Esclerose Múltipla - Causas e Patogénese

Causas da Esclerose Múltipla

A causa da esclerose múltipla permanece desconhecida. Não há evidências convincentes de que um vírus ou qualquer outro agente infeccioso seja a única causa desta doença. No entanto, os vírus têm sido considerados o fator etiológico mais provável da doença, o que foi apoiado por dados epidemiológicos e algumas de suas propriedades bem conhecidas. Certos vírus podem afetar o estado do sistema imunológico, persistir em uma forma latente no SNC e causar desmielinização no SNC. Além disso, de acordo com alguns dados, pacientes com esclerose múltipla apresentam uma reatividade imunológica alterada a alguns vírus comuns, incluindo uma reação aumentada aos vírus do sarampo. A panencefalite esclerosante subaguda, uma complicação rara da infecção por sarampo que se manifesta muitos anos após uma resolução aparentemente favorável da doença, pode servir como um modelo para a persistência de vírus no SNC. Alguns vírus e algumas bactérias podem estar associados ao desenvolvimento de encefalomielite disseminada aguda (ADEM). Geralmente é uma doença desmielinizante monofásica, patologicamente semelhante, mas não idêntica, à esclerose múltipla. O vírus da cinomose canina, intimamente relacionado ao vírus do sarampo, foi sugerido como o "efeito primário da esclerose múltipla" de Kurtzke, com o qual os nativos das Ilhas Faroé foram infectados a partir de cães trazidos para as ilhas pelas tropas britânicas. O vírus da encefalomielite murina de Theiler, um picornavírus, é um modelo experimental de desmielinização do SNC em roedores, seus hospedeiros naturais.

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Fatores ambientais

Fatores ambientais, incluindo exposição a agentes virais e bacterianos, como o vírus Epstein-Barr (EBV), vírus do herpes humano tipo 6 e Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], bem como tabagismo [ 6 ], deficiência de vitaminas [ 7 ], dieta [ 8 ], [ 9 ] e exposição à radiação UV [ 10 ] foram associados ao desenvolvimento de esclerose múltipla.

Agentes estranhos podem possuir um antígeno nuclear estruturalmente homólogo a componentes da bainha de mielina, como a proteína proteolipídica, a proteína básica da mielina e a glicoproteína associada à mielina. Assim, quando as células imunes são ativadas por esses patógenos, ocorrem danos à bainha de mielina.

Existem agora evidências de que fumar desempenha um papel importante no desenvolvimento da esclerose múltipla devido à formação de óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO). O NO é um gás solúvel tóxico que, em concentrações patológicas, pode danificar neurônios e oligodendrócitos [ 11 ], [ 12 ]. A peroxidação lipídica induzida por NO e o dano mitocondrial podem levar à apoptose de oligodendrócitos, degeneração axonal e desmielinização [ 13 ].

Um estudo anterior mostrou que a exposição ao CO resulta no bloqueio da oxigenação dos tecidos [ 14 ], degradação da proteína básica da mielina (MBP) e lesão axonal, bem como uma resposta inflamatória subsequente, incluindo invasão de microglia ativada e linfócitos CD4+ no SNC, levando à desmielinização [ 15 ].

A deficiência de vitaminas (especialmente as vitaminas D e B12) é considerada um fator de risco para esclerose múltipla. A vitamina D é um grupo de secoesteroides lipossolúveis que inclui a vitamina D3 (colecalciferol) e a vitamina D2 (ergocalciferol). O colecalciferol pode ser produzido na pele pela radiação ultravioleta B no 7-desidrocolesterol, um precursor do colecalciferol.

No fígado, o colecalciferol é convertido no pró-hormônio calcidiol [25(OH)D3] por hidroxilação hepática. Nos rins, uma etapa de hidroxilação renal substitui parte do calcidiol por calcitriol, que é a forma biologicamente ativa da vitamina D. Na circulação, o calcitriol se liga à proteína de ligação à vitamina D e é transportado para vários tecidos-alvo, de onde se liga a receptores intracelulares específicos e desempenha um papel importante na proliferação e diferenciação celular [ 16 ]. Além disso, essa vitamina desempenha um papel na expressão gênica e na regulação imunológica [ 17 ], bem como na indução da apoptose de linfócitos B [ 18 ], síntese de IL-10 [ 19 ] e supressão de citocinas pró-inflamatórias, como IFN-γ [ 20 ] e IL-2 [ 21 ].

A vitamina B12 é um fator importante na formação dos componentes da bainha de mielina. Portanto, a deficiência dessa vitamina pode ser uma das principais causas de doenças neurológicas, como a esclerose múltipla. Resultados de um estudo anterior com pacientes com esclerose múltipla mostraram que a suplementação de vitamina B12 melhorou o curso clínico da esclerose múltipla [ 22 ].

Além da deficiência de vitaminas, a exposição de curto prazo à luz solar foi identificada como um fator de risco potencial para o desenvolvimento de esclerose múltipla. Os resultados de um estudo anterior demonstraram uma associação inversa entre a exposição à radiação ultravioleta e a incidência de esclerose múltipla. Em apoio a essa relação, a luz solar é uma importante fonte de vitamina D3 e, por meio da indução de células T reguladoras (Treg) e citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 e TNF-α, pode exercer efeitos imunomoduladores no corpo humano. MS [ 23 ].

De acordo com relatórios anteriores, a dieta pode ser um fator ambiental envolvido no desenvolvimento da esclerose múltipla [ 24 ]. Estudos demonstraram uma associação negativa significativa entre o risco de esclerose múltipla e a alta ingestão de peixe [ 25 ], uma associação positiva significativa entre a alta ingestão de calorias à base de gordura animal e o risco de esclerose múltipla [ 26 ], uma diminuição não significativa do risco entre a incidência de esclerose múltipla e maior ingestão de ácido linoleico por peixe e uma associação positiva significativa entre a obesidade em meninas adolescentes e o risco de esclerose múltipla [ 27 ].

Possíveis mecanismos de desmielinização induzida por vírus

• Exposição viral direta
• A penetração viral nos oligodendrócitos ou células de Schwann causa desmielinização por lise celular ou alteração do metabolismo celular
• Destruição da membrana de mielina por um vírus ou seus produtos
• Resposta imune induzida por vírus
• Produção de anticorpos e/ou resposta mediada por células a antígenos virais na membrana celular
• Sensibilização do organismo hospedeiro aos antígenos da mielina
• A quebra da mielina devido à infecção, com fragmentos entrando na corrente sanguínea geral
• Incorporação de antígenos de mielina no envelope viral
• Modificação de antígenos da membrana de mielina
• Antígenos de reação cruzada do vírus e proteínas da mielina
• Desmielinização como processo secundário
• Disfunção dos mecanismos reguladores do sistema imunológico sob a influência de vírus

Uma doença semelhante à esclerose múltipla espinhal é causada por um retrovírus, o vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1. A doença é conhecida em várias áreas geográficas como paraparesia espástica tropical ou mielopatia associada ao HIV. Tanto a paraparesia espástica tropical quanto a mielopatia associada ao HIV são mielopatias lentamente progressivas caracterizadas por vasculopatia e desmielinização. As evidências de que a esclerose múltipla é causada por um retrovírus permanecem inconclusivas, apesar do fato de que sequências de DNA do vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 foram identificadas em alguns pacientes com esclerose múltipla. Desmielinização maciça associada à infecção subaguda pelo vírus herpes simplex tipo 6 também foi descrita. Há algumas evidências de que certas bactérias, particularmente a clamídia, podem estar envolvidas no desenvolvimento da esclerose múltipla, mas isso também requer confirmação.

O papel dos fatores genéticos no desenvolvimento da esclerose múltipla

O papel dos fatores raciais e étnicos na formação da predisposição à esclerose múltipla é difícil de separar da influência de fatores externos. Assim, descendentes de imigrantes da Escandinávia e da Europa Ocidental, caracterizados por um alto risco de esclerose múltipla, estabeleceram-se no Canadá e nas regiões norte e oeste dos Estados Unidos, onde também se observa uma prevalência relativamente alta de esclerose múltipla. Embora o Japão esteja localizado à mesma distância do Equador, a prevalência de esclerose múltipla neste país é baixa. Além disso, vários estudos mostraram que o risco de desenvolver a doença varia entre diferentes grupos étnicos que vivem na mesma área. Por exemplo, a doença é rara em negros africanos e desconhecida em algumas populações etnicamente puras de aborígenes, incluindo os esquimós, os inuits, os indianos, os aborígenes australianos, a tribo maori na Nova Zelândia ou a tribo sami.

Marcadores genéticos de predisposição à esclerose múltipla são identificados em estudos de gêmeos e casos familiares da doença. Nos países ocidentais, o risco de desenvolver a doença em parentes de primeiro grau de um paciente é de 20 a 50 vezes maior do que a média da população. A taxa de concordância em gêmeos idênticos, de acordo com vários estudos, é de aproximadamente 30%, enquanto em gêmeos fraternos e outros irmãos é inferior a 5%. Além disso, foi demonstrado que a taxa de concordância em gêmeos idênticos pode ser maior quando se levam em consideração casos em que a ressonância magnética (RM) revela lesões assintomáticas no cérebro. Esses estudos não observaram uma dependência das características clínicas ou da gravidade da doença em sua natureza familiar. Genes específicos associados à esclerose múltipla não foram identificados, e o tipo de transmissão da doença corresponde à herança poligênica.

Triagem do genoma

Estudos multicêntricos que rastreiam todo o genoma estão sendo conduzidos para identificar possíveis genes da esclerose múltipla. Esses estudos já testaram mais de 90% do genoma humano, mas não conseguiram detectar marcadores genéticos para a doença. Ao mesmo tempo, uma ligação genética foi identificada com a região HLA no braço curto do cromossomo 6 (6p21), o que coincide com dados sobre uma maior predisposição à esclerose múltipla em indivíduos portadores de certos alelos HLA. Embora pesquisadores americanos e britânicos tenham mostrado uma ligação moderada com a região HLA, cientistas canadenses não encontraram tal ligação, mas, assim como cientistas finlandeses, encontraram uma forte ligação com um gene localizado no braço curto do cromossomo 5. Alguns alelos HLA são conhecidos por estarem associados a um maior risco de esclerose múltipla, especialmente o haplótipo HLA-DR2 (subtipo Drw15). O risco de desenvolver esclerose múltipla em europeus e norte-americanos brancos portadores do alelo DR2 é quatro vezes maior do que a média da população. Entretanto, o valor preditivo dessa característica é limitado porque 30-50% dos pacientes com esclerose múltipla são DR2-negativos, enquanto o DR2 é encontrado em 20% da população em geral.

Outros fatores de risco para o desenvolvimento de esclerose múltipla

O risco de desenvolver esclerose múltipla em mulheres jovens é duas vezes maior do que em homens. No entanto, após os 40 anos de idade, a proporção entre os sexos entre pacientes com esclerose múltipla se estabiliza. O período de maior risco de desenvolver a doença é da 2ª à 6ª décadas de vida, embora casos de esclerose múltipla tenham sido relatados entre crianças pequenas e idosos. De acordo com vários estudos, a esclerose múltipla na infância não difere significativamente da doença em adultos, tanto nas manifestações clínicas quanto na evolução. Após os 60 anos de idade, a esclerose múltipla raramente se desenvolve e, em algumas séries clínicas, esses casos representam menos de 1% do número total de casos da doença.

Um status socioeconômico mais elevado está associado a um maior risco da doença, e infecções virais prévias estão associadas a exacerbações da doença. Sugere-se que trauma físico possa ser uma causa da esclerose múltipla, mas essa opinião é controversa, visto que tal conexão não foi confirmada de forma convincente por estudos retrospectivos ou prospectivos. Estudos sobre o curso da doença durante a gravidez mostram que a atividade da doença diminui durante esse período, mas nos primeiros 6 meses após o parto, o risco de exacerbações da doença aumenta.

Complexo mielino-oligodendocítico

A mielina é uma bainha complexa, metabolicamente ativa, em camadas, que envolve axônios de grande diâmetro. É formada por excrescências de membrana bicamadas de oligodendrócitos (no SNC) e células de Schwann (no sistema nervoso periférico - SNP). A camada interna da bainha é preenchida com o citoplasma das células formadoras de mielina correspondentes. Embora a bainha de mielina seja sensível a danos diretos, ela também pode sofrer quando as células que a formam são danificadas. A bainha de mielina no SNC e no SNP tem sensibilidade diferente a danos inflamatórios. Ao mesmo tempo, a mielina no SNP é menos frequentemente danificada pela desmielinização do SNC e vice-versa. As diferenças entre a mielina do SNC e do SNP também são rastreadas na composição de proteínas estruturais, estrutura antigênica e relações funcionais com as células correspondentes. Na mielina do SNC, a principal proteína estrutural é a proteína proteolipídica (50%), que entra em contato com o espaço extracelular. A segunda proteína mais comum é a proteína básica da mielina (30%), localizada na superfície interna da membrana bicamada. Outras proteínas, embora presentes em pequenas quantidades, também podem desempenhar um papel antigênico na imunopatogênese da esclerose múltipla. Estas incluem a glicoproteína associada à mielina (1%) e a glicoproteína de oligodendrócitos da mielina (menos de 1%).

Como o complexo mielina-oligodendrócito do SNC abrange mais axônios do que o complexo mielina-lemócitos do SNP, ele é mais sensível a danos. Assim, no SNC, um oligodendrócito pode mielinizar até 35 axônios, enquanto no SNP há uma célula de Schwann por axônio.

A mielina é uma substância com alta resistência e baixa condutividade, que, juntamente com a distribuição desigual dos canais de sódio, garante a geração de potenciais de ação em certas áreas especializadas do axônio – os nódulos de Ranvier. Esses nódulos se formam na borda de duas áreas recobertas por mielina. A despolarização da membrana do axônio ocorre apenas na área do nódulo de Ranvier, resultando no movimento do impulso nervoso ao longo da fibra nervosa em saltos discretos – de nódulo a nódulo. Esse método de condução rápido e energeticamente eficiente é chamado de condução saltatória.

Como o complexo mielina-oligodendrócito é sensível a uma série de fatores prejudiciais – metabólicos, infeciosos, isquêmico-hipóxicos, inflamatórios – a desmielinização é possível em diversas doenças. Uma característica comum das doenças desmielinizantes é a destruição da bainha de mielina com preservação relativa dos axônios e outros elementos de suporte. Uma série de outros efeitos, incluindo intoxicação por monóxido de carbono ou outras substâncias tóxicas, disfunção hepática, deficiência de vitamina B12, infecções virais ou reações pós-virais, devem ser excluídos no processo de diagnóstico da esclerose múltipla. A desmielinização inflamatória primária na esclerose múltipla ou ADEM é caracterizada por infiltração perivascular de células inflamatórias e distribuição multifocal das lesões na substância branca subcortical, e os focos podem ser simétricos ou confluentes.

Patomorfologia da esclerose múltipla

Informações importantes sobre a esclerose múltipla foram obtidas a partir do exame histológico comparativo de lesões desmielinizantes (placas) de diferentes idades no mesmo paciente, bem como da comparação de pacientes com características clínicas e evolução diferentes. Alguns pacientes faleceram em decorrência da evolução fulminante da esclerose múltipla recente, outros, de doenças concomitantes ou complicações em estágio avançado da doença.

Alterações macroscópicas no cérebro e na medula espinhal na esclerose múltipla geralmente não são expressas de forma acentuada. Apenas atrofia leve do córtex cerebral com dilatação dos ventrículos, bem como atrofia do tronco encefálico e da medula espinhal são observadas. Densas depressões cinza-rosadas, indicando a presença de placas abaixo, podem ser detectadas na superfície ventral da ponte, medula oblonga, corpo caloso, nervos ópticos e medula espinhal. Placas são encontradas na substância branca, às vezes na substância cinzenta do cérebro. As placas estão mais frequentemente localizadas em certas áreas da substância branca - por exemplo, perto de pequenas veias ou vênulas pós-capilares. Elas são frequentemente detectadas perto dos ventrículos laterais - nas áreas onde as veias subependimárias correm ao longo das paredes internas, bem como no tronco encefálico e na medula espinhal - onde as veias piais são adjacentes à substância branca. Placas individuais na zona periventricular frequentemente tendem a se fundir à medida que aumentam de tamanho, especialmente na região dos cornos posteriores dos ventrículos laterais. Placas ovoides discretas na substância branca dos hemisférios, orientadas perpendicularmente aos ventrículos, são chamadas de dedos de Dawson. Histologicamente, são zonas limitadas de inflamação, com ou sem desmielinização, que circundam as veias parenquimatosas e correspondem ao seu trajeto radial profundamente na substância branca.

Dados clínicos e patológicos indicam que os nervos ópticos e a medula espinhal cervical são frequentemente afetados em doenças desmielinizantes. Supõe-se que a formação frequente de placas nessas estruturas seja explicada pelo alongamento mecânico que sofrem durante os movimentos oculares ou a flexão do pescoço, mas a validade dessa hipótese não foi comprovada. Algumas outras áreas do cérebro são frequentemente envolvidas - o assoalho do quarto ventrículo, a zona periaquedutal, o corpo caloso, o tronco encefálico e os tratos cerebelares. A junção da substância cinzenta e branca dos hemisférios cerebrais (a zona de junção córtico-medular) também pode ser afetada, mas as junções subcorticais em forma de U geralmente permanecem intactas.

A desmielinização multifocal é a regra na esclerose múltipla. Em uma série de autópsias com 70 pacientes com esclerose múltipla, apenas 7% dos pacientes apresentaram dano cerebral (excluindo patologia do nervo óptico) sem envolvimento da medula espinhal, e apenas 13% dos pacientes apresentaram dano da medula espinhal sem envolvimento cerebral.

Alterações histológicas na esclerose múltipla

As primeiras alterações que precedem a desmielinização permanecem controversas. No cérebro de pacientes com esclerose múltipla, infiltrados perivasculares constituídos por linfócitos, plasmócitos e macrófagos são encontrados tanto na substância branca desmielinizada quanto na normalmente mielinizada. Essas células podem se acumular nos espaços de Virchow-Robin perivenulares, entre os vasos sanguíneos e o parênquima cerebral, que estão conectados ao sistema circulatório do líquido cefalorraquidiano. Esses dados podem ser considerados evidências do papel patogênico decisivo do sistema imunológico na esclerose múltipla. De acordo com sinais indiretos, a reação inflamatória não ocorre apenas como consequência de alterações na mielina. Isso é evidenciado pela presença de acúmulos perivasculares semelhantes de linfócitos na retina, desprovidos de fibras mielinizadas, em pacientes com esclerose múltipla. Na esclerose múltipla, infiltrados perivasculares e distúrbios focais da barreira hemato-retiniana são observados.

Várias interpretações do mecanismo de destruição da mielina em focos de esclerose múltipla têm sido propostas. Alguns acreditam que os monócitos absorvem apenas fragmentos da bainha de mielina que já foram destruídos por outros fatores. Outros acreditam que os monócitos estão diretamente envolvidos na destruição da mielina. As membranas dos macrófagos contêm depressões revestidas de clatrina adjacentes à bainha de mielina. Supõe-se que é aqui que ocorre a interação dependente de Fc entre o anticorpo e o receptor, levando à opsonização da mielina pelos monócitos. Também foi demonstrado que os macrófagos penetram diretamente na bainha de mielina, causando a formação de vesículas dentro da mielina.

Os produtos de degradação da mielina no citoplasma dos macrófagos são marcadores de desmielinização aguda. A composição e a ultraestrutura desses fragmentos localizados no interior dos macrófagos correspondem à mielina normal. À medida que a decomposição prossegue, a ultraestrutura é destruída, gotículas de gordura neutra são formadas e os macrófagos adquirem uma aparência espumosa. Esses macrófagos desaparecem dos focos muito mais lentamente e são detectados 6 a 12 meses após a desmielinização aguda.

Focos "frescos" de desmielinização são caracterizados pela presença de grande número de células, predominantemente células B, plasmócitos, linfócitos T CD4 ⁺ e CD8 ⁺ e macrófagos reativos precoces, encontrados dentro da placa e em suas margens. Morfologicamente, alterações axonais agudas na forma de glóbulos podem ser detectadas. Remielinização completa ou abortiva é frequentemente observada na periferia das lesões. Às vezes, sinais de desmielinização repetida são encontrados nessas áreas ou em áreas adjacentes. Às vezes, toda a placa é remielinizada. Essas placas são chamadas de "sombreadas" porque se fundem com a substância branca normal circundante, tanto no exame macroscópico quanto na neuroimagem.

A origem das populações de células remielinizantes permanece desconhecida. A fonte dos oligodendrócitos remielinizantes pode ser células maduras que escaparam da destruição no local da lesão, células que migraram de uma área adjacente ou oligodendrócitos juvenis que se formaram a partir de células precursoras. Acredita-se que o grau de destruição dos oligodendrócitos maduros determine o potencial de remielinização em um determinado local, que pode ser altamente variável. Foi relatado que as células de Schwann migram para a medula espinhal e remielinizam axônios.

Comparados aos axônios normais, os axônios remielinizados apresentam uma bainha de mielina mais fina, com segmentos de mielina encurtados e nódulos de Ranvier alargados. Dados experimentais mostram que axônios desmielinizados podem restaurar funções eletrofisiológicas, mas ainda não se sabe se isso está associado à regressão dos sintomas na esclerose múltipla. Após a remielinização de axônios desmielinizados experimentalmente com células gliais transplantadas, observou-se a restauração quase completa da condutividade normal, indicando que o transplante celular pode ser eficaz na esclerose múltipla.

Lesões antigas com zonas centrais inativas geralmente contêm poucos macrófagos e outras células inflamatórias, embora desmielinização ativa e infiltração inflamatória possam ocorrer nas margens. Axônios cronicamente desmielinizados estão inseridos em uma matriz de processos astrogliais fibrosos, daí o termo esclerose. As paredes dos vasos sanguíneos podem estar espessadas por hialinização. O potencial de remielinização parece ser menor em lesões antigas do que em lesões recentes, pois elas contêm menos oligodendrócitos viáveis.

A ressonância magnética (RM) é uma técnica muito sensível para a obtenção de imagens de placas. Embora a RM simples não diferencie de forma confiável edema de desmielinização, gliose ou perda axonal, essas lesões são frequentemente chamadas de lesões desmielinizantes. Imagens sagitais, coronais e axiais de RM do cérebro e da medula espinhal permitem o exame da topografia das lesões em um determinado paciente. Imagens sagitais do cérebro mostram melhor as lesões no corpo caloso e sua extensão superiormente através da radiação óptica até o córtex. Imagens coronais permitem o estudo da localização das lesões em relação às paredes ventriculares. Imagens axiais são mais úteis para localizar e quantificar lesões. Lesões de esclerose múltipla aparecem em imagens ponderadas em T2 como áreas hiperintensas (brancas) que contrastam bem com o fundo mais escuro da substância branca normal, mas são pouco diferenciadas do líquido cefalorraquidiano (LCR) dos ventrículos. Nas imagens de densidade de prótons, as lesões apresentam intensidade maior do que o LCR e a substância branca aparentemente intacta, que são de cor mais escura. Nas imagens FLAIR, o contraste entre a lesão e a substância branca circundante é realçado.

MPT, MPC e a evolução das alterações patológicas na esclerose múltipla

A ressonância magnética em dinâmica permite obter informações sobre o desenvolvimento de alterações patológicas no cérebro ao longo do tempo. A integridade da barreira hematoencefálica pode ser avaliada usando um agente de contraste - acetato de gadolínio-dietientriaminapenta (Gd-DPTA) - um agente paramagnético que aumenta o tempo de relaxamento T1 dos prótons de água móveis circundantes, devido ao qual os focos em imagens ponderadas em T1 parecem mais brilhantes. A permeabilidade da barreira hematoencefálica está associada à presença de vesículas dentro das células endoteliais que contêm Gd. Estudos em animais de laboratório e humanos mostraram que o grau de contraste com Gd-DPTA reflete a gravidade da inflamação perivascular. Uma série de ressonâncias magnéticas com a introdução de Gd-DPTA mostra contraste em um estágio inicial do desenvolvimento da lesão, que dura de 2 semanas a 3 meses. À medida que as lesões se tornam menos realçadas, elas desaparecem completamente ou aparecem como áreas hiperintensas em imagens ponderadas em T2.

A localização das lesões na RM frequentemente não corresponde aos sintomas clínicos, embora a atividade das lesões tenha alguma relação com o curso da esclerose múltipla. Por exemplo, novas lesões têm maior probabilidade de aumentar o sinal na esclerose múltipla progressiva secundária do que na progressiva primária. Essas alterações são visíveis tanto em imagens ponderadas em T2 quanto em imagens ponderadas em T1 com contraste e indicam a presença de edema vasogênico e aumento do conteúdo de água extracelular. A detecção de lesões ativas pode ser melhorada com a administração de uma dose maior de Gd-DPTA.

A espectroscopia por ressonância magnética (ERM), que quantifica o metabolismo cerebral in vivo, pode determinar a integridade axonal por meio da ressonância de prótons do N-acetilaspartato (ANA) contido nos neurônios. Em lesões maiores (conforme determinado por RM convencional) e em casos mais graves da doença, o nível de ANA nas lesões é menor.

Imunopatogênese da esclerose múltipla

A opinião predominante entre os especialistas é que a esclerose múltipla se baseia em uma reação imune celular direcionada contra um ou mais antígenos de mielina do SNC. Alterações histopatológicas no estágio inicial do desenvolvimento da lesão desmielinizante indicam convincentemente um papel fundamental dos linfócitos T. Células T auxiliares (linfócitos CD4) são detectadas na lesão em um estágio inicial e acredita-se que iniciem a cascata inflamatória. Células T supressoras/citotóxicas (linfócitos CD8) são encontradas no perímetro da lesão e nos espaços perivasculares e podem ter um efeito contrarregulador em processos pró-inflamatórios. Além disso, é detectado aumento local da reatividade imune com a expressão de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I e II em células imunes e não imunes, incluindo astrócitos e células endoteliais vasculares. Assim, essas células podem potencialmente participar da resposta imune, apresentando autoantígenos de mielina às células CD8 e CD4. É importante ressaltar que os oligodendrócitos não parecem expressar moléculas de MHC de classe I ou II, sugerindo que não desempenham um papel importante na imunopatogênese. Os macrófagos presentes na lesão são recrutados para o SNC a partir da periferia e/ou são derivados de células microgliais locais.

Embora um autoantígeno específico na esclerose múltipla não tenha sido identificado, uma hipótese de trabalho é que a doença se baseia em uma resposta proliferativa de células T a um ou mais antígenos de mielina. A especificidade dos receptores de células T para antígenos de mielina em um estágio inicial pode não corresponder ao repertório de receptores de células T em um estágio avançado da doença, possivelmente devido ao fenômeno de "expansão de epítopos", como resultado do qual as células T in situ adquirem afinidade por uma gama mais ampla de autoantígenos. Células T periféricas obtidas de pacientes com esclerose múltipla são capazes de reagir com múltiplos antígenos de mielina do SNC, incluindo proteína básica de mielina (MBP), proteína proteolítica (PLP), glicoproteína associada à mielina (MAG) e glicoproteína de mielina-oligodendrócitos (MOG). No entanto, células T capazes de reagir com MBP e PLB também são detectadas em indivíduos saudáveis.

Se a EM for causada por células T ativadas e sensibilizadas pela mielina, isso sugere uma falha nos mecanismos de tolerância imunológica. A tolerância imunológica central é estabelecida precocemente no timo e envolve a seleção positiva e negativa de células T que reconhecem antígenos do MHC, eliminando aquelas com afinidade por autoantígenos. A tolerância imunológica periférica é mantida pela supressão ativa de células potencialmente autorreativas. Ainda não se sabe como a tolerância aos antígenos do SNC se desenvolve, uma vez que o SNC é normalmente uma "zona privilegiada" para o sistema imunológico. A evidência de que as células T contatam o MHC fora do SNC vem da descoberta do gene Golli-MBP (expresso em linhagens de oligodendrócitos). Esse gene, que é expresso no timo fetal, baço e leucócitos, pode estar envolvido em mecanismos de seleção positiva ou negativa de células T reativas ao MBP no timo.

Estudos específicos foram conduzidos para determinar se o número de clones de células T patogênicas é limitado em pacientes com esclerose múltipla. A maioria desses estudos examinou a especificidade da cadeia alfa-beta do receptor de células T usando rearranjo gênico e ensaios de proliferação induzida por antígeno. As fontes de células T nesses estudos foram tecido cerebral, líquido cefalorraquidiano e sangue periférico. Em alguns casos de esclerose múltipla e EAE em roedores, um repertório limitado da região variável da cadeia alfa-beta do receptor de células T ativadas foi identificado, o que pode refletir reatividade específica a certos fragmentos de MBP. A comparação de células T reativas a MBP em diferentes pacientes e espécies de animais de laboratório revela ampla variabilidade na expressão gênica do receptor e na especificidade de MBP. O fato de indivíduos com HLA DR2+ apresentarem maior risco de desenvolver esclerose múltipla aponta para a importância da interação com receptores específicos de células T. Steinman et al. (1995) mostraram que em indivíduos HLA DR2+, as respostas das células B e T são direcionadas principalmente contra certos fragmentos da cadeia peptídica MBP (de 84 a 103 aminoácidos).

Tais estudos têm aplicações práticas, possibilitando o desenvolvimento de peptídeos capazes de bloquear ou estimular reações protetoras, influenciando a interação entre o receptor de células T e o antígeno do MHC, que desencadeia o processo patológico. Essa abordagem, utilizando diversos peptídeos diferentes, foi testada na EAE e em ensaios clínicos em pacientes com esclerose múltipla. Outros subtipos de células T também podem desempenhar um papel patogênico na EM. Assim, células T portadoras de receptores com cadeias gama-delta (em vez das cadeias alfa-beta características das células CD4 e CD8) foram encontradas em lesões de esclerose múltipla.

Pode-se presumir que a reação autoimune na esclerose múltipla envolve uma série de mecanismos fisiopatológicos, incluindo a ligação de antígenos virais ou bacterianos a receptores de células T que são potencialmente capazes de interagir com autoantígenos de mielina (mimetismo molecular) ou ativação policlonal de células T causada pela ligação a toxinas microbianas (superantígenos) com cadeias beta comuns de receptores.

Um estágio inicial do desenvolvimento da desmielinização pode ser a diapedese de linfócitos ativados através de junções estreitas de células endoteliais no cérebro com penetração em espaços perivasculares. Como já mencionado, as células endoteliais podem desempenhar um papel na resposta imune ao apresentar antígeno em complexo com receptores MHC classe I e II para células T. As células endoteliais do cérebro são capazes de facilitar a penetração de células T através da barreira hematoencefálica ao expressar quantidades aumentadas de moléculas de adesão, incluindo ICAM-1 (molécula de adesão intracelular) e VCAM (moléculas de adesão de células vasculares), que se ligam aos ligantes correspondentes, ou seja, LFA-1 (antígeno de função linfocitária) e VLA-4 (antígeno de ativação muito tardia). Os linfócitos ativados também expressam uma classe especial de enzimas chamadas metaloproteinases de matriz, que catalisam a quebra do colágeno tipo IV na matriz extracelular e facilitam a migração.

Vários correceptores e citocinas estão envolvidos na iniciação, manutenção e regulação da resposta imune local. O complexo trimolecular do receptor de células T, antígeno e MHC fornece especificidade à resposta imune. No entanto, outros sinais mediados por receptores são necessários para a ativação de células T. Um desses sinais é a interação do correceptor B7.1 em células apresentadoras de antígenos com seu ligante (CTIA-4) em linfócitos. Na ausência dessa interação do correceptor, a célula T não responde ao antígeno apresentado a ela. O bloqueio dessa interação com CTIA-4Ig pode prevenir a EAE e a rejeição do enxerto. Portanto, esta pode ser uma das abordagens promissoras para o tratamento da EM.

Outros sinais mediados por citocinas no microambiente local do SNC podem determinar o envolvimento de certos subtipos de células efetoras na reação e as interações entre elas. Assim, células T auxiliares (células CD4 ⁺ ) diferenciam-se no fenótipo Th1 na presença de interferon gama (IFN) e interleucina 12 (IL-12) e, por sua vez, podem produzir IL-2 e interferon gama. A principal função das células Th1 é implementar a hipersensibilidade do tipo retardado, que leva à ativação de macrófagos. Acredita-se que as células Th1 desempenhem um papel fundamental no processo patológico da esclerose múltipla. As células T auxiliares (células CD4 ⁺ ) com fenótipo Th2 estão envolvidas na geração de anticorpos pelas células B, e esse subtipo de célula T produz IL-4, -5, -6 e -10. Um fenótipo Th3 também foi identificado, o qual produz o fator de crescimento transformador beta (TGFP).

Sabe-se que o INF estimula os macrófagos a liberar o fator de necrose tumoral beta (TNFP, ou linfotoxina), que causa apoptose em cultura de oligodendrócitos. Além disso, o interferon gama ativa e potencializa as funções microbicidas dos macrófagos e induz a expressão de moléculas do MHC de classe II em diversas células do SNC, incluindo células endoteliais, astrócitos e microglia. Além disso, os macrófagos ativados expressam moléculas do MHC de classe II e receptores Fc e produzem IL-1 e TNFa, que também podem participar da patogênese da esclerose múltipla.

Interferon gama (interferon tipo II) para esclerose múltipla

O efeito imunoestimulatório do INFu é considerado central na patogênese da esclerose múltipla. Durante a exacerbação da esclerose múltipla, um aumento na atividade das células secretoras de INFu é detectado tanto em culturas de células mononucleares periféricas não estimuladas quanto em culturas estimuladas por MBP. Há relatos de um aumento na expressão de INFu precedendo o aparecimento de sintomas de exacerbação, bem como um aumento no nível de INFu em focos ativos de esclerose múltipla. Além disso, o INFu promove a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais e aumenta a resposta proliferativa de células CD4+ à estimulação mitogênica por meio de um canal iônico transmembrana. Esse fenômeno pode ter alguma correlação com o curso da doença, avaliado pela dinâmica dos sintomas e dados de ressonância magnética.

Dados experimentais indicam que, na esclerose múltipla crônica progressiva, há um aumento na produção de IL-12, o que, por sua vez, pode promover um aumento na produção de INF por células CD4 ⁺ estimuladas. Em um ensaio clínico com pacientes com esclerose múltipla recorrente, a introdução de INF durante o primeiro mês causou exacerbações, o que forçou a interrupção de testes adicionais. Os pacientes apresentaram um aumento dependente de INF no número de monócitos ativados (HLA-DR2+) no sangue periférico.

Imunocorreção na esclerose múltipla

Um dos métodos de imunocorreção na esclerose múltipla pode ser o uso de supressores T (células CD8 ⁺ ). Além disso, demonstrou-se que diversas citocinas são capazes de reduzir a desmielinização inflamatória. As mais importantes são o INF e o INFa (interferons tipo I). Em focos ativos de desmielinização, utilizando coloração especial, o INFa e o INFa são detectados em macrófagos, linfócitos, astrócitos e células endoteliais, sendo o INFa a citocina dominante nas células endoteliais da substância branca não afetada. O INFa bloqueia alguns dos seus efeitos pró-inflamatórios, incluindo a expressão de antígenos do MHC de classe II em cultura de astrócitos humanos, e em outros modelos experimentais induz a expressão de HLA-DR nas células. Além disso, o INFa previne o desenvolvimento de EAE em animais de laboratório após administração sistêmica ou intratecal dos antígenos correspondentes e aumenta a função supressora das células in vitro.

Eletrofisiologia da desmielinização na esclerose múltipla

Várias alterações fisiopatológicas impedem a condução de potenciais de ação ao longo de axônios desmielinizados, mas estruturalmente intactos. Sem a bainha de mielina de alta resistência e baixa condutância, o axônio é incapaz de liberar uma descarga elétrica suficiente para causar a despolarização da membrana no nodo de Ranvier. A condução saltatória rápida prejudicada de um nodo para o próximo resulta em velocidade reduzida e bloqueio da condução. Clinicamente, isso é melhor demonstrado pelo exame dos nervos ópticos e do quiasma. O teste do potencial evocado visual (PEV) envolve a medição do sinal occipital (P100) com eletrodos de EEG superficiais em resposta à mudança da estimulação visual. O aumento da latência do P100 ocorre devido à desmielinização e inflamação das vias ópticas na neurite óptica aguda. A latência do P100 frequentemente permanece patologicamente prolongada mesmo após o retorno da visão ao normal. Pode ser prolongada mesmo na ausência de histórico de perda visual, refletindo desmielinização subclínica do nervo óptico. Outros potenciais evocados avaliam de forma semelhante a condução ao longo dos tratos aferentes mielinizados auditivos e somatossensoriais. A desmielinização também causa outras alterações neurofisiológicas clinicamente significativas. A dispersão temporal dos potenciais de ação resultante de graus variáveis de desmielinização leva a diferenças na velocidade de condução entre axônios adjacentes. Acredita-se que esta seja a razão pela qual a sensibilidade à vibração é perdida mais precocemente do que outras modalidades em lesões da mielina periférica e central.

A desestabilização da membrana do axônio desmielinizado pode causar geração local autônoma de potenciais de ação e, possivelmente, transmissão efáptica anormal de um axônio para outro. Esse fenômeno pode estar subjacente ao desenvolvimento de sintomas "positivos", incluindo parestesia, dor e discinesias paroxísticas. Essas alterações frequentemente respondem bem ao tratamento com bloqueadores dos canais de sódio, como carbamazepina ou fenitoína. Alterações reversíveis, dependentes da temperatura, na função dos axônios desmielinizados podem explicar a piora dos sintomas da esclerose múltipla com o aumento da temperatura corporal.

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Organização molecular dos axônios mielinizados

A membrana axonal na região do nó é bem adequada para gerar potenciais de ação, enquanto a membrana entre os nódulos é relativamente refratária à despolarização. A principal característica da membrana na região do nódulo é que a densidade de canais de sódio aqui é 100 vezes maior do que em outras partes do axônio. A região do nódulo também contém canais de potássio lentos, que modulam a despolarização prolongada que ocorre durante a descarga de alta frequência. A membrana axonal na região adjacente ao nódulo é caracterizada por uma densidade relativamente alta de canais de potássio rápidos, cuja ativação leva à rápida hiperpolarização da membrana do axônio. Esse mecanismo impede a excitação aberrante repetida da região do nódulo. Devido à baixa densidade de canais de sódio nas regiões mielinizadas do axônio, a desmielinização leva ao fato de que o impulso é perdido neste local, sem causar despolarização de impulsos em axônios que sofreram desmielinização recentemente.

Alterações observadas em axônios cronicamente desmielinizados podem contribuir para a restauração parcial da condução, resultando em alívio sintomático após uma exacerbação. A condução contínua (mas não saltatória) pode ser restaurada pelo aumento da densidade de canais de sódio nas regiões desmielinizadas do axônio. Embora a origem desses canais adicionais seja desconhecida, eles podem ser produzidos no corpo celular ou em astrócitos adjacentes ao segmento desmielinizado.

Foi demonstrado que a 4-aminopiridina (4-AP), que bloqueia os canais rápidos de potássio, é capaz de melhorar a condução ao longo das fibras desmielinizadas. Ao mesmo tempo, o 4-AP tem um efeito mínimo sobre os axônios intactos, uma vez que a mielina, cobrindo os canais rápidos de potássio, os torna inacessíveis ao fármaco. O efeito clínico do 4-AP foi confirmado em ensaios em pacientes com esclerose múltipla e síndrome miastênica de Lambert-Eaton. Em pacientes com esclerose múltipla, o fármaco melhorou os índices objetivos da função visual, incluindo o período latente do PEV, a sensibilidade ao contraste e outras funções neurológicas. Uma resposta favorável ao fármaco foi observada com mais frequência em pacientes com sintomas dependentes da temperatura, com maior duração da doença e um defeito neurológico mais grave. A capacidade do 4-AP de diminuir o limiar de condução também se manifesta na ocorrência de alguns efeitos colaterais, incluindo parestesia, tontura, ansiedade e confusão, e em altas concentrações séricas - convulsões tônico-clônicas generalizadas. Atualmente, os ensaios clínicos deste medicamento na esclerose múltipla estão em andamento.