Doença de Huntington

A doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante caracterizada por declínio cognitivo progressivo, movimentos involuntários e comprometimento da coordenação motora a partir da meia-idade. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos. O tratamento é principalmente sintomático. Testes genéticos podem ser recomendados para parentes consanguíneos. George Huntington descreveu a doença pela primeira vez em 1872, após estudar um caso familiar em moradores de Long Island.

A prevalência da doença de Huntington é de aproximadamente 10 casos por 100.000 habitantes e, dado seu início tardio, aproximadamente 30 pessoas em 100.000 têm um risco de 50% de desenvolvê-la ao longo da vida. Embora a doença apareça mais frequentemente entre as idades de 35 e 40 anos, a faixa etária de início é bastante ampla, com o início mais precoce aos 3 anos e o mais tardio aos 90 anos. Embora a doença tenha sido originalmente considerada como tendo 100% de penetrância, acredita-se agora que isso nem sempre seja o caso. Em indivíduos que herdaram o gene da doença do pai, a doença se manifesta em média 3 anos antes do que naqueles que herdaram o gene patológico da mãe. Em aproximadamente 80% dos pacientes que herdaram o gene patológico do pai, a doença se manifesta antes dos 20 anos. O fenômeno da manifestação mais precoce de um defeito genético na prole é chamado de antecipação.

[ 1 ]

O que causa a doença de Huntington?

A doença de Huntington não tem predileção por gênero. Há atrofia do núcleo caudado, onde pequenos neurônios se degeneram e os níveis de neurotransmissores — ácido gama-aminobutírico (GABA) e substância P — diminuem.

Um gene mutante com um número aumentado ("expansão") de sequências de DNA CAG (cisteína-alanina-glicina) que codificam o aminoácido glutamina é responsável pelo desenvolvimento da doença de Huntington. O produto desse gene, a grande proteína huntingtina, contém uma quantidade excessiva de resíduos de poliglutamina, o que leva à doença por um mecanismo desconhecido. Quanto mais repetições CAG, mais precoce a doença se manifesta e mais grave é sua evolução. De geração em geração, o número de repetições pode aumentar, o que, com o tempo, leva a um agravamento do fenótipo familiar.

Apesar do considerável interesse nas alterações genéticas e bioquímicas da doença de Parkinson, a busca por um gene para a doença não obteve sucesso até o final da década de 1970. Naquela época, Nancy Wexler e Allan Tobin organizaram um workshop patrocinado pela Fundação de Doenças Hereditárias para discutir uma estratégia para encontrar um gene para a doença de Huntington. David Housman, David Botstein e Ray White, presentes na reunião, sugeriram que técnicas de DNA recombinante recentemente desenvolvidas poderiam ajudar a atingir esse objetivo. Uma tarefa fundamental do projeto era encontrar uma família numerosa com muitas gerações da doença de Huntington para obter amostras de DNA. Em 1979, um projeto conjunto de cientistas da Venezuela e dos Estados Unidos foi lançado para examinar uma família numerosa com a doença de Huntington que vivia às margens do Lago Maracheibo (Venezuela). Em 1983, o gene da doença de Huntington foi localizado na extremidade do braço curto do cromossomo 4 (Gusella et al., 1983) e, uma década depois, foi revelado que a mutação desse gene consiste em um aumento no número de repetições do trinucleotídeo citosina-adenina-guanina (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). A metodologia desenvolvida por esse grupo científico é atualmente considerada padrão para clonagem posicional de novos genes.

Enquanto o gene selvagem tem uma extensão de 10-28 repetições CAG, a forma mutante do gene que causa a doença de Huntington tem uma extensão aumentada de 39 para mais de 100 repetições CAG. A descoberta da expansão das repetições de trinucleotídeos ajudou a explicar muitas das características clínicas da doença. Em particular, foi encontrada uma correlação inversa entre a idade de início e o comprimento da região com trinucleotídeos repetidos. A antecipação da herança paterna pode ser explicada pelo fato de que um aumento no número de repetições ocorre frequentemente em homens durante a espermatogênese. A análise de novas mutações mostrou que elas geralmente ocorrem quando um dos pais, geralmente o pai, tinha uma contagem de repetições CAG superior a 28; neste caso, o número dessas repetições aumentou na geração seguinte. Agora foi estabelecido que, se o número de repetições não for superior a 28, a transmissão é estável de geração para geração. Se o número de repetições for de 29 a 35, os sintomas da doença de Huntington não aparecem, mas, quando transmitida aos descendentes, o comprimento dessa região pode aumentar. Se o número de repetições for de 36 a 39, em alguns casos (mas nem sempre) a doença pode se manifestar clinicamente (penetração incompleta) e, quando transmitida aos descendentes, é possível um aumento no número de repetições de trinucleotídeos. Se o número de repetições exceder 40, a doença ocorre em quase todos os casos e, quando transmitida aos descendentes, é possível uma expansão adicional das repetições. As razões para o aumento do número de repetições permanecem desconhecidas.

Patomorfologia da doença de Huntington

A doença de Huntington é caracterizada por perda neuronal predominantemente no núcleo caudado e no putâmen e, em certa medida, também no córtex e em outras estruturas cerebrais. O peso total do cérebro na doença de Huntington é reduzido não apenas pela diminuição do número de neurônios, mas também pela perda de substância branca. No córtex cerebral, as células das camadas V e VI são as mais afetadas. A gravidade das alterações degenerativas micro e macroscópicas (ajustadas para a idade ao morrer) correlaciona-se com o número de repetições CAG. A análise patológica detalhada das alterações em centenas de casos de doença de Huntington mostrou que a degeneração do estriado começa na parte dorsomedial do núcleo caudado e na parte dorsolateral do putâmen e, em seguida, espalha-se ventralmente. Diferentes grupos de neurônios no núcleo caudado e no putâmen são afetados em diferentes graus. Os interneurônios no estriado permanecem relativamente intactos, mas alguns neurônios de projeção são afetados seletivamente. Na forma juvenil da doença de Huntington, as alterações patomorfológicas no estriado são mais pronunciadas e disseminadas, envolvendo o córtex cerebral, o cerebelo, o tálamo e o globo pálido.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Alterações neuroquímicas na doença de Huntington

GABA. Estudos neuroquímicos do cérebro em pacientes com doença de Huntington revelaram uma diminuição significativa na concentração de GABA no estriado. Estudos subsequentes confirmaram que a doença de Huntington está associada a uma diminuição no número de neurônios GABAérgicos e mostraram que as concentrações de GABA são reduzidas não apenas no estriado, mas também em suas zonas de projeção - os segmentos externo e interno do globo pálido e a substância negra. No cérebro na doença de Huntington, alterações nos receptores GABA também foram detectadas usando estudos de ligação ao receptor e hibridização in situ de mRNA. O número de receptores GABA foi moderadamente reduzido no núcleo caudado e putâmen, mas aumentou na parte reticular da substância negra e no segmento externo do globo pálido, o que é provavelmente devido à hipersensibilidade à desnervação.

Acetilcolina. A acetilcolina é usada como neurotransmissor por grandes interneurônios não espinhosos no estriado. Estudos post-mortem iniciais em pacientes com doença de Huntington mostraram diminuição da atividade da colina acetiltransferase (ChAT) no estriado, sugerindo uma perda de neurônios colinérgicos. No entanto, em comparação com a redução significativa de neurônios GABAérgicos, os interneurônios colinérgicos são relativamente poupados. Portanto, a densidade de neurônios positivos para acetilcolinesterase e a atividade da ChAT no estriado são, na verdade, relativamente elevadas em comparação com controles da mesma idade.

Substância P. A substância P está presente em muitos neurônios espinhosos médios do estriado, que se projetam predominantemente para o segmento interno do globo pálido e da substância negra, e geralmente também contêm dinorfina e GABA. Os níveis de substância P no estriado e na pars reticularis da substância negra estão reduzidos na doença de Huntington. No estágio terminal da doença, estudos imuno-histoquímicos revelaram uma redução significativa no número de neurônios que contêm substância P. Em estágios iniciais, os neurônios que contêm substância P e se projetam para o segmento interno do globo pálido são relativamente poupados, em comparação com os neurônios que se projetam para a pars reticularis da substância negra.

Peptídeos opioides. A encefalina está contida nos neurônios gabaérgicos da projeção espinhosa média da via indireta, que se projetam para o segmento externo do globo pálido e carregam receptores D2. Estudos imuno-histoquímicos demonstraram que os neurônios contendo encefalina que se projetam para o segmento externo do globo pálido são perdidos precocemente na doença de Huntington. Essas células aparentemente morrem mais cedo do que as células contendo substância P que se projetam para o segmento interno do globo pálido.

Catecolaminas. Neurônios contendo aminas biogênicas (dopamina, serotonina) e projetando-se para o estriado estão localizados na parte compacta da substância negra, tegmento ventral e núcleos do rafe. Embora as projeções noradrenérgicas para o estriado humano sejam mínimas, os níveis de serotonina e dopamina (por grama de tecido) no estriado estão elevados, indicando a preservação dessas projeções aferentes, apesar da perda acentuada dos neurônios do próprio estriado. Os neurônios dopaminérgicos da substância negra permanecem intactos tanto na forma clássica quanto na juvenil da doença de Huntington.

Somatostatina/neuropeptídeo Y e óxido nítrico sintetase. A dosagem dos níveis de somatostatina e neuropeptídeo Y no estriado na doença de Huntington revelou um aumento de 4 a 5 vezes em comparação aos tecidos normais. Estudos imuno-histoquímicos demonstraram preservação absoluta dos interneurônios estriatais contendo neuropeptídeo Y, somatostatina e óxido nítrico sintetase. Portanto, esses neurônios são resistentes ao processo patológico.

Aminoácidos excitatórios. Sugere-se que a morte celular seletiva na doença de Huntington se deve a um efeito neurotóxico induzido pelo glutamato. Os níveis de glutamato e ácido quinolínico (uma neurotoxina endógena que é um subproduto do metabolismo da serotonina e um agonista dos receptores de glutamato) no estriado da doença de Huntington são ligeiramente alterados, mas um estudo recente usando espectroscopia de ressonância magnética revelou um aumento nos níveis de glutamato in vivo. O nível da enzima glial responsável pela síntese de ácido quinolínico no estriado da doença de Huntington é aumentado em cerca de 5 vezes em comparação ao normal, enquanto a atividade da enzima que garante a degradação do ácido quinolínico é aumentada na doença de Huntington em apenas 20-50%. Assim, a síntese de ácido quinolínico pode estar aumentada na doença de Huntington.

Estudos de receptores de aminoácidos excitatórios (EAA) na doença de Huntington revelaram uma redução significativa no número de receptores NMDA, AMPA, cainato e glutamato metabotrópico no estriado, bem como nos receptores AMPA e cainato no córtex cerebral. No estágio avançado da doença de Huntington, os receptores NMDA estavam praticamente ausentes, enquanto nos estágios pré-clínico e inicial, observou-se uma redução significativa no número desses receptores.

Sensibilidade seletiva. Na doença de Huntington, certos tipos de células estriatais são perdidas seletivamente. Os neurônios espinhosos médios, que se projetam para o segmento externo do globo pálido e contêm GABA e encefalina, morrem muito precocemente na doença, assim como os neurônios que contêm GABA e substância P e se projetam para a parte reticular da substância negra. A perda de neurônios que contêm GABA e encefalina e se projetam para o segmento externo do globo pálido desinibe essa estrutura, o que, por sua vez, leva à inibição ativa do núcleo subtalâmico. A diminuição da atividade do núcleo subtalâmico pode aparentemente explicar os movimentos coreiformes que ocorrem na doença de Huntington. Há muito se sabe que lesões focais do núcleo subtalâmico podem causar coreia. A perda de neurônios GABA e substância P que se projetam para a parte reticular da substância negra é provavelmente responsável pelos distúrbios oculomotores observados na doença de Huntington. Essa via normalmente inibe a projeção dos neurônios da pars reticularis da substância negra para o colículo superior, que por sua vez regulam os movimentos sacádicos. Na doença de Huntington juvenil, as vias mencionadas acima são mais gravemente afetadas e, além disso, as projeções estriatais para o segmento interno do globo pálido são perdidas precocemente.

A proteína huntingtina, codificada pelo gene cuja mutação causa a doença de Huntington, é encontrada em várias estruturas do cérebro e de outros tecidos. A huntingtina é normalmente encontrada predominantemente no citoplasma dos neurônios. A proteína é encontrada na maioria dos neurônios cerebrais, mas dados recentes mostram que seu conteúdo é maior nos neurônios da matriz do que nos neurônios estriados, e maior nos neurônios de projeção do que nos interneurônios. Assim, a sensibilidade seletiva dos neurônios se correlaciona com seu conteúdo de huntingtina, que normalmente está presente em certas populações neuronais.

Assim como nos cérebros de pacientes com doença de Huntington, em camundongos transgênicos para o fragmento N-terminal do gene da doença de Huntington com um número expandido de repetições, a huntingtina forma agregados densos nos núcleos dos neurônios. Essas inclusões intranucleares se formam em neurônios de projeção estriados (mas não em interneurônios). Em camundongos transgênicos, as inclusões se formam várias semanas antes do início dos sintomas. Esses dados sugerem que a proteína huntingtina, contendo um número aumentado de resíduos de glutamina, cujas inclusões codificam repetições de trinucleotídeos, ou um fragmento dela, acumula-se no núcleo e pode, consequentemente, prejudicar seu controle das funções celulares.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Sintomas da doença de Huntington

A idade em que os primeiros sintomas apareceram em pacientes com doença de Huntington é difícil de determinar com precisão, visto que a doença se manifesta gradualmente. Alterações na personalidade e no comportamento, e distúrbios leves de coordenação podem ocorrer muitos anos antes do aparecimento de sintomas mais evidentes. Quando o diagnóstico é estabelecido, a maioria dos pacientes apresenta movimentos coreicos, coordenação prejudicada de movimentos finos e geração lenta de movimentos sacádicos voluntários. À medida que a doença progride, a capacidade de organizar as próprias atividades é prejudicada, a memória diminui, a fala torna-se difícil, e os distúrbios oculomotores e o desempenho prejudicado de movimentos coordenados aumentam. Embora no estágio inicial da doença não haja alterações musculares e posturais, à medida que progride, podem desenvolver-se posturas distônicas, que com o tempo podem se tornar um sintoma dominante. Em um estágio avançado, a fala torna-se arrastada, a deglutição torna-se significativamente difícil e a caminhada torna-se impossível. A doença de Huntington geralmente progride ao longo de 15 a 20 anos. No estágio terminal, o paciente fica desamparado e requer cuidados constantes. O desfecho fatal não está diretamente relacionado à doença primária, mas às suas complicações, por exemplo, pneumonia.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Demência na doença de Huntington

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Código CID-10

P02.2. Demência na doença de Huntington (G10). 

A demência se desenvolve como uma das manifestações de um processo degenerativo-atrófico sistêmico com dano predominante ao sistema estriado do cérebro e outros núcleos subcecais. É herdada de forma autossômica dominante.

Via de regra, a doença se manifesta na terceira ou quarta década de vida com hipercinesia coreoforme (especialmente na face, braços, ombros, marcha), alterações de personalidade (anomalias de personalidade excitáveis, histéricas e esquizóides), transtornos psicóticos (depressão especial com melancolia, mau humor, disforia; humor paranoico).

De particular importância para o diagnóstico é a combinação de hipercinesia coreoforme, demência e carga hereditária. Os seguintes fatores são específicos para esta demência:

• progressão lenta (em média 10-15 anos): dissociação entre a capacidade restante de cuidar de si mesmo e a incompetência intelectual óbvia em situações que exigem trabalho mental produtivo (pensamento conceitual, aprendizado de coisas novas);
• irregularidade pronunciada do desempenho mental, que se baseia em grandes perturbações da atenção e na inconstância das atitudes do paciente (pensamento “espasmódico”, semelhante à hipercinesia);
• atipicidade de violações óbvias de funções corticais superiores;
• relação inversa entre o aumento da demência e a gravidade dos transtornos psicóticos.

Levando em consideração a alta proporção de transtornos psicóticos (delírios paranóicos de ciúme, perseguição) e disfóricos no quadro clínico da doença, o tratamento é realizado com diversos neurolépticos que bloqueiam os receptores dopaminérgicos (derivados de fenotiazina e butirofenona) ou reduzem o nível de dopamina nos tecidos (reserpina).

Haloperidol (2-20 mg/dia), tiaprida (100-600 mg/dia) por no máximo três meses, tioridazina (até 100 mg/dia), reserpina (0,25-2 mg/dia) e o anticonvulsivante clonazepam (1,5-6 mg/dia) são usados. Esses medicamentos ajudam a reduzir a hipercinesia, amenizar a tensão afetiva e compensar transtornos de personalidade.

O tratamento hospitalar de transtornos mentais é realizado levando-se em consideração a síndrome de base, a idade e o estado geral do paciente. No tratamento ambulatorial, os princípios da terapia são os mesmos (terapia de manutenção contínua para transtornos do movimento, troca periódica da medicação). Doses menores de neurolépticos são utilizadas no tratamento ambulatorial.

As medidas de reabilitação para demência leve e moderada incluem terapia ocupacional, psicoterapia e treinamento cognitivo. É necessário trabalhar com os familiares e oferecer apoio psicológico aos cuidadores do paciente. O principal método de prevenção da doença é o aconselhamento médico e genético dos parentes mais próximos do paciente, com encaminhamento para análise de DNA na decisão sobre a gravidez.

O prognóstico geralmente é desfavorável. A evolução da doença é lenta e progressiva, levando à morte em 10 a 15 anos.

[ 18 ]

Diagnóstico da doença de Huntington

O diagnóstico é baseado nos sintomas típicos, histórico familiar e testes genéticos. Devido à atrofia da cabeça do núcleo caudado, a ressonância magnética e a tomografia computadorizada (CG) revelam aumento dos ventrículos cerebrais na fase avançada da doença.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Tratamento da doença de Huntington

O tratamento da doença de Huntington é sintomático. A coreia e a agitação podem ser parcialmente suprimidas com neurolépticos (p. ex., clorpromazina 25-300 mg por via oral 3 vezes ao dia, haloperidol 5-45 mg por via oral 2 vezes ao dia) ou reserpina 0,1 mg por via oral uma vez ao dia. As doses são aumentadas até o máximo tolerado (antes da ocorrência de efeitos colaterais, como sonolência e parkinsonismo; para a reserpina, hipotensão). O objetivo da terapia empírica é reduzir a transmissão glutamatérgica via receptores de Nmetil-O-aspartato e manter a produção de energia nas mitocôndrias. O tratamento que visa aumentar o GABA no cérebro é ineficaz.

Testes genéticos e aconselhamento são importantes porque os sintomas da doença aparecem após a idade fértil. Pessoas com histórico familiar positivo e interessadas em fazer o teste são encaminhadas para centros especializados, levando em consideração todas as implicações éticas e psicológicas.

Tratamento sintomático da doença de Huntington

Não existe um tratamento eficaz que possa interromper a progressão da doença de Huntington. Vários ensaios com diversos medicamentos foram realizados, mas nenhum efeito significativo foi alcançado. Neurolépticos e outros antagonistas dos receptores de dopamina são amplamente utilizados para corrigir transtornos mentais e movimentos involuntários em pacientes com doença de Huntington. Movimentos involuntários refletem um desequilíbrio entre os sistemas dopaminérgico e GABAérgico. Consequentemente, os neurolépticos são usados para reduzir o excesso de atividade dopaminérgica. No entanto, esses próprios medicamentos podem causar efeitos colaterais cognitivos e extrapiramidais significativos. Além disso, exceto nos casos em que o paciente desenvolve psicose ou agitação, sua eficácia não foi comprovada. Neurolépticos frequentemente causam ou agravam disfagia ou outros distúrbios do movimento. Neurolépticos de nova geração, como risperidona, clozapina e olanzapina, podem ser particularmente úteis no tratamento da doença de Huntington, pois causam menos efeitos colaterais extrapiramidais, mas podem reduzir os sintomas paranoicos ou o aumento da irritabilidade.

A tetrabenazina e a reserpina também reduzem a atividade do sistema dopaminérgico e podem reduzir a gravidade dos movimentos involuntários nos estágios iniciais da doença. No entanto, esses medicamentos podem causar depressão. Como a própria doença frequentemente causa depressão, esse efeito colateral limita significativamente o uso de reserpina e tetrabenazina. Nos estágios finais da doença, as células portadoras de receptores de dopamina morrem, de modo que a eficácia dos antagonistas dos receptores de dopamina é enfraquecida ou perdida.

Neurolépticos, antidepressivos e ansiolíticos são usados para tratar psicose, depressão e irritabilidade em pacientes com doença de Huntington, mas devem ser prescritos apenas enquanto o paciente apresentar esses sintomas. Medicamentos que podem ser úteis em um estágio da doença podem se tornar ineficazes ou até mesmo prejudiciais à medida que a doença progride.

Agonistas do receptor GABA foram testados em pacientes com doença de Huntington, uma vez que a doença de Huntington apresenta uma diminuição significativa dos níveis de GABA no estriado, bem como hipersensibilidade dos receptores GABA em suas áreas de projeção. Os benzodiazepínicos têm se mostrado eficazes em casos em que movimentos involuntários e comprometimento cognitivo são agravados por estresse e ansiedade. Baixas doses desses medicamentos devem ser prescritas para evitar efeitos sedativos indesejados. Na maioria dos pacientes com doença de Huntington, nenhum dos medicamentos leva a uma melhora significativa na qualidade de vida.

Na doença de Huntington de início precoce com sintomas parkinsonianos, agentes dopaminérgicos podem ser tentados, mas sua eficácia é limitada. Além disso, a levodopa pode causar ou aumentar a mioclonia nesses pacientes. Ao mesmo tempo, o baclofeno pode reduzir a rigidez em alguns pacientes com doença de Huntington.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Tratamento preventivo (neuroprotetor) da doença de Huntington

Embora o defeito genético na doença de Huntington seja conhecido, como ele leva à degeneração neuronal seletiva permanece obscuro. Supõe-se que terapias preventivas voltadas para a redução do estresse oxidativo e da excitotoxicidade possam potencialmente retardar ou interromper a progressão da doença. A situação pode ser semelhante à da degeneração hepatolenticular, na qual o defeito genético permaneceu desconhecido por muitos anos, mas terapias preventivas voltadas para o efeito secundário, o acúmulo de cobre, foram "curadas". Nesse sentido, a hipótese de que a doença de Huntington esteja associada a um distúrbio do metabolismo energético e à morte celular devido à excitotoxicidade atraiu atenção especial. A própria doença pode causar morte celular devido à agregação intranuclear de fragmentos N-terminais da huntingtina, que interrompe as funções celulares e metabólicas. Esse processo pode afetar alguns grupos de neurônios em maior extensão do que outros devido à sua maior sensibilidade a danos excitotóxicos. Nesse caso, a terapia preventiva com antagonistas dos receptores de aminoácidos excitatórios ou agentes que previnem os danos dos radicais livres poderá prevenir ou retardar o início e a progressão da doença. Em modelos laboratoriais de esclerose lateral amiotrófica, demonstrou-se que agentes antioxidantes e antagonistas de receptores (AARs) são capazes de retardar a progressão da doença. Abordagens semelhantes podem ser eficazes na doença de Huntington. Ensaios clínicos com antagonistas de receptores de glutamato e agentes que melhoram a função do complexo II da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial estão em andamento.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]