Esófago de Barrett - Causas

Nos últimos anos, a incidência do esôfago de Barrett aumentou, devido tanto ao aumento do número de pacientes quanto ao uso mais amplo da esofagoscopia no exame com biópsias direcionadas e exame histológico do material da biópsia. Sexo masculino, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) de longa duração e grandes tamanhos da hérnia da abertura esofágica do diafragma são frequentemente considerados fatores de risco para o desenvolvimento do esôfago de Barrett e também estão frequentemente associados a um alto grau de displasia. O esôfago de Barrett pode aparecer em pacientes com idade entre 20 e 80 anos, sendo a ocorrência mais frequente entre 47 e 66 anos, e naqueles que sofrem de DRGE - de um ano a 26 anos. Também foi observado que o esôfago de Barrett ocorre mais frequentemente em homens. Segundo alguns dados, o esôfago de Barrett se desenvolve em 20 a 80% dos casos em pacientes com DRGE e esofagite de refluxo devido ao refluxo ácido prolongado, e a probabilidade de sua ocorrência aumenta com o aumento da idade dos pacientes (mais frequentemente após os 40 anos) e da duração da DRGE. De acordo com outros dados, o esôfago de Barrett ocorre em apenas 1% dos casos em pacientes com DRGE (com uma proporção de 2:1 entre homens e mulheres). Infelizmente, não há dados precisos sobre a frequência do esôfago de Barrett e o subsequente desenvolvimento de adenocarcinoma esofágico devido a várias razões (a esofagoscopia nem sempre é realizada, incluindo biópsia de áreas suspeitas de danos patológicos à mucosa esofágica; além disso, os pacientes com DRGE nem sempre consultam um médico, mesmo aqueles para os quais é recomendada a observação dinâmica, etc.).

Entre os fatores etiológicos do esôfago de Barrett, um certo papel é dado à deterioração da qualidade de vida, abuso de tabaco, consumo frequente de álcool (mesmo consumo moderado de cerveja), os efeitos de vários medicamentos que danificam o epitélio escamoso estratificado do esôfago (em particular, durante a quimioterapia com ciclofosfamida, 5-fluorouracil), refluxo gastroesofágico. Não foram encontradas diferenças no efeito do tabagismo e do consumo de álcool no desenvolvimento do esôfago de Barrett, bem como entre pacientes com esôfago de Barrett e pacientes com DRGE no estágio de esofagite de refluxo. No entanto, de acordo com nossas observações, ainda é aconselhável que pacientes com DRGE se abstenham de beber bebidas alcoólicas, especialmente aquelas com teor alcoólico inferior a 20 graus, que aumentam significativamente e por um período mais longo a formação de ácido no estômago em comparação com bebidas alcoólicas mais fortes.

A questão da possível relação entre o aumento do índice de massa corporal (IMC) ou sua ausência em pacientes com DRGE, incluindo aqueles com esôfago de Barrett complicado, é discutida periodicamente. Um ponto de vista: o aumento do IMC não afeta a frequência dos sintomas típicos de refluxo; apenas em jovens, o aumento do IMC pode ser considerado um fator de risco para o desenvolvimento do esôfago de Barrett. Segundo outra opinião, o aumento da cintura em pacientes com DRGE afeta o desenvolvimento do esôfago de Barrett. Também se argumenta que o aumento da altura em humanos é um fator de risco para o desenvolvimento do esôfago de Barrett.

Metaplasia é a transformação persistente de um tecido em outro, diferente do primeiro em sua estrutura e função, mantendo sua afiliação básica à espécie. Danos à mucosa esofágica pelo conteúdo de DHE de refluxo, principalmente ácido, ácidos biliares e enzimas pancreáticas, contribuem para o desenvolvimento de gastrite "química" no epitélio patologicamente alterado da porção terminal do esôfago, manifestada por alterações distróficas e inflamatórias na mucosa, incluindo o aparecimento de metaplasia intestinal e/ou gástrica. Acredita-se que pacientes com esôfago de Barrett tenham mais pré-requisitos para o desenvolvimento de gastrite associada aos efeitos da bile do que pacientes com DRGE não complicada ou dispepsia não ulcerosa (funcional). A presença de gastrite "química" pode contribuir para o desenvolvimento de metaplasia intestinal e displasia do epitélio da mucosa esofágica.

O aparecimento de metaplasia é consequência do impacto constante de substâncias agressivas (ácido clorídrico, pepsina, ácidos biliares e enzimas pancreáticas) que danificam as células maduras do epitélio esofágico, estimulando simultaneamente a diferenciação distorcida de células imaturas em proliferação. Em essência, em um determinado estágio, a metaplasia intestinal é aparentemente uma reação adaptativa do corpo humano, promovendo a formação de um epitélio cilíndrico, que apresenta maior resistência a danos epiteliais por fatores agressivos. No entanto, o mecanismo patogênico que causa o aparecimento de metaplasia no esôfago de Barrett não está completamente esclarecido.

O desenvolvimento de metaplasia intestinal é possível não apenas proximalmente, mas também diretamente na área da linha Z, e tal metaplasia intestinal, segundo alguns pesquisadores, não deve ser considerada um pré-câncer. É necessário lembrar que o desenvolvimento de câncer de esôfago é possível sem o aparecimento de metaplasia de Barrett.

A displasia é frequentemente considerada o sinal mais conhecido de alterações neoplásicas prévias na mucosa do esôfago de Barrett e, até mesmo por alguns pesquisadores, como uma lesão neoplásica do epitélio colunar limitado pela membrana basal e, consequentemente, um fator que precede a transformação maligna. A displasia e o desenvolvimento de câncer em pacientes com esôfago de Barrett geralmente estão associados à metaplasia intestinal. No entanto, a detecção de displasia no esôfago de Barrett é explicada, em primeiro lugar, pela variabilidade na prevalência de displasia.

Ao examinar pacientes com esôfago de Barrett, a displasia de baixo grau é detectada em 4,7% dos casos e a displasia de alto grau em 2,5%. Infelizmente, não há dados confiáveis sobre a taxa de sobrevida de pacientes com esôfago de Barrett após o tratamento. Sabe-se que a displasia nem sempre se transforma em câncer e pode até sofrer desenvolvimento "reverso", ou seja, desaparecer. O nível (gravidade) da displasia só pode ser determinado pelo exame histológico do material de biópsia. Ao avaliar o material de biópsia, muitas vezes é difícil distinguir entre displasia de alto grau e carcinoma in situ. Este último termo é cada vez mais utilizado na prática devido à possível confusão com carcinoma intramucoso. Existem diferenças significativas na interpretação da displasia no esôfago de Barrett com base no exame histológico das biópsias. Portanto, é aconselhável que os materiais de biópsia sejam avaliados independentemente por dois patologistas diferentes.

O dano esofágico aumenta em intensidade e extensão na presença de refluxos contendo ácido, bile e enzimas pancreáticas. Sob a influência de sais biliares, a ciclooxigenase-2 (COX-2) é ativada, cuja supressão em ratos de laboratório leva à redução do risco de desenvolvimento de câncer. Em pacientes com displasia e câncer, foi estabelecido um aumento no nível de supressão da COX-2.

O desenvolvimento da DRGE, incluindo o aparecimento do esôfago de Barrett, está amplamente associado a um desequilíbrio entre o impacto de vários fatores agressivos na mucosa e o estado dos fatores de proteção da mucosa. Os fatores de proteção incluem a depuração mecânica (atividade peristáltica e tônus normais do esôfago torácico), a depuração química normal (produção ideal de saliva e bicarbonatos, que têm um efeito biológico neutralizante), a resistência da mucosa esofágica, a motilidade normal do esôfago, estômago e duodeno, bem como a "barreira antirrefluxo" da junção esôfago-gástrica e o esfíncter esofágico inferior. Juntamente com o esfíncter esofágico inferior, o ângulo de His e os pilares da abertura esofágica do diafragma estão diretamente envolvidos na formação da barreira de "bloqueio".

O refluxo ácido para o esôfago é geralmente considerado o principal fator, que, em certas condições, pode ser o mais agressivo, causando danos principalmente ao epitélio da mucosa da porção terminal do esôfago. Em princípio, a ocorrência de refluxo gastroesofágico (DGE) é possível tanto em pessoas saudáveis (um ato fisiológico que ocorre com mais frequência durante o dia, principalmente após uma refeição farta e bebidas gasosas, e menos frequentemente à noite), quanto em pessoas doentes, para as quais o tempo de refluxo, durante o qual o nível de pH no esôfago é inferior a 4, é superior a 5% do tempo total da pHmetria intraesofágica. É geralmente aceito que, no terço inferior do esôfago, o pH, de acordo com a pHmetria intraesofágica, é normalmente 6,0; a ocorrência de refluxo ácido é possível em pH inferior a 4 ou refluxo alcalino (bile) em pH superior a 7,0.

O refluxo biliar para o esôfago é cada vez mais considerado um dos fatores significativos subjacentes ao fracasso da terapia medicamentosa para DRGE complicada por esôfago de Barrett, baseada apenas no uso de inibidores da bomba de prótons no tratamento de pacientes. De acordo com nossas observações, o tratamento prolongado e contínuo de pacientes com inibidores da bomba de prótons leva a uma diminuição na secreção de ácido pelas células parietais da mucosa gástrica, o que cria condições para um aumento na concentração de ácidos biliares (na ausência de diluição significativa dos ácidos biliares secretados pelas células parietais da mucosa gástrica com ácido), o que, por sua vez, cria condições para o aumento da ação patológica dos ácidos biliares (sais) na mucosa esofágica, levando ao aparecimento (progressão) do esôfago de Barrett.

A intensidade das alterações patológicas na membrana mucosa do antro do estômago causadas pela bile em pacientes com esôfago de Barrett é mais pronunciada na gastrite crônica associada ao efeito da bile na membrana mucosa do que em pacientes com DRGE não complicada e em pacientes com gastrite crônica e dispepsia não ulcerosa, o que indica o papel patológico da bile contida no refluxo como um possível fator no desenvolvimento de metaplasia intestinal e malignidade do esôfago.

Um exame de anormalidades fisiopatológicas medidas por motilidade, pH, endoscopia e teste Bilitec, bem como fatores associados ao esôfago de Barrett, mostrou que mulheres com evidência de refluxo gastroesofágico (comparadas aos homens) eram significativamente menos propensas a ter um teste de pH de 24 horas positivo, um defeito do esfíncter esofágico inferior ou uma hérnia de hiato; mulheres com refluxo gastroesofágico tinham exposição ácida esofágica significativamente menor. O aumento da exposição à bilirrubina esofágica foi o único fator significativo associado ao esôfago de Barrett em homens e mulheres com DRGE. Aparentemente, mulheres e homens com esôfago de Barrett têm gravidade comparável de refluxo de DGE, e o sexo feminino não protege contra o desenvolvimento de esôfago de Barrett em pacientes com DRGE clinicamente evidente. A exposição esofágica à bilirrubina nesses pacientes é um fator importante no desenvolvimento do esôfago de Barrett, especialmente com tratamento de longo prazo com terapia supressora de ácido.

Esses dados confirmaram, em certa medida, nossas observações sobre a necessidade de levar em consideração o efeito dos ácidos biliares na mucosa esofágica ao escolher uma opção de tratamento para pacientes com DRGE, incluindo aqueles com esôfago de Barrett, e, se necessário, utilizar medicamentos que eliminem o efeito patológico dos ácidos biliares no tratamento dos pacientes (por exemplo, prescrever adicionalmente antiácidos não absorvíveis aos pacientes). Outro argumento para essa conclusão foi o fato previamente identificado de que o nível de produção de ácido em pacientes com DRGE e esôfago de Barrett nem sempre é elevado.

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Esôfago de Barrett e Helicobacter pylori

Existem vários dados sobre a frequência de Helicobacter pylori (HP) em pacientes com esôfago de Barrett, aparentemente dependentes em grande parte dos métodos para determinar a prevalência do esôfago de Barrett e HP, da população, etc. Em pacientes que sofrem de DRGE, o HP é observado em 44,2% dos casos, enquanto no esôfago de Barrett - em 39,2% dos casos (estatisticamente não confiável). Ao dividir pacientes com esôfago de Barrett em subgrupos dependendo da ausência de displasia, da presença de displasia de baixo grau, displasia de alto grau ou adenocarcinoma, verificou-se que a prevalência de HP foi significativamente menor em pacientes com displasia de Barrett de alto grau (14,3%) e adenocarcinoma (15%) em comparação com pacientes do grupo controle (44,2%), pacientes com esôfago de Barrett (35,1%) ou esôfago de Barrett com displasia de baixo grau (36,2%, p = 0,016). Entre os pacientes com DRGE, a displasia de Barrett de alto grau e o adenocarcinoma esofágico são muito mais comuns em pacientes não infectados com HP, o que aparentemente desempenha um papel protetor, reduzindo a probabilidade de desenvolvimento de adenocarcinoma a partir do epitélio considerado característico do esôfago de Barrett.

Já em 1998-2001, essa hipótese foi proposta no Instituto Central de Pesquisa de Gastroenterologia (Moscou) (CRIG) com base na análise dos resultados de estudos que estabeleceram o seguinte fato: com a diminuição da frequência de colonização por HP da mucosa gástrica na DRGE, aumenta a probabilidade de alterações patológicas mais pronunciadas na mucosa esofágica, ou seja, observa-se um curso mais grave da DRGE. Essa posição é apoiada pelo fato de que a hipersecreção secundária de ácido após o tratamento com omeprazol é observada em indivíduos HP-negativos. O grau dessa hipersecreção se correlaciona com o nível de aumento do pH intragástrico durante o tratamento. Em indivíduos HP-positivos, esse fenômeno é mascarado pela inibição persistente da secreção de ácido clorídrico.

O Instituto Central de Pesquisa em Gastroenterologia estabeleceu que a erradicação do HP piora os resultados do tratamento a longo prazo de pacientes com DRGE, o que se deve em grande parte ao aumento da secreção ácida, que é um fator agressivo. É evidente que a infecção por HP reduz o risco de câncer de esôfago. A colonização por cepas de HP CaA-positivas pode desempenhar um papel protetor em relação à formação de segmentos curtos e longos do esôfago de Barrett, bem como à sua degeneração maligna, independentemente do comprimento do segmento esofágico.

O que causa a úlcera péptica do esôfago? Esta questão não tem sido muito discutida ultimamente. Anteriormente, pesquisadores mencionaram a ocorrência de metaplasia intestinal e gástrica, que ocorre contra o fundo de epitélio escamoso estratificado na seção terminal do esôfago, enquanto alguns acreditavam que em áreas de metaplasia gástrica, a úlcera péptica do esôfago pode se formar, e em áreas de metaplasia intestinal, adenocarcinoma do esôfago. Alguns pesquisadores ocidentais geralmente mencionam apenas a metaplasia intestinal com a presença de epitélio cilíndrico especializado (prismático) como um fator de risco para a ocorrência de adenocarcinoma do esôfago, ignorando a questão de qual epitélio realmente causa a úlcera do esôfago.

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