Doença de Parkinson: causas e patogênese

Causas da doença de Parkinson

O desenvolvimento do parkinsonismo também pode ser associado à exposição a certas toxinas, como manganês, monóxido de carbono e MTPF.

Manganês . A síndrome de Parkinson em animais experimentais e mineiros pode ocorrer sob a influência de uma alta concentração de manganês. A base patomorfológica do parkinsonismo manganês é a perda dos neurônios da esfera pálida e da substância negra, provavelmente como resultado da ação tóxica direta do metal.

Monóxido de carbono (monóxido de carbono). O parkinsonismo pode ser causado pela exposição a uma alta concentração de monóxido de carbono. Esta variante do parkinsonismo tóxico geralmente não reage às preparações de levodopa, o que possibilita distingui-la da doença de Parkinson. No coração da síndrome reside a morte dos neurônios do estriado e da esfera pálida.

MPTP. Vários toxicodependentes que injetaram intravenosamente meperidina por via intravenosa com uma mistura de MPTF desenvolveu a síndrome de Parkinson. Mais tarde, foi reproduzido em animais de laboratório pela introdução de um MPTP. Acredita-se que o MPTP seja transformado pelo MAO tipo B em um metabolito ativo, MPF +, que se acumula nas terminações dopaminérgicas com a ajuda de um sistema de transporte de alta afinidade da dopamina. Nos neurônios dopaminérgicos, MPF + é armazenado, sendo associado à neuromelanina. Liberando lentamente, inibe o complexo das mitocôndrias I da cadeia de transporte de elétrons, contribuindo para a formação excessiva de radicais livres, tóxicos para os neurônios. Embora o MPF + seja capaz de inibir o complexo I em outras células, eles são liberados mais rápido do que os neurônios dopaminérgicos.

PET em vários indivíduos assintomáticos que injetaram MPTF, revelou uma diminuição no número de terminações dopaminérgicas. Vários desses indivíduos desenvolveram posteriormente os sintomas de Parkinson. Isso novamente confirma o pressuposto de que a perda de neurônios relacionada à idade pode contribuir para o desenvolvimento da doença.

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Patogênese da doença de Parkinson

A base patomorfológica da doença de Parkinson é uma diminuição do número de neurônios produtores de dopamina de uma substância negra e, em menor grau, de um pneu ventral. Antes que esses neurônios morram, as inclusões citoplasmáticas eosinofílicas, chamadas de corpos Levi, são formadas neles. A perda de mais de 80% dos neurónios dopaminérgicos pigmentados da substantia nigra leva a uma redução significativa do número de terminais dopaminérgicos pré-sinápticos e, por conseguinte zonas da recaptação de dopamina e reduzir a actividade da tirosina hidroxilase, e redução de dopamina no invólucro. Em menor grau, a inervação dopaminérgica é privada do núcleo caudado, do núcleo contíguo, do córtex frontal, que recebe inervação principalmente do pneu ventral. O nível de metabolitos de dopamina tais como ácido gomovanilnaya digidroksifenilatsetat ou reduzido a uma extensão menor do que o nível de dopamina, o que indica o ganho do circuito de aumento na actividade da dopamina e dopaminérgico terminações restantes. Estudos pós-morte mostraram que o número de receptores D1 e D2 da dopamina em pacientes não tratados com doença de Parkinson é aumentado. No entanto, em pacientes submetidos ao tratamento, tais alterações não são detectadas nem por causa da estimulação prolongada de medicamentos desses receptores, nem por alterações secundárias nos neurônios estriáticos pós-sinápticos.

Devido a uma diminuição na liberação de dopamina, a inibição mediada pelo receptor B2 mediada pelo estriado, o que leva à hiperatividade da via indireta. Ao mesmo tempo, a estimulação do estriado mediada por receptores D1 é enfraquecida, o que leva a uma diminuição da atividade da via direta. De acordo com este modelo, os pacientes com doença de Parkinson têm dificuldade em realizar tarefas relacionadas à implementação de movimentos seqüenciais, devido à diminuição da função do caminho direto, e há uma inibição excessiva dos movimentos acompanhantes, levando a oligocinésia e bradicinesia, devido ao aumento da atividade da via indireta.

Com a doença de Parkinson, o número de neurônios noradrenérgicos no ponto azul diminui e, em seguida, as terminações noradrenérgicas nas partes anteriores do cérebro. Os animais com parkinsonismo experimental mostraram uma circulação aumentada de acetilcolina no cérebro, mas essas alterações não foram confirmadas no estudo de pacientes com Parkinsonismo. Em pacientes com doença de Parkinson, os antagonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos (cololinolíticos) reduzem a gravidade dos sintomas, especialmente o tremor.

Em animais de laboratório não tratados com parkinsonismo experimental, houve diminuição no número de receptores GABA no segmento externo da esfera pálida e seu aumento no segmento interno da esfera pálida e da substância negra. Esses dados correspondem aos pressupostos da hiperatividade indireta da via e à hipoatividade da via direta na doença de Parkinson. Os agonistas dos receptores GABA podem ter um efeito benéfico na doença de Parkinson, enfraquecendo o estresse causado pelo aumento dos sintomas. Um estudo do cérebro em pacientes com doença de Parkinson observou uma diminuição na concentração de serotonina, mas não há evidência conclusiva de uma diminuição no número de neurônios nos núcleos da sutura. Em pacientes com doença de Parkinson, que sofrem de depressão, os marcadores serotonérgicos no líquido cefalorraquidiano são mais baixos nos marcadores serotonérgicos do que nos pacientes sem depressão. Portanto, os antidepressivos que afetam o sistema serotoninérgico são freqüentemente usados para tratar transtornos afetivos na doença de Parkinson.

Uma alta concentração de encefalina e dinorfina foi encontrada no estriado. O primeiro é principalmente concentrado nos neurônios de projeção GABA-ergic do caminho indireto, o segundo - nos neurônios GABA-ergicos da via direta. Embora uma alta concentração de receptores opióides e canabinóides tenha sido detectada na esfera pálida e na substância negra, praticamente não foram realizados estudos sobre a eficácia de opióides e canabinóides no parkinsonismo.

Embora o glutamato, a substância P, a neurotensina, a somatostatina, a colecistoquinina também possam estar envolvidas na patogênese da doença de Parkinson, atualmente não há meios que afetem seletivamente esses sistemas. Do ponto de vista teórico, a inibição da transmissão glugamatérgica na via corticostrial ou subthalamopallidar pode ser efetiva na doença de Parkinson. No entanto, no momento, estudos clínicos estão em andamento para testar esta hipótese.

Sensibilidade seletiva. A morte de neurônios dopaminérgicos na doença de Parkinson pode ser associada a vários fatores. Primeiro, com a diminuição relacionada à idade no número de células dopaminérgicas. Tanto os estudos patomorfológicos pós-mortem quanto os dados de tomografia por emissão de positrões mostram que uma diminuição natural nos neurônios dopaminérgicos e seus fins ocorrem em uma pessoa com idade. Esse fenômeno, combinado com os efeitos de fatores genéticos e externos, pode explicar o aumento da incidência da doença de Parkinson com a idade. É possível que algumas pessoas tenham um número menor de neurônios dopaminérgicos desde o nascimento. Consequentemente, pode-se supor que mesmo como resultado do envelhecimento normal, o número de neurônios cairá abaixo do valor limiar, o que provoca o desenvolvimento de sintomas. Outros têm fatores genéticos que aceleram a morte dos neurônios relacionados à idade. Note-se que, em pacientes que experimentaram os efeitos de algumas toxinas ou agentes infecciosos que reduzem o número de neurônios dopaminérgicos em seus jovens anos, os sintomas podem aumentar com a idade, provavelmente como resultado da "superposição" do processo de morte neuronal relacionada à idade.

Somente em um pequeno número de pacientes com doença de Parkinson é o tipo familiar da doença, enquanto o defeito genético pode ser herdado por um tipo autossômico dominante ou transmitido com o genoma mitocondrial da mãe. Em várias famílias com um tipo de herança autossômica dominante de parkinsonismo, uma mutação no gene alfa-sinucleína foi detectada. Posteriormente, verificou-se que a alfa-sinucleína é o principal componente dos corpos de Levy. A este respeito, sugere-se que a acumulação e a agregação patológica da alfa-sinucleína podem ser um fator chave que leva à morte celular através da estimulação dos mecanismos de suicídio celular programado (apoptose). Neste caso, o acúmulo de alfa-sinucleína pode ser associado a mudanças geneticamente determinadas em sua estrutura, alterações patológicas pós-tradicionais em sua conformação ou uma violação da função dos sistemas que impedem a acumulação de proteínas na célula e asseguram sua degradação metabólica. Grande parte dos pacientes com doença de Parkinson são diagnosticados com disfunção mitocondrial, o que pode promover uma maior formação de radicais livres, que são um subproduto do metabolismo energético ineficiente. Em uma substância negra, uma concentração elevada de substâncias antioxidantes ("limpadores" de radicais livres), como glutationa e catalase, é normalmente encontrada, mas na doença de Parkinson seu conteúdo no cérebro é significativamente reduzido. É possível que o desequilíbrio na formação e neutralização dos radicais livres desempenhe um papel importante na patogênese desta doença.

Fatores exógenos. A pandemia de gripe que surgiu após a Primeira Guerra Mundial foi acompanhada de casos raros de encefalite Enconomo. Esses pacientes desenvolveram uma síndrome aguda de Parkinson, muitas vezes acompanhada de manifestações adicionais, como crises oculógicas. Em outros pacientes, manifestações similares desenvolveram meses ou anos após a fase aguda da doença. No estudo patomorfológico do cérebro em pacientes com parkinsonismo pós -encefálico, foram detectados glomérulos neurofibrilares na substância negra e não o corpo Levy, característico da doença de Parkinson. Acredita-se que o agente causador da doença era um vírus que poderia penetrar nos neurônios da substância negra e levar a sua destruição, causando a síndrome de Parkinson imediatamente ou atrasada. Este vírus foi a causa de um número significativo de casos de parkinsonismo desde a década de 1930. Mais tarde, foram descritos casos de parkinsonismo causados por encefalite de outra etiologia.