Diagnóstico da fibrose quística

Atualmente, o diagnóstico da fibrose cística é baseado nos seguintes critérios propostos por di Sanl'Agnese.

• processo broncopulmonar crônico;
• síndrome intestinal característica;
• aumento do conteúdo de eletrólitos no suor;
• histórico familiar (ter irmãos e irmãs com fibrose cística).

Uma combinação de quaisquer 2 sinais é suficiente. Novos critérios para o diagnóstico de fibrose cística foram desenvolvidos e propostos para implementação, incluindo 2 blocos:

• um dos sintomas clínicos característicos, ou um caso de fibrose cística na família, ou um resultado positivo na triagem neonatal para tripsina imunorreativa;
• concentração elevada de cloreto no suor (>60 mmol/L), ou 2 mutações identificadas, ou um valor de diferença de potencial nasal na faixa de -40 a -90 mV.

O diagnóstico é considerado confirmado se pelo menos um critério de cada bloco for atendido.

Diversos métodos são utilizados para diagnosticar a fibrose cística, diferindo em seu conteúdo informativo e intensidade de trabalho. Entre eles, estão a determinação da concentração de sódio e cloro no suor, exame coprológico, diagnóstico de DNA, medição da diferença de potencial nasal e determinação da atividade da elastase-1 nas fezes.

A base para o diagnóstico da fibrose cística, via de regra, são as manifestações clínicas típicas da doença em combinação com um alto teor de cloreto de sódio na secreção das glândulas sudoríparas.

Anamnese

Grande importância é atribuída à história familiar para o diagnóstico da fibrose cística, durante a coleta da qual é necessário esclarecer a presença de:

• diagnóstico estabelecido ou sintomas de fibrose cística em irmãos;
• manifestações clínicas semelhantes em parentes próximos;
• mortes de crianças no primeiro ano de vida.

Exame físico

Um exame completo dos pacientes pode revelar respiração rápida, aumento do tamanho anteroposterior do tórax e retração leve, porém persistente, dos músculos intercostais inferiores. A ausculta pode revelar estertores borbulhantes finos e grandes, secos e úmidos. Frequentemente, alterações patológicas não podem ser detectadas durante a ausculta pulmonar.

Pesquisa de laboratório

Teste de suor

O teste do suor é o teste diagnóstico mais específico para fibrose cística. De acordo com o método padrão, uma amostra de suor é coletada após iontoforese preliminar com pilocarpina na área da pele a ser examinada. A concentração de cloreto de sódio na secreção das glândulas sudoríparas normalmente não excede 40 mmol/l. O resultado do teste do suor é considerado positivo se a concentração de cloreto de sódio na amostra exceder 60 mmol/l. O teste do suor deve ser repetido se o primeiro teste do suor:

• positivo;
• duvidoso;
• negativo, mas as manifestações clínicas permitem supor com alto grau de probabilidade a presença de fibrose cística.

Para fazer um diagnóstico definitivo, é necessário obter resultados positivos em 2 a 3 testes de suor. Resultados falso-negativos em testes de suor são mais frequentemente associados a:

• realização de teste de suor em recém-nascidos;
• erros técnicos cometidos pela equipe médica durante o teste - descuido na coleta e transporte do suor, limpeza da pele, pesagem e determinação da concentração de eletrólitos (na maioria das vezes, esses erros ocorrem em laboratórios que raramente realizam análises de testes de suor);
• coleta de amostras de suor de pacientes com edema hipoproteinêmico ou hipoproteinemia (em pacientes com fibrose cística, o teste do suor torna-se positivo após a resolução do edema);
• realizando um teste enquanto o paciente estava sendo tratado com cloxacilina.

Exame coprológico

A insuficiência da função exócrina do pâncreas, expressa em atividade extremamente baixa ou ausência completa de enzimas pancreáticas (lipase, amilase e tripsina) no duodeno, é característica da maioria absoluta dos pacientes com fibrose cística. Nesse caso, durante um exame coprológico simples, é possível detectar esteatorreia acentuada (até a detecção de gotas de gordura neutra nas fezes).

O "padrão ouro" para determinar o grau de insuficiência pancreática exócrina na fibrose cística, independentemente da terapia de reposição com enzimas pancreáticas, é considerado a determinação da concentração de elastase-1 nas fezes. Normalmente, o conteúdo dessa enzima excede 500 μg/g de amostra. A especificidade desse método é de 100%, a sensibilidade para determinar o grau de insuficiência pancreática exócrina em pacientes com fibrose cística é de 93% e para o diagnóstico de fibrose cística é de 87%. Uma diminuição na concentração de elastase-1 serve como indicação para a indicação de terapia de reposição enzimática em pacientes com fibrose cística e pode auxiliar na seleção da dosagem das enzimas.

Pesquisa instrumental

Raio-X de tórax

Ao analisar radiografias de tórax, é possível detectar compactação das paredes brônquicas, bem como graus variados de compactação ou aumento da aeração do tecido pulmonar. Além disso, é possível detectar sinais de atelectasia de segmentos e lobos pulmonares, e a lesão do lobo superior direito é um dos critérios importantes para o diagnóstico de fibrose cística.

Estudo da função respiratória externa

A DVF é um dos principais critérios para a gravidade da lesão do sistema respiratório. Em pacientes com fibrose cística, também é utilizada como critério objetivo precoce para avaliar a eficácia do tratamento. Em crianças com mais de 5 a 8 anos de idade, o teste de DVF tem um valor diagnóstico significativamente maior. O teste de DVF permite determinar a resposta dos brônquios aos broncodilatadores e identificar pacientes para os quais a administração desses medicamentos seria apropriada.

Crianças com fibrose cística às vezes desenvolvem hiper-reatividade brônquica. À medida que o processo infeccioso e inflamatório crônico no sistema broncopulmonar progride, o volume expiratório forçado por 1 segundo, a capacidade vital pulmonar e a capacidade vital forçada diminuem. A destruição do parênquima pulmonar e o aumento de distúrbios restritivos levam a uma queda acentuada desses indicadores nos estágios avançados da doença.

Medindo a diferença de potencial nasal

Este é um método informativo para diagnóstico adicional de fibrose cística em crianças maiores de 6 a 7 anos e adultos. Seu objetivo é identificar o principal defeito que causa o desenvolvimento da fibrose cística. A essência do método é medir a diferença no potencial bioelétrico da mucosa nasal e da pele do antebraço. Os indicadores de diferença de potencial em pessoas saudáveis variam de -5 a -40 mV, em pacientes com fibrose cística - de -40 a -90 mV.

Análise genética

Realizar testes genéticos para todas as mutações conhecidas (mais de 1.000 mutações que causam fibrose cística já foram descobertas) é impraticável porque cada teste é muito caro. Além disso, ao excluir as 10 mutações mais comuns em uma determinada região, a probabilidade de fibrose cística em um determinado paciente é significativamente reduzida.

Diagnóstico pré-natal

A probabilidade de ter um filho com fibrose cística novamente é bastante alta: 25%. O diagnóstico de DNA permite detectar a doença já na fase intrauterina. A decisão de continuar ou interromper a gravidez é tomada pela família; no entanto, antes da gravidez, o diagnóstico de DNA deve ser realizado para todos os seus membros (a criança com fibrose cística, bem como ambos os pais) e uma consulta com um geneticista deve ser realizada. A cada nova gravidez, a família deve entrar em contato com o centro de diagnóstico pré-natal até a oitava semana de gestação. Para diagnosticar a fibrose cística no feto, pode ser realizado um estudo genético (entre 8 e 12 semanas de gestação) ou bioquímico (entre 18 e 20 semanas de gestação). Resultados negativos do teste permitem, em 96 a 100% dos casos, garantir o nascimento de uma criança saudável.

Diagnóstico neonatal

O período neonatal em pacientes com fibrose cística muitas vezes ocorre de forma assintomática (mesmo que posteriormente se desenvolva gravemente) ou o quadro clínico é tão turvo que não permite ao médico suspeitar desta doença.

Na década de 1970, cientistas descobriram que a concentração de tripsina imunorreativa no plasma sanguíneo de pacientes com fibrose cística estava elevada. Essa descoberta possibilitou o desenvolvimento e a implementação de um programa de triagem em massa de recém-nascidos para fibrose cística.

Na primeira etapa da triagem, é determinada a concentração de tripsina imunorreativa em uma gota de sangue seco do recém-nascido. O teste, realizado durante a primeira semana de vida do indivíduo, é muito sensível (85-90%), mas inespecífico. Portanto, um segundo teste, que permite excluir um resultado falso-positivo do primeiro, é realizado na 3ª ou 4ª semana de vida do indivíduo. O "padrão ouro" do diagnóstico vitalício da fibrose cística - o teste do suor - é utilizado como etapa principal da triagem neonatal na grande maioria dos protocolos.

Infelizmente, apesar dos avanços significativos no tratamento e diagnóstico da fibrose cística, quando o quadro clínico da doença se desenvolve no primeiro ano de vida, apenas um terço de todos os pacientes recebe um diagnóstico oportuno.

O protocolo de triagem da fibrose cística inclui quatro etapas, sendo apenas as três primeiras obrigatórias:

• primeira determinação da concentração de tripsina imunorreativa;
• repetição da determinação da concentração de tripsina imunorreativa;
• realizando um teste de suor;
• Diagnóstico de DNA.

Dois sistemas que medem a condutividade elétrica do suor são utilizados com sucesso para a realização de um teste de suor. O sistema de coleta e análise de suor Macrodact, em combinação com o analisador de suor Sweat-Chek da Vescor (EUA), permite a realização de um teste de suor fora do laboratório; o tempo de coleta de suor é de 30 minutos; é utilizado com sucesso em crianças desde os primeiros meses de vida. O dispositivo Nanodact foi desenvolvido pela Vescor especificamente para o exame de recém-nascidos. Devido à quantidade mínima de fluido sudoríparo necessária para o teste, apenas 3-6 µl, este dispositivo é indispensável para o exame de recém-nascidos como parte da triagem em massa.

Se o resultado do teste do suor for positivo (inferior a 40 mmol/l pelo método clássico de Gibson-Cook e/ou 60 mmol/l pelo método de analisadores de suor), a criança é observada no domicílio durante o primeiro ano de vida com diagnóstico de hipertripsinogenemia neonatal para excluir casos de subdiagnóstico. Se os resultados do teste do suor forem limítrofes (40-60 mmol/l pelo método de Gibson-Cook e 60-80 mmol/l pelo método de analisadores de suor), o teste do suor deve ser repetido 2 a 3 vezes. Além disso, para confirmar o diagnóstico nesses casos, é aconselhável realizar diagnósticos de DNA. Se o resultado do teste do suor for positivo, bem como se forem detectadas mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (com resultado limítrofe no teste do suor), a criança é diagnosticada com fibrose cística. Em casos duvidosos, métodos complementares de exame devem ser utilizados (exame de fezes para elastase pancreática-1, exame coprológico microscópico, tomografia computadorizada ou radiografia de tórax, cultura de esfregaço de garganta).

Para o monitoramento adequado da condição de pacientes com fibrose cística, incluindo aqueles sem sintomas da doença, é necessário o acompanhamento regular por especialistas do Centro de Fibrose Cística. Recém-nascidos com menos de 3 meses devem ser examinados a cada 2 semanas, até os 6 meses de idade - uma vez por mês, até o final da infância - uma vez a cada 2 meses, e em idades mais avançadas - trimestralmente. Exames regulares permitem a avaliação dinâmica do ganho de peso e o monitoramento da taxa de desenvolvimento físico, com a frequência necessária de exames laboratoriais:

• coprológico - pelo menos uma vez por mês durante o primeiro ano de vida da criança;
• determinação da concentração de elastase pancreática-1 nas fezes - uma vez a cada 6 meses com resultados inicialmente normais;
• exame microscópico de esfregaços da orofaringe - uma vez a cada 3 meses;
• exame de sangue clínico - uma vez a cada 3 meses.

Se um processo infeccioso e inflamatório crônico se desenvolver nos pulmões, um exame mais aprofundado será necessário (raio-X ou tomografia computadorizada de tórax, lipidograma de fezes, exame bioquímico de sangue, proteinograma, etc.).

Diagnóstico diferencial da fibrose cística

A fibrose cística deve ser diferenciada de outras doenças em que o teste do suor pode ser positivo:

• pseudo-hipoaldosteronismo;
• disfunção congênita do córtex adrenal;
• insuficiência adrenal;
• hipotireoidismo;
• hipoparatireoidismo;
• diabetes insípido nefrogênico;
• Síndrome de Mauriac;
• caquexia;
• anorexia nervosa;
• glicogenose tipo II;
• deficiência de glicose-6-fosfatase;
• dermatite atópica;
• displasia ectodérmica;
• AIDS;
• Síndrome de Down;
• Síndrome de Klinefelter;
• síndrome colestática familiar;
• fucosidose;
• mucopolissacaridose;
• pancreatite crônica;
• hipogamaglobulinemia;
• doença celíaca.

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