Ciclosporina

A ciclosporina é um endocapeptídeo cíclico, neutro e lipofílico, isolado pela primeira vez em 1970 de duas cepas de fungos Tolypocladium inflatum e Cylindrocarpon lucidum durante o desenvolvimento de novos medicamentos antifúngicos.

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Indicações Ciclosporina

Recomendado para uso quando outros DMARDs são ineficazes.

Desvantagens do medicamento:

• alta frequência de efeitos colaterais;
• a necessidade de monitoramento laboratorial frequente durante o tratamento;
• alta incidência de interações medicamentosas adversas.

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Farmacodinâmica

A ciclosporina, devido às suas propriedades lipofílicas, tem a capacidade de se difundir no citoplasma através da membrana celular, onde se liga a proteínas específicas de 17 kD (peptidil-propil cistransisomerase), denominadas "ciclofilinas". Essa família de enzimas (também conhecidas como rotamases) desempenha um papel importante na implementação da atividade funcional de muitas células. A presença de ciclofilinas não apenas em linfócitos, mas também em diversas células sem atividade imunológica, permite explicar alguns efeitos tóxicos da droga, mas não as razões do efeito específico da ciclosporina na síntese de citocinas. Além disso, a ciclosporina afeta a atividade funcional de diversas proteínas nucleares (NF-AT, AP-3, NF-kB), que participam da regulação da transcrição gênica, as citocinas. A ciclosporina se liga à subunidade catalítica da serina/treonina fosfatase (calcineurina), que funciona como um complexo dependente de Ca2+ e calmodulina.

As principais células-alvo da ciclosporina são os linfócitos T CD4 (auxiliares), cuja ativação é a base do desenvolvimento da resposta imune. Ao mesmo tempo, a alta eficiência e a baixa toxicidade da ciclosporina são determinadas por sua capacidade de bloquear seletivamente os estágios iniciais da ativação de células T dependentes de cálcio, mediada pelo complexo TCR, interrompendo, assim, o processo de transdução do sinal de ativação sem afetar os estágios posteriores da diferenciação celular. Foi estabelecido que a ciclosporina inibe seletivamente a expressão de genes (c-myc, srs) envolvidos na ativação precoce de linfócitos T e a transcrição de mRNA de algumas citocinas, incluindo IL-2, IL-3, IL-4 e IF-γ. Um ponto importante de aplicação da ciclosporina é o bloqueio parcial da expressão dos receptores de membrana de IL-2 nos linfócitos T. Tudo isso leva a uma desaceleração na proliferação de linfócitos T CD4 mediada pelos efeitos parácrinos e autócrinos dessas citocinas. A supressão da síntese de citocinas por linfócitos T CD4+ ativados, por sua vez, leva à supressão da proliferação dependente de citocinas de linfócitos T citotóxicos e tem um efeito indireto na atividade funcional de outras células do sistema imunológico envolvidas na implementação de sua atividade funcional: linfócitos B, células fagocíticas mononucleares e outras células apresentadoras de antígenos (APC), mastócitos, eosinófilos e células natural killer. Além disso, há evidências da capacidade da ciclosporina de suprimir diretamente a ativação de linfócitos B, inibir a quimiotaxia de fagócitos mononucleares, a síntese de TNF-α, em menor extensão de IL-1, e suprimir a expressão de antígenos do MHC de classe II nas membranas das APCs. Este último provavelmente está mais relacionado ao efeito da ciclosporina na síntese de IFN-γ, IL-4 e FIO do que ao efeito direto do fármaco nas membranas celulares.

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Farmacocinética

Principais parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina em humanos.

• O tempo necessário para atingir a concentração máxima é de 2 a 4 horas.
• A biodisponibilidade oral é de 10-57%.
• A ligação às proteínas plasmáticas é superior a 90%.
• A ligação aos eritrócitos é de cerca de 80%.
• A taxa metabólica é de cerca de 99%.
• A meia-vida é de 10-27 horas.
• A principal via de excreção é a bile.

Devido à variabilidade na absorção, recomenda-se monitorar as concentrações séricas (ou no sangue total) de ciclosporina usando um radioimunoensaio.

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Dosagem e administração

O medicamento ciclosporina não deve ser prescrito a pacientes com insuficiência renal, hipertensão arterial grave, doenças infecciosas e neoplasias malignas.

Antes de iniciar o tratamento, realize um exame clínico e laboratorial detalhado: determinação da atividade das enzimas hepáticas, concentração de bilirrubina, potássio e magnésio, ácido úrico, perfil lipídico sérico, análise geral da urina.

Inicie o tratamento com uma dose do medicamento não superior a 3 mg/kg por dia, em duas doses.

Aumente a dose até a dose ideal em 0,5-1,0 mg/kg por dia, dependendo da eficácia (avaliada após 6-12 semanas) e da tolerabilidade. A dose máxima não deve exceder 5 mg/kg por dia.

Avalie a pressão arterial e a creatinina sérica (estabeleça a linha de base usando pelo menos duas determinações pré-tratamento) a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de terapia e, depois, a cada 4 semanas.

Se o nível de creatinina aumentar em mais de 30%, reduza a dose do medicamento em 0,5-1,0 mg/kg por dia durante 1 mês.

Se os níveis de creatinina diminuírem 30%, continue o tratamento com ciclosporina. Se os níveis de creatinina continuarem a aumentar 30%, interrompa o tratamento. Se os níveis de creatinina diminuírem 10% em relação ao valor basal, retome o tratamento.

Evite a combinação com medicamentos que afetam a concentração de ciclosporina no sangue.

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Uso Ciclosporina durante a gravidez

A ciclosporina não é recomendada para uso durante a gravidez e a amamentação.

Contra-indicações

A ciclosporina é contraindicada na presença de hipersensibilidade, câncer, doenças infecciosas, disfunção de órgãos como rins e fígado, hipertensão, níveis elevados de ácido úrico e potássio no sangue, gravidez e lactação.

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Efeitos colaterais Ciclosporina

Em comparação com outros medicamentos imunossupressores, a ciclosporina geralmente causa menos efeitos colaterais imediatos e tardios, principalmente em relação ao desenvolvimento de complicações infecciosas e neoplasias malignas. Ao mesmo tempo, durante o tratamento com ciclosporina, observa-se o desenvolvimento de algumas complicações específicas, sendo a mais grave a lesão renal.

• Cardiovascular: hipertensão arterial.
• SNC: dores de cabeça, tonturas, insônia, depressão, enxaqueca, ansiedade, dificuldade de concentração, etc.
• Dermatológicos: hirsutismo, hipertricose, púrpura, distúrbios de pigmentação, angioedema, celulite, dermatite, pele seca, eczema, foliculite, prurido, urticária, destruição das unhas.
• Endócrino/metabólico: hipertrigliceridemia, irregularidades menstruais, dor nas mamas, tireotoxicose, ondas de calor, hipercalemia, hiperuricemia, hipoglicemia, aumento/diminuição da libido.
• Gastrointestinais: náuseas, diarreia, hiperplasia gengival, dor abdominal, dispepsia; constipação, boca seca, disfagia, esofagite, úlcera gástrica, gastrite, gastroenterite.
• Renal: disfunção/nefropatia, aumento da creatinina maior que 50%.
• Pulmonares: infecções do trato respiratório superior, tosse, dispneia, sinusite, broncoespasmo, hemoptise.
• Geniturinário: leucorreia, noctúria, poliúria.
• Hematológicos: anemia, leucopenia.
• Neuromuscular: parestesia, tremor, cãibras nas extremidades inferiores, artralgia, fraturas ósseas, mialgia, neuropatia, rigidez, fraqueza.
• Olho: deficiência visual, catarata, conjuntivite, dor ocular.
• Infecções.

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Overdose

Os sintomas de uma overdose de ciclosporina coincidem com os efeitos colaterais.

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