarelo, usado para matar ratos ou fazer fogos de artifício, é ingerido acidentalmente ou com propósitos suicidas.

O envenenamento causa irritação aguda do estômago. Fósforo pode ser detectado na água de enxágue. O ar exalado pelo paciente tem um odor característico de alho, e as fezes são frequentemente fosforescentes. A icterícia se desenvolve no 3º ou 4º dia. O envenenamento pode evoluir de forma fulminante, com desenvolvimento de coma e morte em 24 horas ou, mais frequentemente, nos primeiros 4 dias.

A biópsia hepática revela necrose da zona 1 com infiltração gordurosa de grande e médio porte. A inflamação é mínima.

Cerca de metade dos casos terminam em recuperação com restauração completa da função hepática. Não há tratamento específico.

Citopatias mitocondriais

O efeito tóxico de alguns fármacos afeta principalmente as mitocôndrias e consiste, em particular, na supressão da atividade das enzimas da cadeia respiratória. Clinicamente, isso se manifesta por vômitos e letargia do paciente. Desenvolvem-se acidose láctica, hipoglicemia e acidose metabólica. A beta-oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias é acompanhada pelo desenvolvimento de infiltração gordurosa em gotículas finas. A microscopia eletrônica revela danos às mitocôndrias. Os danos tóxicos afetam muitos sistemas orgânicos.

Valproato de sódio

Aproximadamente 11% dos pacientes que recebem valproato de sódio apresentam aumento assintomático da atividade das transaminases, que diminui com a redução da dose ou a suspensão do medicamento. No entanto, podem ocorrer reações hepáticas mais graves, incluindo a morte. Afeta principalmente crianças e jovens - de 2,5 meses a 34 anos; em 69% dos casos, a idade dos pacientes não ultrapassa 10 anos. Os homens são mais frequentemente afetados. Os primeiros sintomas aparecem 1 a 2 meses após o início do uso do medicamento e não desaparecem após 6 a 12 meses de tratamento. As primeiras manifestações incluem vômitos e comprometimento da consciência, acompanhados de hipoglicemia e distúrbios da coagulação sanguínea. Além disso, outros sinais característicos da síndrome da obesidade em gotículas podem ser identificados.

A biópsia revela obesidade em pequenas gotículas, principalmente na zona 1. Na zona 3, observa-se necrose de hepatócitos de gravidade variável. A microscopia eletrônica revela dano mitocondrial.

A disfunção mitocondrial, particularmente a beta-oxidação de ácidos graxos, é causada pelo próprio valproato de sódio ou seus metabólitos, especialmente o ácido 2-propilpentanoico. A polifarmácia, presumivelmente por indução enzimática, aumenta o risco de lesão hepática tóxica fatal em crianças pequenas. O aumento observado na amônia sanguínea indica supressão das enzimas do ciclo da ureia nas mitocôndrias. O valproato de sódio suprime a síntese de ureia mesmo em indivíduos saudáveis, causando hiperamonemia. Reações graves ao medicamento podem ser decorrentes de deficiências congênitas das enzimas do ciclo da ureia, o que, no entanto, não foi comprovado. No entanto, há um relato de um paciente com deficiência congênita de carbamoiltransferase que faleceu após tomar valproato de sódio.

Tetraciclinas

As tetraciclinas suprimem a produção de proteínas de transporte que garantem a remoção de fosfolipídios do hepatócito, o que leva ao desenvolvimento de fígado gorduroso.

Houve casos de mulheres grávidas que morreram de insuficiência hepatorrenal após a administração intravenosa de altas doses de tetraciclina para tratar pielonefrite. Além disso, a esteatose hepática aguda na gravidez tem sido associada ao uso de tetraciclinas. Embora a lesão hepática provavelmente ocorra apenas com altas doses de tetraciclinas administradas por via intravenosa, esses medicamentos devem ser evitados em gestantes.

Análogos de nucleosídeos com atividade antiviral

Ensaios clínicos com FIAU (um derivado de nucleosídeo de piridina fluorado originalmente proposto para o tratamento da AIDS) em pacientes com hepatite B crônica apresentaram resultados decepcionantes. Após 8 a 12 semanas, os voluntários desenvolveram insuficiência hepática, acidose láctica, hipoglicemia, coagulopatia, neuropatia e insuficiência renal. Destes, 3 pacientes morreram de falência múltipla de órgãos e 4 necessitaram de transplante de fígado, dos quais 2 faleceram. A biópsia hepática revelou obesidade microvascular e dano mitocondrial. O mecanismo de dano provavelmente consiste na incorporação do FIAU ao genoma mitocondrial em vez da timidina.

Hepatite fulminante com acidose láctica grave foi relatada em pacientes com AIDS tratados com didanosina. Alguns efeitos colaterais da zidovudina e da zalcitabina estão provavelmente relacionados à supressão da síntese de DNA mitocondrial. A lamivudina, um análogo de nucleosídeo atualmente em ensaios clínicos em pacientes com hepatite B, não apresenta efeitos tóxicos significativos e não suprime a replicação do DNA mitocondrial em células intactas.

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Esteato-hepatite

A reação, denominada esteato-hepatite não alcoólica, assemelha-se histologicamente à hepatite alcoólica aguda; a microscopia eletrônica às vezes revela características de fosfolipidose lisossomal. Ao contrário da hepatite alcoólica verdadeira, corpos de Mallory hialinos são encontrados na zona 3.

Maleato de perhexilina

O maleato de perhexilina, um analgésico em desuso atualmente, causa alterações histológicas no fígado que se assemelham à hepatite alcoólica aguda. As lesões são causadas pela ausência, nos pacientes, de um gene que garante a oxidação da debrisoquina. Esse defeito resulta em uma deficiência da reação da monooxidase nos microssomos hepáticos.

Amiodarona

O medicamento antiarrítmico amiodarona pode causar danos tóxicos aos pulmões, córnea, glândula tireoide, nervos periféricos e fígado. Comprometimento da função bioquímica hepática é observado em 15% a 50% dos pacientes.

A lesão hepática tóxica geralmente se desenvolve mais de um ano após o início do tratamento, mas também pode ser observada durante o primeiro mês. O espectro de manifestações clínicas é amplo: desde aumento isolado e assintomático da atividade das transaminases até hepatite fulminante com desfecho fatal. O efeito hepatotóxico geralmente se manifesta como aumento da atividade das transaminases e, raramente, como icterícia. No caso de um curso assintomático, a lesão hepática é detectada apenas durante um exame de sangue bioquímico de rotina; o fígado nem sempre aumenta de tamanho. O desenvolvimento de colestase grave é possível. A amiodarona pode levar ao desenvolvimento de cirrose hepática com desfecho fatal. Seu efeito tóxico também pode se manifestar em crianças.

A amiodarona tem um grande volume de distribuição e um T1 _/2 longo, de modo que seus níveis sanguíneos elevados podem persistir por vários meses após a interrupção da administração. A amiodarona e seu principal metabólito, N-desetilamiodarona, podem ser detectados no tecido hepático por vários meses após a interrupção da administração. A probabilidade de desenvolvimento e a gravidade dos efeitos colaterais dependem da concentração sérica do medicamento. A dose diária de amiodarona deve ser mantida entre 200 e 600 mg.

A amiodarona é iodada, o que resulta em aumento da densidade tecidual em tomografias computadorizadas. No entanto, isso não corresponde ao grau de dano hepático.

Alterações histológicas assemelham-se à hepatite alcoólica aguda com fibrose e, às vezes, com proliferação acentuada de pequenos ductos biliares. Pode ocorrer cirrose hepática grave. A microscopia eletrônica revela corpos lamelares de lisossomos carregados com fosfolipídios e contendo figuras de mielina. Eles são sempre detectados durante o tratamento com amiodarona e indicam apenas contato com o fármaco, não intoxicação. Inclusões semelhantes apareceram em culturas de hepatócitos de ratos expostos à amiodarona e deetilamiodarona. Macrófagos granulares da zona 3 aumentados com corpos lisossômicos, que aparentemente contêm iodo, podem servir como um marcador precoce do efeito hepatotóxico da amiodarona. É possível que o próprio fármaco ou seu principal metabólito suprima as fosfolipases lisossômicas, que garantem o catabolismo dos fosfolipídios.

Fosfolipidose semelhante pode se desenvolver com nutrição parenteral e com tratamento com trimetoprima/sulfametoxazol (Septrin, Bactrim).

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Estrogênios sintéticos

O tratamento do câncer de próstata com altas doses de estrogênios sintéticos pode causar um quadro semelhante à hepatite alcoólica.

Antagonistas do cálcio

O tratamento com nifedipina e diltiazem pode levar ao desenvolvimento de esteato-hepatite, mas não há dados suficientes sobre esse assunto.

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Amodiaquina

A amodiaquina é um medicamento antimalárico que pode causar uma reação hepática de gravidade variável de 4 a 15 semanas após o início do tratamento. O grau de dano hepático depende da dose e da duração do tratamento. A amodiaquina não é atualmente usada para prevenir a malária. Em culturas de células de mamíferos, o medicamento inibe a síntese proteica.

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Cianamida

A cianamida é um inibidor da aldeído desidrogenase usado para produzir aversão ao álcool. Em pacientes que receberam este medicamento, na ausência de sintomas de lesão hepática, a biópsia revelou hepatócitos em vidro fosco na zona 3, semelhantes a células contendo HBsAg. No entanto, esses hepatócitos não se coraram com orceína e foram PAS-positivos. Eles não foram detectados após a descontinuação do medicamento.

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Fibrose

A fibrose ocorre na maioria das lesões hepáticas induzidas por medicamentos, mas é a característica predominante em apenas algumas. O tecido fibroso é depositado no espaço de Disse e interfere no fluxo sanguíneo sinusoidal, causando hipertensão portal não cirrótica e disfunção dos hepatócitos. A lesão é causada por metabólitos tóxicos de medicamentos e geralmente se localiza na zona 3; a exceção é o metotrexato, que afeta a zona 1.

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Metotrexato

Danos hepáticos durante o tratamento com metotrexato são causados pela formação de um metabólito tóxico nos microssomos, que causa fibrose e, eventualmente, leva à cirrose. Pode ocorrer câncer primário de fígado. A hepatotoxicidade geralmente ocorre durante terapias de longo prazo, como para psoríase, artrite reumatoide ou leucemia. Na artrite reumatoide, o risco de danos hepáticos tóxicos é menor do que na psoríase. Danos hepáticos raramente são clinicamente evidentes. A biópsia hepática geralmente revela alterações reversíveis ao longo do tempo, embora danos hepáticos graves tenham sido observados em 3 de 45 pacientes com artrite reumatoide. O grau de fibrose pode variar de mínimo, sem significância clínica, a significativo, incluindo cirrose, momento em que o medicamento deve ser descontinuado.

A gravidade da fibrose é determinada pela dose e pela duração do tratamento. A dosagem de 5 mg em intervalos de pelo menos 12 horas, três vezes por semana (ou seja, 15 mg/semana), é considerada segura. A biópsia hepática antes do tratamento deve ser realizada apenas em pacientes de alto risco que consumam quantidades significativas de álcool ou tenham histórico de doença hepática. A atividade da transaminase é um indicador fraco de doença hepática, mas deve ser medida mensalmente; atividade transaminase elevada é uma indicação para biópsia hepática. A biópsia hepática também é realizada em todos os pacientes que estejam tomando metotrexato há 2 anos ou que tenham recebido uma dose cumulativa do medicamento superior a 1,5 g.

O exame de ultrassom (US) pode detectar fibrose e determinar indicações para a interrupção do metotrexato. Há relatos de transplante de fígado em pacientes com lesão hepática grave causada pelo metotrexato.

Outros medicamentos citostáticos

O grau de hepatotoxicidade de outros fármacos citostáticos varia. O fígado é surpreendentemente resistente a danos causados por esses fármacos, possivelmente devido à sua baixa atividade proliferativa e alta capacidade desintoxicante.

Medicamentos citostáticos em altas doses causam aumento dos níveis de transaminases. Metotrexato, azatioprina e ciclofosfamida causam necrose dos hepatócitos da zona 3, fibrose e cirrose. Após o tratamento da leucemia com citostáticos, observou-se o desenvolvimento de esclerose moderada em algumas zonas portais, o que levou ao desenvolvimento de um quadro de hipertensão portal idiopática.

A doença veno-oclusiva pode estar associada ao tratamento com ciclofosfamida, bussulfano ou radioterapia. Ao tomar citarabina, observa-se o desenvolvimento de colestase, cuja gravidade depende da dose do medicamento. O tratamento com azatioprina pode ser complicado pelo desenvolvimento de colestase hepatocanalicular. Ao tratar com hormônios esteroides sexuais ou anabolizantes, observa-se dilatação sinusoidal, peliose e desenvolvimento de tumores hepáticos. Quando combinados, o efeito tóxico dos medicamentos pode ser potencializado; por exemplo, os efeitos da 6-mercaptopurina são potencializados pela doxorrubicina.

O uso prolongado de medicamentos citostáticos (pacientes após transplante renal ou crianças com leucemia linfocítica aguda) leva à hepatite crônica, fibrose e hipertensão portal.

Arsênico

Compostos orgânicos trivalentes de arsênio são particularmente tóxicos. Hipertensão portal na ausência de cirrose foi relatada no tratamento de longo prazo da psoríase com trióxido de arsênio a 1% (solução de Fowler). A intoxicação aguda por arsênio (provavelmente homicida) causa fibrose perissinusoidal e doença veno-oclusiva.

Na Índia, o arsênio presente na água potável e em remédios populares pode ser a causa da hipertensão portal "idiopática". Fibrose dos tratos portais e esclerose dos ramos da veia porta são encontradas no fígado. O desenvolvimento de angiossarcoma já foi descrito.

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Cloreto de vinila

O contato industrial prolongado com cloreto de vinila resulta no desenvolvimento de uma reação hepatotóxica. Inicialmente, surge esclerose das vênulas portais na zona 1, clinicamente manifestada por esplenomegalia e hipertensão portal. Posteriormente, podem ocorrer angiossarcoma hepático e peliose. Os primeiros sinais histológicos do contato com cloreto de vinila incluem hiperplasia focal de hepatócitos e hiperplasia focal mista de hepatócitos e células sinusoides. Essas alterações são seguidas pelo desenvolvimento de fibrose portal subcapsular e perissinusoidal.

Vitamina A

A vitamina A é cada vez mais utilizada em dermatologia, na prevenção do câncer, no hipogonadismo e por pessoas com transtornos alimentares. Sinais de intoxicação aparecem quando ingerida na dose de 25.000 UI/dia por 6 anos ou 50.000 UI/dia por 2 anos. O abuso de álcool aumenta a gravidade da intoxicação.

As manifestações de intoxicação incluem náuseas, vômitos, hepatomegalia, alterações em exames bioquímicos e hipertensão portal. Pode ocorrer ascite devido ao acúmulo de exsudato ou transudato. Histologicamente, detecta-se hiperplasia de células armazenadoras de gordura (células Ito) contendo vacúolos que fluorescem à luz UV. Fibrose e cirrose podem se desenvolver.

As reservas de vitamina A são metabolizadas lentamente, por isso podem ser detectadas no fígado por muitos meses após a interrupção do tratamento.

Retinoides

Os retinoides são derivados da vitamina A, amplamente utilizados em dermatologia. Danos hepáticos graves podem ser causados pelo etretinato, que possui estrutura semelhante ao retinol. Seus metabólitos, acitretina e isotretinoína, também apresentam efeito hepatotóxico.

Dano vascular

O uso de anticoncepcionais ou a terapia com esteroides anabolizantes podem ser complicados pela dilatação focal dos sinusoides da zona 1. Hepatomegalia e dor abdominal ocorrem, e a atividade enzimática sérica aumenta. A arteriografia hepática revela ramos dilatados e afinados da artéria hepática e contraste parenquimatoso irregular.

A interrupção da terapia hormonal leva à reversão dessas alterações.

Um quadro semelhante é observado ao tomar azatioprina após o transplante renal. Após 1 a 3 anos, os pacientes podem desenvolver fibrose hepática e cirrose.

Peliose

Essa complicação resulta na formação de grandes cavidades cheias de sangue, frequentemente revestidas por células sinusoidais. Elas são distribuídas de forma irregular e têm um diâmetro de 1 mm a vários centímetros. A formação de cavidades pode ser baseada na passagem de hemácias através da barreira endotelial dos sinusoides, revelada pela microscopia eletrônica, com o subsequente desenvolvimento de fibrose perissinusoidal.

A peliose é observada com o uso de contraceptivos orais, com o tratamento do câncer de mama com tamoxifeno e em homens que usam andrógenos e esteroides anabolizantes. A peliose já foi descrita após transplante renal. Também pode se desenvolver com o tratamento com danazol.

Doença veno-oclusiva

As pequenas veias hepáticas da zona 3 são particularmente sensíveis a danos tóxicos, desenvolvendo edema subendotelial e, posteriormente, colagenização. A doença foi descrita pela primeira vez na Jamaica como dano tóxico às menores veias hepáticas por alcaloides pirrolizidínicos contidos nas folhas de erva-de-são-joão, que faziam parte de algumas variedades de chá medicinal. Posteriormente, foi identificada na Índia, Israel, Egito e até mesmo no Arizona. Seu desenvolvimento está associado ao consumo de trigo contaminado com heliotrópio.

Na fase aguda, a doença se manifesta como fígado aumentado e doloroso, ascite e icterícia leve. Posteriormente, é possível a recuperação completa, a morte ou a transição para uma fase subaguda com hepatomegalia e ascite recorrente. Na fase crônica, desenvolve-se cirrose, que não apresenta características distintivas. A doença é diagnosticada por meio de biópsia hepática.

A azatioprina causa endotelite. O uso prolongado de azatioprina após transplante renal ou hepático está associado à dilatação sinusoidal, peliose, DVO e hiperplasia regenerativa nodular do fígado.

O tratamento com citostáticos, especialmente ciclofosfamida, azatioprina, bussulfano, etoposídeo, bem como a irradiação total com doses superiores a 12 Gy, são acompanhados pelo desenvolvimento de DVO. A DVO também pode se desenvolver com terapia citostática em altas doses após transplante de medula óssea. Morfologicamente, caracteriza-se por danos extensos à zona 3, abrangendo hepatócitos, sinusoides e, especialmente, pequenas vênulas hepáticas. Clinicamente, a DVO manifesta-se por icterícia, aumento e dor no fígado e aumento do peso corporal (ascite). Em 25% dos pacientes, é grave e leva à morte em até 100 dias.

Irradiação hepática. O fígado é bastante sensível à radioterapia. A hepatite por radiação se desenvolve quando a dose total de radiação no fígado atinge ou excede 35 Gy (10 Gy por semana). Os sinais de DVO aparecem de 1 a 3 meses após o término da terapia. Podem ser transitórios, mas em casos graves levam à morte por insuficiência hepática. O exame histológico revela hemorragias na zona 3, fibrose e obliteração das vênulas hepáticas.

A oclusão da veia hepática (síndrome de Budd-Chiari) foi descrita após o uso de anticoncepcionais orais e durante o tratamento com azatioprina após transplante renal.