Encefalopatia hepática - Patogénese

A patogênese da encefalopatia hepática não é totalmente compreendida. Estudos demonstraram disfunção de diversos sistemas neurotransmissores. A encefalopatia hepática envolve um conjunto complexo de distúrbios, nenhum dos quais oferece uma explicação completa. Como resultado da depuração hepática prejudicada ou do metabolismo periférico, pacientes com cirrose hepática apresentam níveis elevados de amônia, neurotransmissores e seus precursores, que afetam o cérebro.

A encefalopatia hepática pode ser observada em diversas síndromes. Assim, na insuficiência hepática fulminante (FLF), a encefalopatia está associada a sinais de hepatectomia. A encefalopatia na cirrose hepática é parcialmente devida à derivação portossistêmica, com papel importante desempenhado pela insuficiência hepatocelular (parenquimatosa) e diversos fatores desencadeantes. Distúrbios neuropsiquiátricos crônicos são observados em pacientes com derivação portossistêmica, podendo ocorrer alterações irreversíveis no cérebro. Nesses casos, a insuficiência hepatocelular é relativamente pouco expressa.

Os vários sintomas da encefalopatia hepática provavelmente refletem a quantidade e o tipo de metabólitos e transmissores "tóxicos" produzidos. O coma na insuficiência hepática aguda é frequentemente acompanhado de agitação psicomotora e edema cerebral; a letargia e a sonolência características da encefalopatia crônica podem ser acompanhadas de danos aos astrócitos.

No desenvolvimento de encefalopatia hepática e coma hepático em pacientes com doenças e lesões hepáticas agudas, o papel principal é desempenhado pela insuficiência parenquimatosa (hepatocelular) (encefalopatia hepática endógena e coma hepático). Em pacientes com cirrose hepática, o papel decisivo pode ser desempenhado pelo fator de derivação portocava; as derivações podem ser espontâneas, ou seja, desenvolver-se durante o curso da doença ou criadas como resultado de tratamento cirúrgico ( encefalopatia portossistêmica e coma). Em alguns casos, uma combinação de necrose do parênquima hepático e anastomoses portocavas é importante (encefalopatia hepática mista e coma).

Os principais fatores patogênicos da encefalopatia hepática e do coma:

• Perda da função de desintoxicação do fígado e exposição do cérebro a substâncias tóxicas

A deficiência da função desintoxicante do fígado é de extrema importância no desenvolvimento de encefalopatia hepática e coma hepático. As principais toxinas são amônia e mercaptanas.

Normalmente, cerca de 4 g de amônia são formados no intestino por dia, 3,5 g são absorvidos e entram no fígado com o sangue. No fígado, cerca de 80% da amônia é neutralizada e convertida em ureia, a maior parte da qual é excretada na urina, e uma pequena quantidade é excretada no intestino. A amônia restante, não convertida em ureia, é transformada no fígado em ácido glutâmico e, em seguida, em glutamina. Esta última é transportada pelo sangue para o fígado e os rins, onde é hidrolisada em amônia, que é convertida em ureia ou excretada na urina.

Na insuficiência hepatocelular (necrose hepática maciça aguda e subaguda), o metabolismo da amônia é interrompido, sua quantidade no sangue aumenta acentuadamente e seu efeito cerebrotóxico se manifesta. Na cirrose hepática, a amônia entra na corrente sanguínea geral através das anastomoses portocavas e, portanto, é excluída do metabolismo hepático e não é neutralizada, desenvolvendo-se encefalopatia hepática portossistêmica.

O mecanismo de ação cerebrotóxica da amônia é o seguinte:

• a formação e utilização de ATP pelas células cerebrais diminui;
• o conteúdo de ácido γ-aminobutírico, o principal neurotransmissor do cérebro, diminui;
• a concentração de y-aminobutirato, que tem propriedades neuroinibitórias, no cérebro aumenta;
• a amônia tem um efeito tóxico direto nas células cerebrais.

A intoxicação por amônia é mais significativa na encefalopatia hepática portocava e no coma.

No desenvolvimento da encefalopatia hepática e do coma hepático, o acúmulo de outras substâncias cerebrotóxicas no sangue também é de grande importância: aminoácidos contendo enxofre (ácido taurico, metionina, cisteína); produtos de oxidação da metionina (metionina sulfona e metionina sulfóxido); produtos do metabolismo do triptofano (indol, indolil), formados no intestino grosso; ácidos graxos de cadeia curta (butírico, valeriânico, capróico), derivados do ácido pirúvico.

Acredita-se que substâncias cerebrotóxicas também possam ser formadas no processo de autólise de hepatócitos (no coma hepático endógeno). A natureza das cerebrotoxinas hepáticas autolíticas ainda não foi estabelecida.

• O aparecimento de falsos neurotransmissores no sangue

Na insuficiência hepática, há aumento do catabolismo proteico e aumento do uso de aminoácidos de cadeia ramificada – valina, leucina, isoleucina – como fonte de energia. Esses processos são acompanhados pela entrada no sangue de quantidades significativas de aminoácidos aromáticos – fenilalanina, tirosina, triptofano, cujo metabolismo normalmente ocorre no fígado.

A proporção de valina + leucina + isoleucina / fenilalanina + tirosina + triptofano é normalmente 3-3,5, e na encefalopatia hepática diminui no sangue e no líquido cefalorraquidiano para 1,5 ou menos.

Aminoácidos aromáticos são precursores de falsos neurotransmissores – octoplasmina, beta-feniletilamina, tiramina. Os falsos neurotransmissores competem com mediadores cerebrais normais – norepinefrina, dopamina, adrenalina – e levam à depressão do sistema nervoso e ao desenvolvimento de encefalopatia. Um efeito semelhante também é produzido pelo produto do metabolismo do triptofano – a serotonina.

• Desequilíbrio ácido-base

No coma hepático endógeno, a acidose metabólica se desenvolve devido ao acúmulo de ácidos pirúvico e láctico no sangue. Em condições de acidose, a penetração de substâncias tóxicas nas células cerebrais aumenta. A acidose metabólica leva à hiperventilação, e posteriormente pode ocorrer alcalose respiratória, o que promove a penetração de amônia no cérebro.

• Distúrbios eletrolíticos

Os distúrbios eletrolíticos na encefalopatia hepática e no coma hepático manifestam-se mais frequentemente por hipocalemia. A deficiência de potássio extracelular leva à saída de potássio da célula e ao desenvolvimento de alcalose extracelular, com a entrada de íons sódio e hidrogênio na célula, desenvolvendo-se acidose intracelular. Em condições de alcalose extracelular metabólica, a amônia penetra facilmente nas células cerebrais e tem um efeito tóxico. O acúmulo de amônia leva à hiperventilação devido ao seu efeito estimulante no centro respiratório.

• Hipoxemia e hipóxia de órgãos e tecidos

A interrupção de todos os tipos de metabolismo e produção de energia leva ao desenvolvimento de hipoxemia e hipóxia de órgãos e tecidos, principalmente do sistema nervoso central, e contribui para o desenvolvimento de encefalopatia hepática e coma.

• Hipoglicemia

Na necrose hepática maciça, a formação de glicose no fígado é interrompida e uma grande quantidade de insulina circula no sangue (sua degradação no fígado é interrompida). Nesse contexto, desenvolve-se hipoglicemia, o que contribui para o desenvolvimento e posterior agravamento da encefalopatia hepática e do coma. Na cirrose hepática acompanhada de insuficiência hepática, a hiperglicemia é mais frequentemente observada devido à hiperprodução de glucagon e à resistência periférica à insulina. Observa-se também acúmulo de ácidos pirúvico, lático, cítrico e a-cetoglutárico no sangue e no líquido cefalorraquidiano, os quais apresentam um efeito tóxico pronunciado.

• Síndrome de coagulação intravascular disseminada

Os fatores desencadeantes para o desenvolvimento da síndrome DIC em doenças hepáticas são: liberação de tromboplastina do fígado danificado, endotoxemia intestinal, deficiência de antitrombina III devido à diminuição de sua formação no fígado; danos hiperérgicos aos vasos sanguíneos e distúrbios da microcirculação.

A síndrome DIC contribui para o comprometimento adicional da capacidade funcional do fígado e do sistema nervoso central.

• Função renal prejudicada

Na progressão da encefalopatia hepática e no desenvolvimento do coma hepático, um certo papel é desempenhado pela função renal prejudicada causada por intoxicação, síndrome DIC e diminuição da perfusão no córtex renal.

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