Doença de Parkinson - Causas e Patogénese

A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico progressivo caracterizado principalmente por sintomas motores, como rigidez, hipocinesia e tremor.

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Causas da doença de Parkinson

O desenvolvimento do parkinsonismo é multifatorial e pode estar associado aos efeitos de certas toxinas, como manganês, monóxido de carbono e MPTF.

Causas externas

Manganês. O parkinsonismo em animais de laboratório e mineradores pode ocorrer sob a influência de altas concentrações de manganês. A exposição ocupacional crônica e prolongada ao manganês (> 1 mg/m³) é um fator de risco para a doença de Parkinson. A base patomorfológica do parkinsonismo por manganês é a perda de neurônios no globo pálido e na substância negra, provavelmente como resultado do efeito tóxico direto do metal. [ 4 ]

Monóxido de carbono (CO). O parkinsonismo pode ser causado pela exposição a altos níveis de monóxido de carbono. Em um estudo com 242 pacientes com intoxicação por monóxido de carbono (CO) examinados entre 1986 e 1996, o parkinsonismo foi diagnosticado em 23 (9,5%). [ 5 ] Essa variante do parkinsonismo tóxico geralmente não responde aos medicamentos com levodopa, o que ajuda a diferenciá-lo da doença de Parkinson. A síndrome é baseada na morte de neurônios no estriado e no globo pálido. [ 6 ]

MPTP (neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina). Vários viciados em drogas que injetaram meperidina intravenosa misturada com MPTP desenvolveram síndrome parkinsoniana aguda. Isso foi posteriormente reproduzido em animais de laboratório pela injeção de MPTP sozinho. Acredita-se que o MPTP seja convertido pela MAO tipo B em um metabólito ativo, MPP+, que se acumula nos terminais dopaminérgicos por meio do sistema de transporte de alta afinidade da dopamina. Nos neurônios dopaminérgicos, o MPP+ é armazenado ligado à neuromelanina. Ao liberá-lo lentamente, ele inibe o complexo I da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, promovendo a formação excessiva de radicais livres que são tóxicos para os neurônios. Embora o MPP+ possa inibir o complexo I em outras células, elas o liberam mais rapidamente do que os neurônios dopaminérgicos. [ 7 ]

Tomografias por emissão de pósitrons (PET) de vários indivíduos assintomáticos que receberam MPTF mostraram uma redução no número de terminais dopaminérgicos. Vários desses indivíduos desenvolveram posteriormente sintomas parkinsonianos, reforçando ainda mais a ideia de que a perda neuronal relacionada à idade pode contribuir para a doença.

Muitos estudos relacionaram a exposição a pesticidas a um risco aumentado de doença de Parkinson. [ 8 ] Outros riscos sugeridos incluem viver em áreas rurais e certas ocupações.

O tabagismo, a cafeína e o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) parecem reduzir o risco de DP, enquanto uma dieta pobre em lipídios e laticínios, alta ingestão de calorias e traumatismo craniano podem aumentar o risco.[ 9 ]

O aumento do risco de doença de Parkinson (DP) em homens em comparação com mulheres é bem conhecido; os homens têm aproximadamente o dobro da probabilidade de desenvolver a doença do que as mulheres. Dados experimentais apoiam um potencial papel neuroprotetor dos estrogênios. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Uma análise de dados de saúde de mais de 62 milhões de pessoas nos Estados Unidos encontrou uma ligação entre a remoção do apêndice e um risco aumentado de desenvolver a doença de Parkinson. O estudo constatou que a probabilidade de desenvolver a doença de Parkinson aumentou mais de três vezes após uma apendicectomia e não foi afetada por idade, sexo ou raça.

Causas genéticas

Existem várias formas de doença de Parkinson, algumas das quais (<5%) são monogênicas, ou seja, causadas por mutações em genes individuais. Atualmente, seis genes foram identificados para a forma clinicamente clássica de parkinsonismo, incluindo três autossômicos dominantes (SNCA, LRRK2, VPS35) e três autossômicos recessivos (Parkin, PINK1, DJ-1). Além disso, existem muitos genes que causam formas atípicas de parkinsonismo. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogênese da doença de Parkinson

A base patomorfológica da doença de Parkinson é uma diminuição no número de neurônios produtores de dopamina da substância negra e, em menor grau, do tegmento ventral. Antes da morte desses neurônios, inclusões citoplasmáticas eosinofílicas chamadas corpos de Lewy são formadas neles. A perda de mais de 80% dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da substância negra leva a uma diminuição significativa no número de terminações dopaminérgicas pré-sinápticas e, consequentemente, das zonas de recaptação de dopamina e a uma diminuição na atividade da tirosina hidroxilase, bem como a uma diminuição no conteúdo de dopamina no putâmen. Em menor grau, o núcleo caudado, o núcleo accumbens e o córtex frontal, que recebem inervação principalmente do tegmento ventral, são privados de inervação dopaminérgica. Os níveis de metabólitos de dopamina, como ácido homovanílico ou di-hidroxifenilacetato, diminuem em menor extensão do que a própria dopamina, indicando aumento da renovação da dopamina e aumento da atividade dos terminais dopaminérgicos remanescentes. Estudos post-mortem demonstraram que o número de receptores D1 e D2 de dopamina está aumentado em pacientes não tratados com doença de Parkinson. No entanto, tais alterações não são encontradas em pacientes tratados, seja pela estimulação prolongada desses receptores por fármacos ou por alterações secundárias nos neurônios estriados pós-sinápticos. [ 16 ]

Devido à diminuição da liberação de dopamina, a inibição estriatal mediada por B2 é enfraquecida, levando à hiperatividade da via indireta. Ao mesmo tempo, a estimulação estriatal mediada por D1 é enfraquecida, levando à diminuição da atividade da via direta. De acordo com esse modelo, pacientes com doença de Parkinson apresentam dificuldade em realizar tarefas relacionadas à implementação de movimentos sequenciais – devido à diminuição da função da via direta – e há inibição excessiva de movimentos concomitantes, levando à oligocinesia e bradicinesia – devido ao aumento da atividade da via indireta.

Na doença de Parkinson, o número de neurônios noradrenérgicos no locus ceruleus diminui e, em seguida, as terminações noradrenérgicas nas partes anteriores do cérebro. Em animais com parkinsonismo experimental, foi encontrado um aumento na renovação da acetilcolina no cérebro, mas essas alterações não foram confirmadas em estudos com pacientes com parkinsonismo. Em pacientes com doença de Parkinson, os antagonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos (anticolinérgicos) reduzem a gravidade dos sintomas, especialmente o tremor.

Em animais de laboratório não tratados com parkinsonismo experimental, observou-se o número de receptores GABA no segmento externo do globo pálido e seu aumento no segmento interno do globo pálido e da substância negra. Esses dados são consistentes com as suposições de hiperatividade da via indireta e hipoatividade da via direta na doença de Parkinson. Os agonistas do receptor GABA podem ter um efeito benéfico na doença de Parkinson, atenuando a exacerbação dos sintomas induzida pelo estresse. Em estudos do cérebro de pacientes com doença de Parkinson, foram observados níveis diminuídos de serotonina, mas não há evidências convincentes de uma diminuição no número de neurônios nos núcleos do rafe. Em pacientes com doença de Parkinson que sofrem de depressão, o conteúdo de marcadores serotoninérgicos no líquido cefalorraquidiano é menor do que em pacientes sem depressão. Portanto, antidepressivos que atuam no sistema serotoninérgico são frequentemente usados para tratar distúrbios afetivos na doença de Parkinson. [ 17 ]

Altas concentrações de encefalina e dinorfina foram encontradas no estriado. A primeira concentra-se predominantemente em neurônios de projeção GABAérgicos da via indireta, enquanto a segunda, em neurônios GABAérgicos da via direta. Embora altas concentrações de receptores opioides e canabinoides tenham sido encontradas no globo pálido e na substância negra, praticamente não há estudos sobre a eficácia de opioides e canabinoides no parkinsonismo.

Embora o glutamato, a substância P, a neurotensina, a somatostatina e a colecistocinina também possam estar envolvidos na patogênese da doença de Parkinson, atualmente não há agentes que afetem seletivamente esses sistemas. [ 18 ] Do ponto de vista teórico, a inibição da transmissão glutamatérgica nas vias corticoestriatais ou subtalamopalidal pode ser eficaz na doença de Parkinson. No entanto, ensaios clínicos estão em andamento para testar essa hipótese. [ 19 ]

Suscetibilidade seletiva. A perda de neurônios dopaminérgicos na doença de Parkinson pode ser devida a vários fatores. Primeiro, há o declínio relacionado à idade no número de células dopaminérgicas. Tanto estudos patológicos post-mortem quanto dados de tomografia por emissão de pósitrons mostram que os humanos experimentam uma perda natural de neurônios dopaminérgicos e seus terminais com a idade. Esse fenômeno, combinado com fatores genéticos e ambientais, pode explicar o aumento da incidência da doença de Parkinson com a idade. É possível que alguns indivíduos nasçam com um número menor de neurônios dopaminérgicos. Consequentemente, pode-se presumir que, mesmo como resultado do envelhecimento normal, o número de neurônios cairá abaixo do limiar para o desenvolvimento de sintomas. Em outros, fatores genéticos estão em ação que aceleram a perda de neurônios relacionada à idade. Observou-se que em pacientes que, na juventude, foram expostos a certas toxinas ou agentes infecciosos que reduzem o número de neurônios dopaminérgicos, os sintomas podem piorar com a idade, provavelmente como resultado da “sobreposição” do processo de morte neuronal relacionada à idade. [ 20 ]

Apenas uma pequena proporção de pacientes com doença de Parkinson tem natureza familiar, e o defeito genético pode ser herdado de forma autossômica dominante ou transmitido com o genoma mitocondrial da mãe. Em várias famílias com um tipo de herança autossômica dominante de parkinsonismo, foi identificada uma mutação no gene da alfa-sinucleína. Posteriormente, descobriu-se que a alfa-sinucleína é o principal componente dos corpos de Lewy. Nesse sentido, presume-se que o acúmulo e a agregação patológica da alfa-sinucleína podem ser um fator-chave que leva à morte celular por meio da estimulação dos mecanismos de suicídio celular programado (apoptose). Nesse caso, o acúmulo de alfa-sinucleína pode estar associado a alterações geneticamente determinadas em sua estrutura, alterações patológicas pós-traducionais em sua conformação ou disfunção dos sistemas que impedem o acúmulo de proteínas na célula e garantem sua degradação metabólica. Uma proporção significativa de pacientes com doença de Parkinson apresenta disfunção mitocondrial, o que pode contribuir para o aumento da formação de radicais livres, um subproduto do metabolismo energético ineficiente. A substância negra normalmente contém altas concentrações de substâncias antioxidantes (eliminadoras de radicais livres), como glutationa e catalase, mas seus níveis no cérebro são significativamente reduzidos na doença de Parkinson. É possível que um desequilíbrio na formação e neutralização de radicais livres desempenhe um papel importante na patogênese desta doença. [ 21 ]

Fatores exógenos. A pandemia de gripe que eclodiu após a Primeira Guerra Mundial foi acompanhada por casos raros de encefalite de Economo. Esses pacientes desenvolveram uma síndrome parkinsoniana aguda, que frequentemente era acompanhada por manifestações adicionais, como crises oculogíricas. Em outros pacientes, manifestações semelhantes se desenvolveram meses ou anos após a fase aguda da doença. O exame patológico do cérebro de pacientes com parkinsonismo pós-encefalítico revelou emaranhados neurofibrilares na substância negra, em vez dos corpos de Lewy característicos da doença de Parkinson. Acredita-se que o agente causador da doença fosse um vírus que poderia penetrar nos neurônios da substância negra e levar à sua destruição, causando a síndrome de parkinsonismo imediata ou tardiamente. Esse vírus foi a causa de um número significativo de casos de parkinsonismo a partir da década de 1930. Posteriormente, foram descritos casos de parkinsonismo causados por encefalite de outras etiologias. [ 22 ]