Imunodeficiência primária

Imunodeficiência primária - distúrbios congênitos do sistema de imunidade associados a defeitos genéticos de um ou mais componentes do sistema de imunidade, nomeadamente imunidade celular e humoral, fagocitose, sistema de complemento. Os estados primários de imunodeficiência (IDS) são apenas casos de interrupção persistente da função efetora final da ligação lesada, caracterizada por estabilidade e características laboratoriais reprodutíveis.

Qual é a imunodeficiência primária?

O quadro clínico dos estados de imunodeficiência primária caracteriza-se por doenças infecciosas repetidas e crônicas, em algumas formas, a freqüência de alergia, doenças auto-imunes eo desenvolvimento de alguns tumores malignos é aumentada. Às vezes, a imunodeficiência primária pode ser durante muito tempo assintomática.

Epidemiologia

Os defeitos genéticos do sistema imunológico são infrequentes, de acordo com as estimativas mais comuns, cerca de 1 por 10.000 nascimentos. No entanto, a prevalência de diferentes formas de PIDS não é a mesma. As representações sobre a frequência de várias formas de PIDD podem ser obtidas ao se familiarizar com os inúmeros registros de imunodeficiências primárias, que são conduzidos em diferentes países e regiões. A imunodeficiência primária humoral mais comum, que está associada à simplicidade do diagnóstico e à melhor sobrevivência de tais pacientes. Em contraste, no grupo de imunodeficiência combinada severa, a maioria dos pacientes morre nos primeiros meses de vida, muitas vezes sem um diagnóstico ao longo da vida. Imunodeficiência primária com outros defeitos grandes muitas vezes tem brilhantes marcadores vneimmunnye clínicas e laboratoriais que facilitam diagnóstico, deficiência imunitária combinada com ataxia-telangiectasia, síndroma de Wiskott-Aldrich, candidíase mucocutânea crónica.

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Causas imunodeficiência primária

Atualmente, mais de 140 defeitos moleculares-genéticos precisos que levam a disfunções imunes persistentes foram decifrados. Os genes defeituosos foram mapeados, produtos anormais associados e células afetadas de várias formas de imunodeficiência primária foram estabelecidas.

Em conexão com a disponibilidade limitada do diagnóstico genético molecular da imunodeficiência primária, uma abordagem fenotípica predomina na prática clínica diária, com base em parâmetros imunológicos e clínicos externos de várias formas de IDS.

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Sintomas imunodeficiência primária

Apesar da heterogeneidade pronunciada das manifestações clínicas e imunológicas, é possível destacar características comuns características de todas as formas de imunodeficiência primária.

A imunodeficiência primária tem a principal característica - susceptibilidade inadequada a infecções, enquanto outras manifestações de imunodeficiência; O aumento da freqüência de alergias e manifestações auto-imunes, bem como a propensão para a neoplasia, são relativamente pequenos e extremamente desiguais.

Lesões alérgicas são necessários para a síndrome de Wiskott-Aldrich e síndrome de hiper-IgE e aprendizagem com deficiência selectiva (dermatite atópica, asma) - ocorrer em 40%, com o padrão de fluxo normal. Em média, manifestações alérgicas ocorrem em 17% dos pacientes. Muito significativa para o entendimento da observação reacções alérgicas que lesões alérgicas em muitas das formas mais graves de imunodeficiência primária (ID) ausente em conjunto com a perda da capacidade para produzir IgE e desenvolver retardada reacções de hipersensibilidade do tipo pseudoallergy (parallergicheskie) reacção (toksikodermiya, exantema em droga e intolerância alimentar ) são possíveis para quaisquer formas de IN, incluindo as mais profundas.

As lesões auto-imunes aparecem em 6% dos pacientes, o que é muito mais freqüente do que em uma população infantil normal, mas sua freqüência é muito desigual. A artrite reumatóide, a síndrome sklerodermopodobny, anemia hemolítica, endocrinopatias autoimunes ocorrer com maior frequência em certas imunodeficiências primárias tais como candidíase mucocutânea crónica, imunodeficicia variel comum, deficiência de IgA selectiva. As lesões pseudoautoimunes (artrite reativa, citopenia infecciosa, hepatite viral) podem ser observadas em qualquer forma de imunodeficiência primária.

O mesmo se aplica às doenças malignas, que ocorrem com freqüência aumentada apenas com algumas formas de imunodeficiência primária. Quase todos os casos de neoplasia maligna são responsáveis por ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich e imunodeficiência variável geral.

As infecções que acompanham a imunodeficiência primária têm uma série de características distintivas. Eles são caracterizados por:

• curso crônico ou recorrente, propensão ao progresso;
• politópico (múltiplas lesões de vários órgãos e tecidos);
• polieiologico (susceptibilidade a muitos agentes patogênicos ao mesmo tempo);
• incompletude da purificação do organismo de agentes patogênicos ou efeito de tratamento incompleto (falta de ciclicidade normal da saúde-saúde da doença).

Formulários

Classificação fenotípica da imunodeficiência primária:

• síndromes de insuficiência de anticorpos (imunodeficiência primária humoral):
• principalmente defeitos celulares (linfóides) da imunidade;
• síndromes de imunodeficiência combinada grave (SCID),
• defeitos de fagocitose;
• complemento de déficit;
• imunodeficiência primária (PIDC) associada a outros defeitos principais (outros claramente delineados pelo PIDC).

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Diagnósticos imunodeficiência primária

A imunodeficiência primária tem um conjunto característico de sinais clínicos e anamnésicos, que permitem suspeitar de alguma forma de imunodeficiência primária.

Imunodeficiência primária primária das células T

• Início precoce, atrasado no desenvolvimento físico.
• Candidíase da boca.
• Erupções cutâneas, cabelos escassos.
• Diarreia prolongada.
• Infecções oportunistas: Pneurnocystis carinii, CMV, infecção causada pelo vírus Epstein-Barr (síndrome linfoproliferativa), infecção BCG pós-virais sistêmica, candidíase expressa.
• Reações do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
• Anormalidades ósseas: deficiência de adenosina desaminase, nanismo devido a extremidades curtas.
• Hepatoesplenomegalia (síndrome da pomada)
• Neoplasmas malignos

Imunodeficiência primária predominante das células B

• O início da doença após o desaparecimento da circulação de anticorpos maternos.
• Infecções respiratórias repetidas: causadas por bactérias gram-positivas ou gram-negativas, micoplasma; otite média, mastoidite, sinusite crónica, broncopneumonia e pneumonia lobar, bronquiectasias, infiltrados pulmonares, granulomas (imunodeficiência variável geral); pneumonia causada por Pneumocystis carinii (síndrome de hiper-IgM ligada ao X).
• Lesões do sistema digestivo: síndromes de má absorção, doenças causadas por Giardia Cryptosporidia (síndrome de hiper-IgM ligada ao X), Campylobacter; colangite (síndrome de hiper-IgM ligada ao X, esplenomegalia (OVIN, síndrome de hiper-IgM ligada ao X), hiperplasia linfoide nodular, ileíte, colite (CVID).
• Musculoesquelético: artrite (bacteriana, micoplasmática, não infecciosa), dermatomiosite ou fascite causada por enterovírus (agamaglobulinemia ligada ao X).
• Lesões do SNC: moningoencefalite causada por enterovírus.
• Outros sinais: linfadenopatia que afeta o abdômen, linfonodos torácicos (OVIN); neutropenia.

Defeitos da fagocitose

• Início precoce da doença.
• Doenças causadas por bactérias gram-positivas e gram-negativas, organismos catalase-positivos (doença granulomatosa crônica).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesões da pele (dermatite seborréica, impetigo) inflamação de fibras soltas sem pus (defeito de adesão de leucócitos).
• Mais tarde, o prolapso do cordão umbilical (defeito de adesão de leucócitos).
• Nódulos linfáticos (linfadenite purulenta) (hiper-IgE-sitzcr)
• Doenças do sistema respiratório: pneumonia, abscessos, pneumatologia (síndrome de hiper-IgE).
• Dano da cavidade oral (periodontite, úlceras, abscessos)
• Doenças do trato gastrointestinal: doença de Crohn, obstrução da parte antral do estômago, abscesso hepático.
• Lesão dos ossos: osteomielite.
• Doenças do trato urinário: obstrução da bexiga.

Defeitos do complemento

• O início da doença em qualquer idade.
• Aumento da susceptibilidade a infecções devido à falta de C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (doenças infecciosas estreptocócicas e neisseriais); C5-C9 (doenças infecciosas neisseriais), factor D (doenças infecciosas repetidas); fator B, fator I, properdina (doenças infecciosas neisseriais).
• Doenças reumatóides (mais frequentemente com deficiência de componentes iniciais.
• Lupus eritematoso sistêmico, lúpus discóide, dermatomiosite, esclerodermia, vasculite, glomerulonefrite membranosa-proliferativa associada a uma deficiência: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 e C7 (raramente) (lúpus eritematoso sistêmico); C3, fator F (glomerulonefrite).
• Deficiência de inibidor de C1-esterase (angioedema, lúpus eritematoso sistêmico).

Pesquisa de laboratório

O diagnóstico laboratorial de imunodeficiência primária requer o uso combinado de métodos amplamente utilizados de avaliação da imunidade, bem como estudos complexos e caros, geralmente disponíveis apenas para centros especializados de pesquisa médica.

No início dos anos 80 do século passado, L.V. Kovalchuk e A.N. Cheredeev escolheu testes de triagem para avaliar o sistema imunológico e sugeriu chamar os testes de nível 1. Estes incluem:

• exame clínico de sangue:
• estudo da concentração sérica de imunoglobulinas M, G, A; um teste para a infecção pelo HIV (adicionado mais tarde devido ao desenvolvimento da pandemia do HIV).

É difícil superestimar o papel da determinação das concentrações séricas de IgM, IgG, IgA (total) no diagnóstico de uma condição como a imunodeficiência primária. Esses estudos representam até 70% dos casos quando eles levaram a estabelecer um diagnóstico. Ao mesmo tempo, o conteúdo de informações da definição de subclasses de IgG é relativamente pequeno. A perda completa de subclasses individuais não é praticamente encontrada, mas uma diminuição relativa da sua proporção foi encontrada em uma variedade de condições clínicas, incluindo as que estão longe do complexo sintoma de estados de imunodeficiência. Mais profunda imunidade de células B estimativa pode exigir a determinação da resposta de anticorpos à vacina (difteria-tétano ou uma vacina pneumocócica) determinar IgG de síntese in vitro em culturas de linfócitos periféricos após estimulação por mitogénios e a presença de anticorpos anti-CD40 e linfocinas estudar a resposta proliferativa em células in vitro B em anti-CD40 e interleucina-4.

O programa agora ampliado de avaliação da imunidade inclui uma determinação citocorométrica de antígenos CD de linfócitos de sangue periférico em pacientes com imunodeficiência primária:

• Células T (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-killers (CD8)
• Células NK (CD16 / CD56)
• Linfócitos B (CD19,20);
• Memória de células T (CD45RO).

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Tratamento imunodeficiência primária

A imunodeficiência primária é mais frequentemente detectada em crianças, geralmente já na primeira infância. Algumas formas de imunodeficiência primária (por exemplo, IgA selectiva nedostatichnost) uma porção substancial de pacientes é bem compensada, de modo que eles podem ser primeiramente detectada em adultos como o fundo manifestações clínicas, e sob a forma de um descobertas aleatórios. Infelizmente, imunodeficiência primária extremamente perigoso mal ao tratamento e, portanto, uma significativa e, em alguns nosologias parte predominante desses pacientes não sobrevivem à idade adulta e permanece conhecida principalmente pediatras (imunodeficiência severa combinada, ataxia-telangiectasia, síndroma de Wiskott-Aldrich, síndrome de hiper-IgE, etc.). No entanto, os sucessos alcançados no tratamento e, em alguns casos, outros fatores individuais, levam ao fato de que um número crescente de pacientes, mesmo com formas graves de imunodeficiência primária, vivem para o estado adulto.

A imunodeficiência primária é tratada no contexto do uso de métodos de isolamento (dissociação) de pacientes com fontes de infecção. O grau necessário de dissociação varia do bloqueio bacteriano (gnotobiológico) para a sala de modo geral, dependendo da forma de imunodeficiência primária. No período de compensação de um defeito imunológico e sem exacerbação de manifestações infecciosas, na maioria das formas de imunodeficiência primária, não são necessárias medidas restritivas rigorosas: as crianças devem ir à escola e participar de jogos com colegas, incluindo esportes. Ao mesmo tempo, é muito importante educá-los para não fumantes e não sujeitá-los ao tabagismo passivo, muito menos ao uso de drogas. É extremamente importante ter vasos de pele e membranas mucosas, ampla aplicação de métodos físicos de supressão da infecção.

Pacientes de imunodeficiência primária com todas as formas de deficiência severa de anticorpos totais e deficiência imunológica celular grave não pode vacinar com vacinas vivas contra a poliomielite, sarampo, caxumba, rubéola, varicela, tuberculose, devido ao risco de desenvolvimento de infecções de vacinas. A poliomielite paralítica, a encefalite crônica, a liberação prolongada de poliovírus são descritas muitas vezes com a atribuição aleatória de vacinas vivas a esses pacientes. No ambiente doméstico de tais pacientes, também é necessário usar apenas vacina de poliomielite inativada. As observações de crianças infectadas pelo HIV mostraram que, em uma contagem de células CD4 acima de 200 em μL, o uso de vacinas vivas é seguro. No entanto, crianças com imunodeficiência primária não são capazes de uma resposta de anticorpos, então as tentativas de vacinação são ineficazes. A utilização de vacinas vivas de défice de forma segura em IgA selectiva, candidíase mucocutânea em pacientes com imunodeficiência primária imunidade celular intacta a outros antigénios, se defeitos fagocitose (excepto vacina BCG) e complemento. Pacientes com uma resposta suficiente de anticorpos (por exemplo, se as subclasses de IgG são deficientes, ataxia-telangiectasia) podem receber vacinas inativadas.

Os princípios gerais da terapia antimicrobiana dos pacientes para imunodeficiência primária são os seguintes: administração precoce de antibióticos de amplo espectro ou sulfanilamidas combinadas em caso de infecção; mudança precoce da droga com sua ineficácia, mas aplicação a longo prazo (até 3-4 semanas ou mais) com efeito positivo de uma determinada droga; administração intravenosa e intramuscular ampla de drogas; e, simultaneamente, antifúngica, de acordo com as indicações, antimicobacterianos, antivirais e anti-protozoários duração média da terapia antimicrobiana para pacientes com imunodeficiência primária em dependendo manifestações clínicas e tolerabilidade do tratamento a longo prazo pode ser, um tempo de vida; periódica ou anti-recorrente ou episódica. A terapia antiviral é utilizada com sucesso em muitas imunodeficiências. Quando a gripe é utilizada, inibidores de amantadina, remantadina ou neuraminidase, zanamivir e oseltamivir. Em episódios graves de doenças de Herpes simples, varicela, herpes zoster, aciclovir é prescrito, com parainfluenza e infecção respiratória sincitial - ribavirina. Para tratar um episódio grave de infecção com molusco contagioso, pode-se usar a administração local de cidofovir. Recomenda-se a prescrição preventiva de antibióticos antes das intervenções dentárias e cirúrgicas. Antibióticos profiláticos longo prazo utilizados em síndromas de imunodeficiência com o rápido desenvolvimento de complicações infecciosas em deficiências do complemento, em pacientes esplenectomizados com síndroma de Wiskott-Aldrich, defeitos fagocíticas graves, bem como em pacientes com deficiência de anticorpo para o desenvolvimento de infecção, embora a terapia de reposição de imunoglobulina. A amoxicilina mais comumente prescritos ou dicloxacilina 0,5 e 1,0 g por dia: um outro esquema de bastante eficaz, com base na recepção de azitromicina em uma dose diária de 5 mg / kg, mas não mais do que 250 mg, a ser dada em um passo, os primeiros três dias consecutivos a cada 2 ned. Profilaxia recomendada da pneumonia pneumocystis (patógeno Pneumocystis carinii ou jiraveci) Quando a longo prazo primário ou imunodeficiências de células T secundárias, se o nível de linfócitos CD4 cai abaixo de 200 células / ml em crianças com menos de 5 anos de idade, pelo menos, 500 células / ml a partir de 2 a 5 anos, menos de 750 células / μl de 1 ano a 2 anos e menos de 1500 células / mm para crianças menores de 1 ano. Ser conduzida profilaxia trimetoprimsulfometaksozolom a taxa de 160 a área de corpo de mg / m2 de trimetoprim ou 750 mg / m2 e para sulfometaksozolu dia. A dose diária é dividida em 2 doses e os primeiros três dias de cada semana.

A correção da imunodeficiência (imunocorreção) só pode ser alcançada usando métodos especiais de tratamento. Os métodos de imunocorreção podem ser divididos em 3 grupos:

1. Immunorekonstruktsiya - isto é, a restauração da imunidade, em regra, o transplante de células estaminais hematopoiéticas polipotentes vivas
2. Terapia de substituição - a substituição dos fatores de imunidade faltantes.
3. A terapia imunomoduladora é um efeito sobre o estado imunológico de um organismo que é perturbado através de mecanismos regulatórios com a ajuda de imunomoduladores de drogas capazes de estimular ou inibir a imunidade e a totalidade ou seus componentes individuais.

Os métodos de imunorrefecção baseiam-se principalmente no transplante de medula óssea ou células-tronco derivadas do sangue do cordão umbilical.

O propósito do transplante de medula óssea em pacientes com imunodeficiência primária é fornecer ao receptor células hematopoiéticas normais que possam corrigir o defeito genético do sistema imunológico.

Desde os primeiros transplantes de medula óssea em pacientes com imunodeficiência primária no mundo, em 1968, eram mais de 800 de tais transplantes única pacientes SCID sobreviveram aproximadamente 80% dos receptores de nefraktsinirovannogo de medula óssea com HLA idênticos e 55% dos receptores de medula óssea haploidentical depletados de células T. Além SCID recebido transplante de medula óssea de 45 pacientes com síndrome Omeina sobreviveram 75% dos pacientes que receberam medula óssea de dadores HLA-irmãos idênticos e 41% dos pacientes que receberam medula óssea com HLA idênticos. Sobreviveram também 40 dos 56 pacientes que receberam síndrome de hiper-IgM ligada ao TC (deficiência de ligando CD40).

A variante mais comum de terapia de substituição para pacientes com imunodeficiência primária é o uso de imunoglobulina alogênica. Inicialmente, foram criadas imunoglobulinas para injeção intramuscular, e nos últimos anos o uso de imunoglobulinas para administração intravenosa tornou-se dominante. Essas drogas não contêm proteínas de lastro, elas são altamente concentradas, o que torna possível alcançar o nível requerido de IgG em um paciente com facilidade e rapidez, relativamente indolor, seguro com síndrome hemorrágica, ter uma meia vida média de IgG, raramente causa efeitos colaterais. Uma desvantagem significativa é o alto custo e a complexa tecnologia de preparação desses medicamentos. No exterior, métodos de infusão hipodérmica lenta de 10-16% de imunoglobulina, originalmente desenvolvidos para injeção intramuscular, foram amplamente utilizados; Preparações semelhantes não devem conter merziolate. A imunodeficiência primária, em que a terapia com imunoglobulina é indicada, é indicada abaixo.

Imunodeficiências primárias, em que a terapia com imunoglobulinas é indicada

• Síndromes de deficiência de anticorpos
• Atamaglobulinemia isolada em X e autossômica recessiva.
• OVIN, que inclui deficiência de ICOS, receptores Baff, CD19, TACI.
• Síndrome de Hyper IgM (formas ligadas ao X e autossômicas recessivas).
• Hipogamaglobulinemia infantil transitória.
• Deficiência de subclasses de IgG com ou sem deficiência de IgA.
• Deficiência de anticorpos em níveis normais de imunoglobulinas
• Imunodeficiência primária combinada