Imunodeficiência primária

Imunodeficiência primária - distúrbios congênitos do sistema imunológico associados a defeitos genéticos de um ou mais componentes do sistema imunológico, a saber, imunidade celular e humoral, fagocitose e sistema complemento. Os estados de imunodeficiência primária (SID) incluem apenas casos de comprometimento persistente da função efetora final do elo danificado, caracterizados por estabilidade e características laboratoriais reprodutíveis.

O que é imunodeficiência primária?

O quadro clínico dos estados de imunodeficiência primária é caracterizado por doenças infecciosas recorrentes e crônicas, com algumas formas apresentando incidência aumentada de alergias, doenças autoimunes e desenvolvimento de alguns tumores malignos. Às vezes, a imunodeficiência primária pode ser assintomática por um longo período.

Epidemiologia

Defeitos genéticos do sistema imunológico são raros, de acordo com as estimativas mais comuns de cerca de 1 em 10.000 nascimentos. Ao mesmo tempo, a prevalência de várias formas de PIDS não é a mesma. Uma ideia da frequência de várias formas de PIDS pode ser obtida pela revisão de numerosos registros de imunodeficiências primárias mantidos em diferentes países e até mesmo regiões. A imunodeficiência primária humoral é a mais comum, o que está associado tanto à facilidade de diagnóstico quanto à melhor sobrevida desses pacientes. Ao contrário, no grupo de imunodeficiência combinada grave, a maioria dos pacientes morre nos primeiros meses de vida, muitas vezes sem receber um diagnóstico vitalício. A imunodeficiência primária com outros defeitos importantes frequentemente apresenta marcadores clínicos e laboratoriais extraimunes brilhantes que facilitam o diagnóstico, imunodeficiência combinada com ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich e candidíase mucocutânea crônica.

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Causas imunodeficiência primária

Atualmente, mais de 140 defeitos genéticos moleculares precisos que levam a disfunções imunológicas persistentes foram decifrados. Genes defeituosos foram mapeados, produtos anormais associados a eles foram identificados e células afetadas por várias formas de imunodeficiência primária foram identificadas.

Devido à disponibilidade limitada de diagnósticos genéticos moleculares de imunodeficiência primária, a abordagem fenotípica baseada em parâmetros imunológicos e clínicos externos de várias formas de SDI prevalece na prática clínica diária.

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Sintomas imunodeficiência primária

Apesar da heterogeneidade pronunciada das manifestações clínicas e imunológicas, é possível identificar características comuns a todas as formas de imunodeficiência primária.

A imunodeficiência primária tem como principal característica a suscetibilidade inadequada a infecções, enquanto outras manifestações de imunodeficiência; aumento da frequência de alergias e manifestações autoimunes, bem como tendência à neoplasia são relativamente pequenas e extremamente desiguais.

Lesões alérgicas são obrigatórias na síndrome de Wiskott-Aldrich e na síndrome de hiper-IgE e são mais frequentes na deficiência seletiva (dermatite atópica, asma brônquica) – ocorrem em 40%, tendo um curso normal. Em média, manifestações alérgicas ocorrem em 17% dos pacientes. É muito importante para a compreensão da natureza das reações alérgicas observar que as lesões alérgicas na maioria das formas mais graves de imunodeficiência primária (ID) estão ausentes, juntamente com a perda da capacidade de produzir IgE e desenvolver reações de hipersensibilidade do tipo retardado; reações pseudoalérgicas (paralérgicas) (toxicodermia, exantema na intolerância a medicamentos e alimentos) são possíveis em quaisquer formas de DI, incluindo as mais profundas.

Lesões autoimunes são encontradas em 6% dos pacientes, o que é muito mais comum do que na população pediátrica normal, mas sua frequência é muito desigual. Artrite reumatoide, síndrome semelhante à esclerodermia, anemia hemolítica e endocrinopatias autoimunes são encontradas com maior frequência em algumas imunodeficiências primárias, como candidíase mucocutânea crônica, imunodeficiência comum variável e deficiência seletiva de IgA. Lesões pseudoautoimunes (artrite reativa, citopenia infecciosa, hepatite viral) podem ser observadas em qualquer forma de imunodeficiência primária.

O mesmo se aplica às doenças malignas, que ocorrem com maior frequência apenas em algumas formas de imunodeficiência primária. Quase todos os casos de neoplasia maligna são ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich e imunodeficiência comum variável.

As infecções que acompanham a imunodeficiência primária apresentam uma série de características distintivas. Caracterizam-se por:

• curso crônico ou recorrente, tendência à progressão;
• politopicidade (lesões múltiplas de vários órgãos e tecidos);
• polietiologia (suscetibilidade a muitos patógenos simultaneamente);
• limpeza incompleta do corpo de patógenos ou efeito incompleto do tratamento (ausência do ciclo normal de saúde-doença-saúde).

Formulários

Classificação fenotípica da imunodeficiência primária:

• síndromes de deficiência de anticorpos (imunodeficiência primária humoral):
• defeitos imunológicos predominantemente celulares (linfoides);
• síndromes de imunodeficiência combinada grave (SCID),
• defeitos de fagocitose;
• deficiência de complemento;
• transtorno de imunodeficiência primária (DIP) associado a outros defeitos importantes (outros DIP bem definidos).

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Diagnósticos imunodeficiência primária

A imunodeficiência primária apresenta um conjunto característico de sinais clínicos e anamnésicos que permitem suspeitar de uma ou outra forma de imunodeficiência primária.

Imunodeficiência primária predominante de células T

• Início precoce, desenvolvimento físico atrasado.
• Candidíase oral.
• Erupções cutâneas, queda de cabelo.
• Diarreia prolongada.
• Infecções oportunistas: Pneurnocystis carinii, CMV, infecção pelo vírus Epstein-Barr (síndrome linfoproliferativa), infecção sistêmica por BCG pós-vacinação, candidíase grave.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH).
• Anomalias ósseas: deficiência de adenosina desaminase, nanismo devido a membros curtos.
• Hepatoesplenomegalia (síndrome de Omenn)
• Neoplasias malignas

Imunodeficiência primária predominante de células B

• Início da doença após o desaparecimento dos anticorpos maternos da circulação.
• Infecções respiratórias recorrentes: causadas por bactérias gram-positivas ou gram-negativas, micoplasma; otite média, mastoidite, sinusite crônica, broncopneumonia e pneumonia lobar, bronquiectasia, infiltrados pulmonares, granulomas (imunodeficiência comum variável); pneumonia causada por Pneumocystis carinii (síndrome de hiper-IgM ligada ao cromossomo X).
• Lesões do sistema digestivo: síndromes de má absorção, doenças causadas por Giardia Cryptosporidia (síndrome de hiper-IgM ligada ao X), Campylobacter; colangite (síndrome de hiper-IgM ligada ao X, esplenomegalia (CVID, síndrome de hiper-IgM ligada ao X); hiperplasia linfoide nodular, ileíte, colite (CVID).
• Distúrbios musculoesqueléticos: artrite (bacteriana, micoplasmática, não infecciosa), dermatomiosite ou fascite causadas por enterovírus (agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X).
• Lesões do SNC: moningoencefalite induzida por enterovírus.
• Outros sinais: linfadenopatia afetando os linfonodos abdominais e torácicos (CVID); neutropenia.

Defeitos da fagocitose

• Início precoce da doença.
• Doenças causadas por bactérias gram-positivas e gram-negativas, organismos catalase-positivos (doença granulomatosa crônica).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesões de pele (dermatite seborreica, impetigo), inflamação de tecido frouxo sem pus (defeito de adesão de leucócitos).
• Separação tardia do cordão umbilical (defeito de adesão leucocitária).
• Linfonodos (linfadenite purulenta) (hiper-IgE-sicrom)
• Doenças do aparelho respiratório: pneumonia, abscessos, pneumatocele (síndrome de hiper-IgE).
• Lesões orais (periodontite, úlceras, abscessos)
• Doenças gastrointestinais: doença de Crohn, obstrução do antro gástrico, abscessos hepáticos.
• Lesão óssea: osteomielite.
• Doenças do trato urinário: obstrução da bexiga.

Defeitos do complemento

• A doença pode começar em qualquer idade.
• Maior suscetibilidade a infecções associadas à deficiência de C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (doenças infecciosas estreptocócicas e neisseriais); C5-C9 (doenças infecciosas neisseriais), fator D (doenças infecciosas recorrentes); fator B, fator I, properdina (doenças infecciosas neisseriais).
• Doenças reumatoides (mais frequentemente com deficiência de componentes iniciais).
• Lúpus eritematoso sistêmico, lúpus discoide, dermatomiosite, esclerodermia, vasculite, glomerulonefrite membranoproliferativa associada à deficiência de: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 e C7 (raro) (lúpus eritematoso sistêmico); C3, fator F (glomerulonefrite).
• Deficiência do inibidor da C1 esterase (angioedema, lúpus eritematoso sistêmico).

Pesquisa de laboratório

O diagnóstico laboratorial da imunodeficiência primária requer o uso combinado de métodos amplamente utilizados para avaliar a imunidade e estudos complexos e caros que geralmente estão disponíveis apenas para centros de pesquisa médica especializados.

No início da década de 80 do século passado, LV Kovalchuk e AN Cheredeev identificaram testes de triagem para avaliar o sistema imunológico e sugeriram chamá-los de testes de nível 1. Estes incluem:

• exame de sangue clínico:
• estudo da concentração sérica de imunoglobulinas M, G, A; teste de infecção pelo HIV (adicionado posteriormente em conexão com o desenvolvimento da pandemia do HIV).

É difícil superestimar o papel da determinação da concentração sérica de IgM, IgG, IgA (total) no diagnóstico de uma condição como a imunodeficiência primária. Esses estudos são responsáveis por até 70% dos casos em que se mostraram importantes para o estabelecimento de um diagnóstico. Ao mesmo tempo, o conteúdo informativo da determinação das subclasses de IgG é relativamente baixo. A perda completa de subclasses individuais quase nunca é encontrada, mas uma diminuição relativa em sua participação foi encontrada em uma variedade de condições clínicas, incluindo aquelas distantes do complexo de sintomas dos estados de imunodeficiência. Uma avaliação aprofundada da imunidade das células B pode exigir a determinação da resposta de anticorpos à vacinação (vacina contra difteria-tétano ou pneumococo), a determinação da síntese de IgG in vitro em uma cultura de linfócitos periféricos após estimulação com mitógenos e a presença de anti-CD40 e linfocinas, e o estudo da resposta proliferativa das células B in vitro ao anti-CD40 e à interleucina-4.

O programa expandido de avaliação imunológica atualmente utilizado inclui a determinação citofluorométrica de antígenos CD de linfócitos do sangue periférico em pacientes com imunodeficiência primária:

• Células T (CD3)
• T-helpers (CD4)
• T-killers (CD8)
• Células NK (CD16/CD56)
• Linfócitos B (CD19,20);
• Células T de memória (CD45RO).

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Tratamento imunodeficiência primária

A imunodeficiência primária é mais frequentemente detectada em crianças, geralmente na primeira infância. Algumas formas de imunodeficiência primária (por exemplo, deficiência seletiva de IgA) são bem compensadas em uma proporção significativa de pacientes, de modo que podem ser detectadas pela primeira vez em adultos, tanto em relação às manifestações clínicas quanto como um achado acidental. Infelizmente, a imunodeficiência primária é extremamente perigosa, pouco passível de terapia e, portanto, significativa, e em algumas nosologias, a parte predominante desses pacientes não sobrevive até a idade adulta e permanece conhecida principalmente por pediatras (imunodeficiência combinada grave, ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de hiper-IgE, etc.). No entanto, os sucessos alcançados no tratamento e, em alguns casos, outros fatores individuais, levam ao fato de que um número crescente de pacientes, mesmo com formas graves de imunodeficiência primária, sobrevive até a idade adulta.

A imunodeficiência primária é tratada por meio de métodos de isolamento (separação) dos pacientes das fontes de infecção. O grau de isolamento necessário varia de um bloqueio abacteriano (gnotobiológico) a uma enfermaria de regime geral, dependendo da forma de imunodeficiência primária. Durante o período de compensação do defeito imunológico e fora da exacerbação das manifestações infecciosas, medidas restritivas rigorosas não são necessárias para a maioria das formas de imunodeficiência primária: as crianças devem frequentar a escola e participar de jogos com seus colegas, incluindo esportes. Ao mesmo tempo, é muito importante criá-las como não fumantes e não expô-las ao tabagismo passivo e, especialmente, ao uso de drogas. A higiene da pele e das mucosas e o uso generalizado de métodos físicos para suprimir a infecção são extremamente importantes.

Pacientes com imunodeficiência primária com todas as formas de deficiência grave de anticorpos totais e imunodeficiência celular profunda não podem ser vacinados com vacinas vivas contra poliomielite, sarampo, caxumba, rubéola, catapora e tuberculose devido ao risco de desenvolver infecções induzidas por vacina. Poliomielite paralítica, encefalite crônica e excreção prolongada de poliovírus foram repetidamente descritas com a administração acidental de vacinas vivas a esses pacientes. No ambiente doméstico desses pacientes, apenas a vacina inativada contra poliomielite também deve ser usada. Observações de crianças infectadas pelo HIV mostraram que, em um nível de células CD4 acima de 200 por µl, o uso de vacinas vivas é seguro. No entanto, crianças com imunodeficiência primária não são capazes de uma resposta de anticorpos, portanto, as tentativas de vaciná-las são ineficazes. O uso de vacinas vivas é seguro em casos de deficiência seletiva de IgA, candidíase mucocutânea em pacientes com imunodeficiência primária com imunidade celular preservada a outros antígenos, com defeitos na fagocitose (exceto para a vacina BCG) e complemento. Pacientes com resposta de anticorpos suficiente (por exemplo, com insuficiência de subclasses de IgG, ataxia-telangiectasia) podem receber vacinas inativadas.

Os princípios gerais da terapia antimicrobiana de pacientes com imunodeficiência primária são os seguintes: prescrição precoce de antibióticos de amplo espectro ou sulfonamidas combinadas se houver risco de infecção; troca precoce do medicamento se for ineficaz, mas uso a longo prazo (até 3-4 semanas ou mais) se um medicamento específico tiver efeito positivo; ampla administração parenteral, intravenosa e intralesional de medicamentos; prescrição simultânea de agentes antifúngicos e, se indicados, antimicobacterianos, antivirais e antiprotozoários. A duração da terapia antimicrobiana de pacientes com imunodeficiência primária, dependendo das manifestações clínicas e da tolerabilidade do tratamento, pode ser de longo prazo, vitalícia; antirrecaída periódica ou episódica. A terapia antiviral é usada com sucesso para muitas imunodeficiências. Para influenza, amantadina, rimantadina ou inibidores da neuraminidase, zanamivir e oseltamivir são usados. Em episódios graves de Herpes simplex, catapora e herpes zoster, o aciclovir é prescrito; Na parainfluenza e na infecção sincicial respiratória, a ribavirina é prescrita. A administração local de cidofovir pode ser usada para tratar um episódio grave de infecção por molusco contagioso. A administração preventiva de antibióticos também é recomendada antes de intervenções odontológicas e cirúrgicas. A administração profilática de antibióticos a longo prazo é usada em síndromes de imunodeficiência com rápido desenvolvimento de complicações infecciosas em deficiências de complemento, em pacientes esplenectomizados com síndrome de Wiskott-Aldrich, defeitos fagocíticos graves e em pacientes com deficiência de anticorpos para desenvolver infecções, apesar da terapia de reposição de imunoglobulina. O regime mais comumente prescrito é amoxicilina ou dicloxacilina a 0,5–1,0 g por dia: outro regime bastante eficaz baseia-se na administração de azitromicina na dose diária de 5 mg/kg, mas não mais do que 250 mg, administrada em uma dose, nos três primeiros dias consecutivos a cada 2 semanas. Em imunodeficiências graves de células T, primárias ou secundárias, recomenda-se a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis (causada por Pneumocystis carinii ou Jiraveci) se o nível de linfócitos CD4 cair abaixo de 200 células/μl em crianças maiores de 5 anos, menos de 500 células/μl entre 2 e 5 anos, menos de 750 células/μl entre 1 e 2 anos e menos de 1500 células/μl em crianças menores de 1 ano. A prevenção é realizada com trimetoprima/sulfametoxazol na proporção de 160 mg/m² de área corporal para trimetoprima ou 750 mg/m² para sulfametoxazol por dia. A dose diária é dividida em 2 doses e administrada nos três primeiros dias de cada semana.

A correção da imunodeficiência (imunocorreção) só pode ser alcançada por meio de métodos de tratamento específicos. Os métodos de imunocorreção podem ser divididos em 3 grupos:

1. Imunorreconstrução - isto é, a restauração da imunidade, geralmente por transplante de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes vivas
2. Terapia de reposição - reposição de fatores imunológicos ausentes.
3. A terapia imunomoduladora é um efeito no estado imunológico prejudicado do corpo por meio de mecanismos regulatórios usando imunomoduladores, medicamentos que podem estimular ou suprimir o sistema imunológico como um todo ou seus componentes individuais.

Os métodos de imunoreconstrução baseiam-se principalmente no transplante de medula óssea ou de células-tronco obtidas do sangue do cordão umbilical.

O objetivo do transplante de medula óssea em pacientes com imunodeficiências primárias é fornecer ao receptor células hematopoiéticas normais, capazes de corrigir o defeito genético do sistema imunológico.

Desde os primeiros transplantes de medula óssea em pacientes com imunodeficiência primária em 1968, mais de 800 transplantes desse tipo foram realizados em todo o mundo em pacientes apenas com SCID; aproximadamente 80% dos receptores de medula óssea não fracionada HLA-idêntica e 55% dos receptores de medula óssea com depleção de células T haploidêntica sobreviveram. Além da SCID, 45 pacientes com síndrome de Omein receberam transplantes de medula óssea; 75% dos pacientes que receberam medula óssea HLA-idêntica de doadores irmãos sobreviveram, e 41% dos pacientes que receberam medula óssea HLA-idêntica sobreviveram. Quarenta dos 56 pacientes com síndrome de hiper-IgM ligada ao cromossomo X (deficiência do ligante CD40) que receberam TMO também sobreviveram.

A opção mais comum para terapia de reposição para pacientes com imunodeficiência primária é o uso de imunoglobulinas alogênicas. Inicialmente, as imunoglobulinas foram criadas para administração intramuscular e, nos últimos anos, o uso de imunoglobulinas para administração intravenosa tornou-se dominante. Esses medicamentos não contêm proteínas de lastro, são altamente concentrados, o que permite atingir fácil e rapidamente o nível desejado de IgG no paciente, são relativamente indolores, seguros para síndrome hemorrágica, têm meia-vida de IgG normal e raramente causam efeitos colaterais. Uma desvantagem significativa é o alto custo e a tecnologia complexa para a preparação desses medicamentos. No exterior, métodos de infusões subcutâneas lentas de 10-16% de imunoglobulina, originalmente desenvolvidos para administração intramuscular, tornaram-se difundidos; tais medicamentos não devem conter timerosal. A imunodeficiência primária, para a qual a terapia com imunoglobulina é indicada, está listada abaixo.

Imunodeficiências primárias para as quais a terapia com imunoglobulina é indicada

• Síndromes de deficiência de anticorpos
• Ataglobulinemia ligada ao cromossomo X e autossômica recessiva.
• IDCV, incluindo deficiência de ICOS, receptores Baff, CD19, TACI.
• Síndrome de hiper-IgM (formas ligadas ao cromossomo X e autossômicas recessivas).
• Hipogamaglobulinemia infantil transitória.
• Deficiência de subclasses de IgG com ou sem deficiência de IgA.
• Deficiência de anticorpos com níveis normais de imunoglobulina
• Imunodeficiência primária combinada