Hepatite C crónica: causas

A causa da hepatite C crônica - o vírus da hepatite C (VHC) - é um vírus pequeno, com tamanho de 30 a 38 nm, que possui uma casca e uma parte interna - o núcleo. A casca contém as glicoproteínas E1 e E2, NS1. A parte interna contém o genoma do vírus - um longo RNA linear de fita simples e a proteína do antígeno C (proteína do núcleo C).

O genoma do vírus possui regiões que codificam a síntese de proteínas estruturais e não estruturais. As proteínas estruturais incluem a proteína C do núcleo e as glicoproteínas de membrana E1 e E2. As proteínas não estruturais incluem enzimas que desempenham um papel na replicação viral, a RNA polimerase dependente de RNA, as proteínas NS2 e NS4 e a helicase NS3 (metaloproteinase). O papel fundamental na replicação do vírus C pertence à proteinase NS3, uma enzima que catalisa a etapa final da síntese da poliproteína viral. Os anticorpos circulantes no sangue são produzidos para cada uma das proteínas estruturais e não estruturais. Esses anticorpos não possuem propriedades neutralizantes do vírus.

Existem 6 genótipos do vírus da hepatite C, cuja classificação é baseada na análise da região 5'-terminal da região não estrutural NS5 (genótipos la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

No Norte da África, 4 genótipos são comuns, no Norte e Sudeste Asiático e no Extremo Oriente - 1, 2, 6, nos EUA - 1.

Existem mais de 500 milhões de portadores do vírus da hepatite C em todo o mundo. O genótipo 1b está associado a um curso mais grave da doença, níveis séricos mais elevados de RNA do VHC, pior resposta à terapia antiviral e maior probabilidade de recidiva grave da hepatite C após transplante de fígado. O genótipo 4 está associado a uma resposta insatisfatória à terapia com interferon.

A infecção crônica pelo VHC geralmente começa de forma branda, mas em 50% dos pacientes a doença progride ao longo de 10 anos, em 10-20% desenvolve-se cirrose hepática e, com menos frequência, câncer de fígado.

O vírus da hepatite C é um vírus de RNA. Os marcadores séricos do vírus da hepatite C são o RNA do vírus e os anticorpos anti-HCV (HCVAb).

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Como a hepatite C é transmitida?

A hepatite C crônica é transmitida de várias maneiras:

• parenteral, especialmente transfusão (transfusão de sangue, seus componentes - crioprecipitado, fibrinogênio, fatores VIII e IX; administração parenteral de vários medicamentos; hemodiálise); o VHC é a principal causa de hepatite pós-transfusional (85-95% de todos os casos);
• trato sexual;
• da mãe para o feto (através da placenta).

As manifestações histológicas da hepatite C crônica variam de HPC a HAC com ou sem cirrose. A disseminação da hepatite C depende em grande parte de fatores ambientais.

Existem dois mecanismos principais de dano hepático causado pelo vírus da hepatite C:

• efeito citopático (citotóxico) direto do vírus sobre os hepatócitos;
• dano hepático imunomediado, o que é apoiado por dados de que a hepatite viral C pode estar associada a doenças autoimunes (síndrome de Sjögren, crioglobulinemia, etc.), bem como pela detecção de infiltração de células linfoides consistindo de linfócitos B e T em biópsias hepáticas de pacientes com hepatite viral C.

Marcadores do vírus da hepatite C são detectados entre a equipe médica dos departamentos de hematologia em 12,8%, em pacientes com doenças do sangue - em 22,6%, em pacientes com hepatite crônica - em 31,8%, em pacientes com cirrose hepática - em 35,1% dos casos, entre a população da Rússia - em 1,5-5% dos residentes.

A imunidade na hepatite C não é ótima (é chamada de subótima), o que não proporciona um controle confiável sobre o processo infeccioso. Portanto, a hepatite C viral aguda frequentemente se transforma em crônica, o que também explica a frequente reinfecção pelo vírus C. O vírus da hepatite C "escapa" da vigilância imunológica. Isso se explica pela capacidade única do vírus da hepatite C de alterar constantemente a estrutura do antígeno, renovando-se muitas vezes em até mesmo um minuto. Essa variabilidade constante do vírus da hepatite C leva ao fato de que, em 24 horas, surgem 10 ^10-11 variantes do antígeno do VHC, que são semelhantes, mas ainda imunologicamente diferentes. Em tal situação, o sistema imunológico não tem tempo para reconhecer continuamente mais e mais antígenos novos e produzir continuamente anticorpos que os neutralizem. Na estrutura do VHC, a variabilidade máxima é observada nos antígenos da membrana; a proteína C do núcleo muda pouco.

O curso da infecção pelo VHC se estende por muitos anos (como uma infecção viral lenta). A hepatite crônica clinicamente expressa se desenvolve em média após 14 anos, a cirrose hepática após 18 anos e o hepatocarcinoma após 23-18 anos.

Uma característica distintiva da hepatite C viral aguda é um curso lento, latente ou com poucos sintomas, geralmente permanecendo não reconhecido por um longo período, ao mesmo tempo progredindo gradualmente e subsequentemente levando rapidamente ao desenvolvimento de cirrose hepática com carcinoma hepatocelular (o vírus da hepatite C é um "assassino silencioso").

Os marcadores da fase de replicação do vírus da hepatite C são a detecção de anti-HCVcoreIgM e IgG no sangue com o coeficiente anti-HCVlgG/IgM dentro de 3-4 U na ausência de aHTH-HCVNS4 e a detecção de HCV-RNA no sangue.

O vírus da hepatite C também pode se replicar extra-hepaticamente, inclusive em monócitos.

Mecanismos de dano hepático na hepatite C crônica

Acredita-se que o vírus tenha um efeito citopático direto. Esse efeito é distinto dos danos causados pelo VHB, que se acredita serem mediados imunologicamente. Há evidências crescentes de que mecanismos imunológicos também desempenham um papel na cronicidade da infecção pelo VHC.

Os flavivírus citotóxicos tendem a causar lesão hepatocelular direta sem inflamação significativa. Na infecção crônica pelo VHC, a histologia hepática revela dano mínimo, apesar da progressão. A resposta linfocitária é fraca, com eosinofilia citoplasmática dos hepatócitos. Ao contrário da hepatite B crônica, o tratamento da infecção crônica pelo VHC com IFN é acompanhado por uma rápida diminuição da atividade da ALT e da concentração de RNA-VHC.

Existe uma correlação entre a gravidade da doença e o nível de viremia. Níveis muito elevados de viremia e danos hepáticos graves são observados em pacientes com infecção crônica por VHC após transplante de fígado.

A resposta imune ao VHC é fraca, como evidenciado pelo aumento da atividade da ALT, que é acompanhado por um aumento nos títulos de RNA-VHC. Com a inoculação de um número significativo de partículas virais (transfusão de sangue), a doença hepática é mais grave do que com uma entrada menos massiva de vírus no corpo (uso de medicamentos intravenosos).

Portadoresde VHC apresentam viremia persistente por VHC sem doença hepática clinicamente evidente. Não há correlação entre os níveis de RNA do VHC no tecido hepático e a atividade histológica.

A terapia imunossupressora reduz a atividade das transaminases séricas, embora a viremia aumente.

Os resultados da microscopia imunoeletrônica sugerem que as células T citotóxicas intralobulares contribuem para a lesão hepática. Os linfócitos citotóxicos reconhecem epítopos do núcleo e da capa proteica do VHC. Estudos de hepatocitotoxicidade autóloga in vitro demonstraram de forma convincente que a toxicidade das células T CD8 ⁺ restritivas ao HLA-1 é um importante mecanismo patogênico na infecção crônica pelo VHC.

Os testes sorológicos para autoanticorpos (antinucleares, de músculo liso e fator reumatoide) são positivos. No entanto, esses autoanticorpos não afetam a gravidade da doença e não têm significado patogênico.

Evidências de citotoxicidade hepática foram obtidas na infecção crônica pelo VHC. A resposta imune ao VHC também está claramente documentada, mas seu papel como fator de proteção e como fator causador de infecção crônica permanece obscuro.