Lista de medicamentos hepatotóxicos

As consequências da indução e inibição de enzimas

Como resultado da indução de enzimas em ratos que receberam fenobarbital, a atribuição de tetracloreto de carbono causou necrose mais pronunciada da zona 3.

Beber álcool aumenta significativamente a toxicidade do paracetamol: possível causar danos significativos ao fígado com apenas 4-8 g do medicamento. Obviamente, o motivo disso é a indução de álcool P450-3a (P450-II-E1), que desempenha um papel importante na formação de metabolitos tóxicos. Além disso, está envolvido na oxidação de nitrosaminas na posição de alfa. Teoricamente, isso pode aumentar o risco de câncer em pacientes com alcoolismo. A cimetidina, que inibe a atividade das oxidases do sistema P450, que possui uma função mista, reduz o efeito hepatotóxico do paracetamol. Da mesma forma, age omeprazole. As altas doses de ranitidina também reduzem o metabolismo do paracetamol, enquanto as baixas doses aumentam sua hepatotoxicidade.

Tomar drogas que induzem enzimas microssomicas, como fenitoína, leva a um aumento no GGTP sérico.

Cogumelos do gênero Amanita

O uso de vários fungos do gênero  Amanita,  incluindo  A. Phalloides  e  A. Vema,  pode levar à insuficiência hepática aguda. Durante a doença, existem 3 etapas.

• O estágio I começa 8 a 12 horas depois de comer cogumelos e se manifesta como náuseas, dor espástica no abdômen e fezes soltas na forma de caldo de arroz. Ele dura 3-4 dias.
• O estágio II é caracterizado por uma aparente melhora na condição dos pacientes.
• O estágio III desenvolve degeneração do fígado, rim e sistema nervoso central com destruição celular maciça. No fígado, uma necrose marcada da zona 3 é revelada na ausência de uma reação inflamatória significativa. Em casos com um desfecho fatal, observa-se um fígado gordo. Apesar do dano hepático grave, a recuperação é possível.

A toxina dos fungos fungoides suprime a polimerização da actina e causa colestase. Amanitina inibe a síntese de proteínas pela inibição do RNA.

O tratamento consiste em manter a função dos órgãos vitais por todos os meios possíveis, incluindo a hemodiálise. Há relatos de transplante hepático bem sucedido.

Salicilatos

Em pacientes que recebem salicilatos para febre reumática aguda, podem desenvolver-se artrite reumatóide juvenil, artrite reumatóide em adultos e lúpus eritematoso sistêmico, lesão aguda do fígado e mesmo hepatite crônica ativa. A derrota do fígado se desenvolve mesmo com um baixo nível de salicilatos no soro (abaixo de 25 mg%).

Cocaína

Em intoxicação aguda com cocaína e rabdomiólise, os sinais bioquímicos de dano no fígado aparecem em 59% dos pacientes.

Quando se verifica o exame histológico do fígado, revela-se a necrose das zonas 1, 2 ou a combinação com obesidade superficial da zona 1.

O metabolito hepatotóxico é o nitroxido de norkokaine, que é formado durante a N-metilação da cocaína com a participação do citocromo P450. Os metabolitos altamente reativos danificam o fígado pela LPO, a formação de radicais livres ea ligação covalente às proteínas do fígado. A hepatotoxicidade da cocaína é reforçada pela ingestão de indutores de enzimas, por exemplo fenobarbital.

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Hipertermia

O golpe de calor é acompanhado por danos aos hepatócitos, que em 10% dos casos são graves e podem levar à morte da vítima. O exame histológico revela uma pequena infiltração gordurosa de gotículas pronunciadas, estase de sangue, colestasis (protocolo às vezes), hemossiderose e infiltração de sinusoides por células primitivas. Em casos com desfecho fatal, a dilatação da ventosa do sistema portal é expressa. Em um estudo bioquímico, pode-se notar um aumento no nível de bilirrubina, atividade de transaminases e uma diminuição dos níveis de protrombina e albumina sérica. O dano se desenvolve por hipoxia e ação direta de temperatura elevada. Algumas alterações podem estar associadas à endotoxemia. A obesidade aumenta o risco de danos no fígado.

O golpe de calor durante o esforço físico é caracterizado por colapso, convulsões, hipertensão arterial e hiperpirexia. Pode ser complicado pela rabdomiólise e danos nos neurônios do cerebelo. Para efeitos de tratamento, são realizados hipotermia e reidratação. Pode haver necessidade de transplante de fígado.

3,4-Metilenodioximetamfetamina (ecstasy) pode causar uma síndrome de hipertermia maligna com necrose hepatócica que remete à hepatite viral. O transplante hepático pode ser necessário.

Hipotermia

Embora em animais de experimentação, a hipotermia revela alterações pronunciadas no fígado, nos seres humanos são insignificantes. A probabilidade de danos graves ao fígado com a ação de baixas temperaturas é baixa.

Queimaduras

Dentro de 36-48 horas após uma queimadura no fígado, mudanças que se assemelham a uma imagem quando envenenadas com tetracloreto de carbono se desenvolvem. Eles são acompanhados por mudanças insignificantes nos parâmetros bioquímicos da função hepática.

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Necrose de hepatócitos da zona 1

As mudanças morfológicas se assemelham à imagem em caso de dano à zona 3, mas são limitadas principalmente pela zona 1 (periportal).

Sulfato ferroso

A administração acidental de grandes doses de sulfato ferroso leva à necrose da coagulação de hepatócitos da zona 1 com doença nucleopica, a corarxia na ausência ou manifestação fraca da inflamação.

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Fósforo

O fósforo vermelho é relativamente não tóxico, mas o fósforo amarelo é extremamente tóxico - mesmo que 60 mg possam ser letais. O pó de fósforo amarelo, usado para a destruição de ratos ou para a fabricação de foguetes, é tomado acidentalmente ou com propósitos suicidas.

O envenenamento causa irritação aguda do estômago. Nas águas de lavagem, é possível detectar o fósforo. O ar expirado tem um cheiro característico de alho, e fezes muitas vezes fosforescem. A icterícia desenvolve-se no 3º-4º dia. O envenenamento pode ocorrer de forma fulminante com o desenvolvimento de coma e resultado fatal dentro de 24 horas, ou mais frequentemente, durante os primeiros 4 dias.

Com biópsia hepática, revela-se a necrose da zona 1 com infiltração de gordura de gotícula grande e média. A inflamação é expressa minimamente.

Cerca de metade dos casos termina em recuperação com restauração completa da função hepática. Tratamento específico não é.

Citopatias mitocondriais

O efeito tóxico de algumas drogas afeta principalmente a mitocôndria e consiste, em particular, na inibição da atividade das enzimas da cadeia respiratória. Clinicamente, isso se manifesta por vômitos e lentidão do paciente. Lactatacidose, hipoglicemia e acidose metabólica se desenvolvem. A beta-oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias é acompanhada pelo desenvolvimento de infiltração gordurosa com pequenas gotículas. O microscópio eletrônico revela danos às mitocôndrias. O dano tóxico cobre muitos sistemas de órgãos.

Valproato de sódio

Aproximadamente 11% dos pacientes que recebem valproato de sódio apresentam um aumento assintomático na atividade das transaminases, que diminui com a diminuição da dose ou a retirada do fármaco. No entanto, reações hepáticas mais graves podem ocorrer até um resultado letal. Sofre principalmente crianças e jovens - de 2,5 meses a 34 anos, em 69% dos casos, a idade dos pacientes não excede 10 anos. Os homens são mais frequentemente espantados. A aparência dos primeiros sintomas é observada dentro de 1 -2 meses após o início da tomada do medicamento e não ocorre após 6-12 meses de tratamento. As primeiras manifestações incluem vômitos e comprometimento da consciência, acompanhadas de hipoglicemia e distúrbios da coagulação sanguínea. Além disso, é possível identificar outros sinais característicos da síndrome da obesidade pequena.

Quando a biópsia revelou obesidade com pequenas gotículas, principalmente na zona 1. Na zona 3 há necrose de hepatócitos de severidade variável. Em microscopia eletrônica, o dano à mitocôndria é detectado.

O mau funcionamento das mitocôndrias, em particular a beta-oxidação de ácidos gordos, é causado pelo próprio valproato de sódio ou seus metabolitos, especialmente o ácido 2-propilpentanoico. A polifarmácia, presumivelmente por indução de enzimas, aumenta a probabilidade de danos tóxicos fatais ao fígado em crianças pequenas. O aumento do nível de amônia no sangue indica que as enzimas do ciclo da ureia são suprimidas nas mitocôndrias. Valproato de sódio suprime a síntese de uréia mesmo em pessoas saudáveis, causando hiperamonemia. Reações severas ao medicamento podem ser devidas a insuficiência congênita de enzimas no ciclo da ureia, que, no entanto, não foi comprovada. No entanto, há um relatório de um paciente com insuficiência congênita de carbamoiltransferase, que morreu após o uso de valproato de sódio.

Tetraciclinas

As tetraciclinas suprimem a produção de proteínas de transporte que proporcionam a remoção de fosfolípidos do hepatócito, o que leva ao desenvolvimento de fígado gordo.

Casos de morte de gestantes de insuficiência hepática e renal, que se desenvolveram após a injeção intravenosa de grandes doses de tetraciclina com o objetivo de tratar a pielonefrite, são descritos. Além disso, o desenvolvimento de fígado gordo agudo de mulheres grávidas está associado à tetraciclina. Embora o dano no fígado provavelmente se desenvolva somente após administração intravenosa de grandes doses de tetraciclinas, o uso dessas drogas por mulheres grávidas deve ser evitado.

Analogos de nucleósidos com ação antiviral

Em ensaios clínicos da preparação FIAU (derivado fluorado de nucleósidos de piridina, proposto originalmente para o tratamento da AIDS) em pacientes com hepatite B crônica, os resultados foram tristes. Após 8-12 semanas, voluntários desenvolveram insuficiência hepática, acidose láctica, hipoglicemia, coagulopatia, neuropatia e insuficiência renal. Destes, 3 pacientes morreram de insuficiência orgânica múltipla, 4 pacientes necessitaram de transplante hepático, em que 2 deles morreram. Com biópsia hepática, foram identificados obesidade com pequenas gotas e danos mitocondriais. O mecanismo da lesão é provavelmente incorporar FIAU em vez de timidina no genoma mitocondrial.

No tratamento de pacientes com AIDS, a  didanosina  descreveu o desenvolvimento de hepatite fulminante com acidose lática grave. Alguns efeitos colaterais da  zidovudina  e da  zalcitabina provavelmente estão  relacionados à supressão da síntese de DNA nas mitocôndrias. A lamivudina,  um análogo de nucleósidos, atualmente submetida a ensaios clínicos em pacientes com hepatite B, está desprovida de efeitos tóxicos graves e não inibe a replicação do DNA mitocondrial em células intactas.

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Steatogepatitis

A reação, chamada  de esteatohepatite não alcoólica,  parece histologicamente a hepatite alcoólica aguda; Às vezes, microscopia eletrônica revela sinais de fosfolipidose com lisossomos. Ao contrário da verdadeira hepatite alcoólica, os bezerros de Mallory são encontrados na zona 3.

Maleato de perhexilina

O maleato de perhexilina, atualmente não utilizado como analgésico, causa alterações histológicas no fígado que se assemelham a hepatite alcoólica aguda. A lesão é causada pela ausência nos pacientes do gene que proporciona a oxidação da debrisoquina. Este defeito leva a uma falha de uma reação de monooxidase nos microsomas hepáticos.

Amiodarona

Medicamento antiarrítmico A amiodarona pode causar danos tóxicos aos pulmões, córnea, tireóide, nervos periféricos e fígado. A violação dos parâmetros bioquímicos da função hepática é observada em 15-50% dos pacientes.

O dano tóxico ao fígado geralmente se desenvolve mais de um ano após o início do tratamento, mas também pode ocorrer no primeiro mês. O espectro das manifestações clínicas é amplo: de um aumento assintomático isolado na atividade das transaminases à hepatite fulminante com um desfecho letal. O efeito hepatotóxico geralmente é manifestado pelo aumento da atividade das transaminases e raramente pela icterícia. No caso de doença assintomática, o dano no fígado é detectado apenas com um exame bioquímico planejado; o fígado nem sempre aumenta. Talvez o desenvolvimento de colestases graves. A amiodarona pode levar ao desenvolvimento de cirrose do fígado com um desfecho fatal. Seu efeito tóxico pode se manifestar em crianças.

A amiodarona tem um grande volume de distribuição e um T _1/2 prolongado , portanto seu nível elevado no sangue após a descontinuação pode persistir por muitos meses. A amiodarona eo seu principal metabolito N-desmetilamiodarona podem ser encontrados no tecido hepático durante vários meses após a interrupção. A probabilidade de desenvolvimento e a gravidade dos efeitos colaterais dependem da concentração do fármaco no soro. A dose diária de amiodarona deve ser mantida dentro de 200-600 mg.

A amiodarona é iodada, o que leva a um aumento da densidade tecidual nos tomogramas de computador. No entanto, não corresponde ao grau de dano no fígado.

As alterações histológicas se assemelham a hepatite alcoólica aguda com fibrose e às vezes com proliferação pronunciada de pequenos canais biliares. Possível desenvolvimento de cirrose severa do fígado. A microscopia eletrônica revela corpos lamelares de lisosomas carregados com fosfolípidos e contendo padrões de mielina. No tratamento com amiodarona, elas sempre são encontradas e indicam apenas o contato com a droga, e não sobre intoxicação. Quando a amiodarona e a deetilamiodarona foram expostas a uma cultura de hepatócitos de ratos, apareceram inclusões semelhantes. O aumento dos macrófagos granulares da zona 3 com corpos lisossômicos, que aparentemente contém iodo, pode servir como marcador precoce do efeito hepatotóxico da amiodarona. Talvez, a própria droga ou seu principal metabolito inibe a fosfolipase por lipossomas, proporcionando catabolismo de fosfolípidos.

Uma fosfolipidose semelhante pode desenvolver-se com nutrição parenteral e com trimetoprim / sulfametoxazol (septrina, bactrim).

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Estrogênios sintéticos

O tratamento do câncer de próstata com grandes doses de estrogênio sintético pode causar uma imagem semelhante à hepatite alcoólica.

Antagonistas de cálcio

O tratamento com nifedipina e diltiazem pode levar ao desenvolvimento da esteatohepatite, mas os dados sobre esta questão não são suficientes.

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Amodiaquina

A amodiaquina é uma droga antimalárica que pode causar uma reação hepática de severidade variável após 4-15 semanas após o início do tratamento. O grau de dano ao fígado depende da dose e duração do medicamento. Atualmente, para a prevenção da malária, a amodiaquina não é utilizada. Na cultura de células de mamíferos, a droga suprime a síntese protéica.

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Cianamida

A cianamida é um inibidor de aldeído desidrogenase, que é usado para desenvolver uma aversão ao álcool. Nos pacientes que receberam esse fármaco, na ausência de sintomas de danos ao fígado, a biópsia revelou hepatócitos vítreos mate na zona 3 que se assemelhavam a células contendo HBsAg. No entanto, estes hepatócitos não foram corados com orsein e foram positivos para SHIC. Após a descontinuação da droga, eles não foram detectados.

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Fibrosz

A fibrose desenvolve com a maioria das lesões medicinais do fígado, mas apenas com algumas é o sintoma predominante. O tecido fibroso é depositado no espaço de Disse e interrompe o fluxo sanguíneo em sinusoides, causando hipertensão portal não cirúrgico e insuficiência de função hepatócica. O dano é causado pela ação de metabolitos tóxicos de drogas e geralmente está localizado na zona 3; A exceção é metotrexate, que afeta a zona 1.

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Metotrexato

A derrota do fígado no tratamento do metotrexato deve-se à formação de um metabolito tóxico nos microsomas, que causa fibrose e, eventualmente, leva à cirrose. Possível desenvolvimento de câncer de fígado primário. A hepatotoxicidade geralmente ocorre com terapia prolongada, por exemplo, para psoríase, artrite reumatóide ou leucemia. Com artrite reumatóide, o risco de danos tóxicos ao fígado é menor do que com a psoríase. A derrota do fígado raramente aparece clinicamente. Com a biópsia do fígado, as mudanças reversíveis geralmente são observadas na dinâmica, embora 3 dos 45 pacientes com artrite reumatóide tenham dano grave ao fígado. O grau de gravidade da fibrose pode variar de um mínimo, não tendo um valor clínico, até certo ponto até cirrose, na qual a droga deve ser cancelada.

A gravidade da fibrose é determinada pela dose do medicamento e pela duração do tratamento. A admissão a 5 mg com um intervalo de pelo menos 12 horas 3 vezes por semana (15 mg / semana) é considerada segura. Uma biópsia hepática antes do início do tratamento deve ser realizada apenas por pacientes de grupos de alto risco que consomem quantidades significativas de álcool ou que tenham história de doença hepática. A atividade das transaminases reflete fraca a presença de doença hepática, mas deve ser determinada mensalmente; o aumento da atividade das transaminases é uma indicação para a biópsia hepática. Uma biópsia de fígado também é realizada para todos os pacientes que tomaram metotrexato dentro de 2 anos ou receberam uma dose total do medicamento superior a 1,5 g.

O ultra-som (ultra-som) pode detectar a fibrose e determinar as indicações para parar o uso de metotrexato. Há relatos de transplante hepático em pacientes com dano hepático grave com metotrexato.

Outras drogas citotóxicas

O grau de hepatotoxicidade de outras drogas citotóxicas é diferente. O fígado tem surpreendentemente alta resistência ao dano por estes medicamentos, possivelmente devido a uma pequena atividade proliferativa e uma alta capacidade de desintoxicação.

Os fármacos citostáticos em altas doses causam um aumento no nível de transaminases. O metotrexato, a azatioprina ea ciclofosfamida causam necrose de hepatócitos da zona 3, fibrose e cirrose. Após o tratamento da leucemia com citostáticos, observou-se o desenvolvimento de esclerose moderada de certas zonas de portal, o que levou ao surgimento de uma imagem de hipertensão portal idiopática.

A doença veno-oclusiva  pode estar associada ao tratamento com ciclofosfamida, busulfano ou irradiação de raios-X. Ao tomar citarabina, observa-se o desenvolvimento da colestase, cuja gravidade depende da dose do medicamento. O tratamento com azatioprina pode ser complicado pelo desenvolvimento de  colestasis hepato-cancular. No tratamento de hormônios esteróides sexuais ou anabolizantes, há uma expansão de sinusoides, peliose, desenvolvimento de tumores hepáticos. Com o uso combinado de drogas, seus efeitos tóxicos podem aumentar, por exemplo, os efeitos da 6-mercaptopurina são reforçados pela doxorrubicina.

O uso prolongado de drogas citotóxicas (pacientes após transplante renal ou crianças com leucemia linfocítica aguda) leva a hepatite crônica, fibrose e hipertensão portal.

Arsênico

Particularmente tóxicos são compostos orgânicos trivalentes de arsênico. O tratamento prolongado da psoríase com uma solução a 1% de trióxido de arsênio (solução de Fowler) descreveu o desenvolvimento da hipertensão portal na ausência de cirrose. O envenenamento agudo por arsênico (provavelmente com o propósito de matar) causa fibrose perisinusoidal e doença veno-oclusiva.

Na Índia, o arsênico, encontrado na água potável e na medicina alternativa, pode ser a causa da hipertensão portal "idiopática". No fígado, revela-se fibrose dos tratos portal e esclerose dos ramos da veia porta. O desenvolvimento do angiossarcoma é descrito.

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Cloreto de vinil

Com muitos anos de contato industrial com cloreto de vinila, desenvolve-se uma reação hepatotóxica. Primeiro, há esclerose de veígens portal na zona 1, clinicamente manifestada por esplenomegalia e hipertensão portal. Posteriormente, é possível o desenvolvimento de angiossarcomas do fígado e peliose. Os primeiros sinais histológicos de contato com cloreto de vinilo são hiperplasia focal de hepatócitos e hiperplasia focal mista de hepatócitos e células sinusóides. Após essas mudanças, desenvolve-se portal subcapsular e fibrose perisinusoidal.

Vitamina A

A vitamina A é cada vez mais utilizada em dermatologia, para prevenção de câncer, hipogonadismo, bem como pessoas com comportamento alimentar interrompido. Aparecem sinais de intoxicação ao tomar uma dose de 25.000 UI / dia durante 6 anos ou 50.000 UI / dia durante 2 anos. O abuso de álcool aumenta a intensidade da intoxicação.

Manifestações de intoxicação são náuseas, vômitos, hepatomegalia, alterações em amostras bioquímicas e hipertensão portal. As ascites podem se desenvolver como resultado da acumulação de exsudato ou transudado. Histologicamente, é detectada a hiperplasia de células contendo gordura (células Ito) contendo vacuolas que fluorescem em luz UV. Possível desenvolvimento de fibrose e cirrose.

As reservas de vitamina A são metabolizadas lentamente, portanto, após a interrupção do tratamento, ela pode ser encontrada no fígado durante muitos outros meses.

Retinoides

Os retinoides são derivados da vitamina A, que são amplamente utilizados em dermatologia. O dano hepático grave pode causar etretinato, que tem uma estrutura semelhante ao retinol. O efeito hepatotóxico também dá seus metabólitos acitretina e isotretinoína.

Lesão vascular

A recepção de contraceptivos ou o tratamento com esteróides anabolizantes podem ser complicados pela expansão focal de sinusoides da zona 1. Aparece a hepatomegalia e a dor abdominal, aumenta a atividade das enzimas séricas. A arteriografia hepática revela ramos dilatados e amassados da artéria hepática e contraste desigual do parênquima.

A interrupção da ingestão de hormônio leva ao desenvolvimento reverso dessas mudanças.

Um padrão semelhante é observado com o uso de azatioprina após o transplante renal. Após 1-3 anos, os pacientes podem desenvolver fibrose e cirrose do fígado.

Peliosus

Com esta complicação grande, cavidades cheias de sangue são formadas, muitas vezes alinhadas com células sinusoidais. Eles são distribuídos de forma desigual, têm um diâmetro de 1 mm a vários centímetros. A formação de cavidades pode ser baseada na passagem de eritrócitos detectados através de microscopia eletrônica através da barreira endotelial de sinusoides, seguido pelo desenvolvimento de fibrose perisinusoidal.

Pelion é observado com contraceptivos orais, com tratamento com tamoxifeno do câncer de mama e em homens - com andrógenos e esteróides anabolizantes. O Pelion é descrito após o transplante de rim. Além disso, pode desenvolver-se quando tratado com danazol.

Doença veno-oclusiva

As pequenas veias hepáticas da Zona 3 são particularmente sensíveis ao dano tóxico, desenvolvem edema subendotelial e, posteriormente, colagenização. Pela primeira vez, a doença foi descrita na Jamaica como um dano tóxico para as menores veias hepáticas por alcalóides de pirrolizidina contidos nas folhas do trevo, que faziam parte de algumas variedades de chá medicinal. Posteriormente, foi descoberto na Índia, Israel, Egito e até mesmo no Arizona. Seu desenvolvimento está associado ao consumo de trigo, entupido com heliotropo.

No estágio agudo, a doença manifesta-se como aumento e dor no fígado, ascite e icterícia leve. Posteriormente, é possível a recuperação completa, morte ou transição para um estágio subagudo com hepatomegalia e ascite recorrente. Em um estágio crônico, a cirrose se desenvolve sem características distintivas. A doença é diagnosticada com biópsia hepática.

Azatioprina  causa endotelite. A administração prolongada de azatioprina após transplante renal ou hepático é acompanhada por expansão de sinusoides, peliose, VOB e hiperplasia regenerativa nodular do fígado.

O tratamento com drogas citostáticas,  especialmente a ciclofosfamida, azatioprina, busulfano, etopósido, bem como a irradiação total em uma dose de mais de 12 Gy, é acompanhada pelo desenvolvimento de PSA. O PSA também pode desenvolver-se com terapia citostática com altas doses após o transplante de medula óssea. Morfológicamente, é caracterizada por extensa zona de danos 3, cobrindo hepatócitos, sinusoides e especialmente pequenas vênulas hepáticas. Clinicamente, VOB manifesta-se por icterícia, aumento e dor no fígado, aumento do peso corporal (ascite). Em 25% dos pacientes é grave e em até 100 dias leva à morte.

Irradiação do fígado. O fígado é bastante sensível à terapia de raios-X. A hepatite de radiação se desenvolve quando a dose total de irradiação hepática atinge ou excede 35 Gy (10 Gy por semana). Os sinais de BEP aparecem 1-3 meses após a interrupção da terapia. Eles podem ser transitórios, mas em casos graves eles levam à morte por insuficiência hepática. O exame histológico revela hemorragias na zona 3, fibrose e obliteração das vênulas hepáticas.

A oclusão das veias hepáticas  (síndrome de Badd-Chiari) é descrita após tomar contraceptivos orais, bem como no tratamento da azatioprina após o transplante renal.