Ciclosporin

A ciclosporina é um endecapéptido neutro, lipofílico e cíclico, primeiro isolado em 1970 de duas cepas de fungos Tolypocladium inflatum e Cylindrocarpon lucidum no desenvolvimento de novos agentes antifúngicos.

[1], [2], [3], [4]

Indicações Ciclosporin

Recomendado para uso com ineficácia de outros BPA.

Desvantagens da droga:

• alta freqüência de efeitos colaterais;
• a necessidade de acompanhamento laboratorial frequente durante o tratamento;
• alta freqüência de interações medicamentosas indesejadas.

[5]

Farmacodinâmica

A ciclosporina, devido às suas propriedades lipofílicas, tem a capacidade de se difundir para o citoplasma através da membrana celular, onde se liga a proteínas específicas de 17kD (peptidil-propil cisransisomerase), chamadas "ciclofilinas". Esta família de enzimas (que também são conhecidas como rotamases) desempenha um papel importante na realização da atividade funcional de muitas células. A presença de ciclofilinas não apenas nos linfócitos, mas também em várias células sem atividade imune, permite explicar alguns dos efeitos tóxicos do fármaco, mas não as causas do efeito específico da ciclosporina na síntese de citoquinas. Além disso, a ciclosporina afeta a atividade funcional de várias proteínas nucleares (NF-AT, AP-3, NF-KV), envolvidas na regulação da transcrição de genes, citocinas. A ciclosporina liga-se à subunidade catalítica da serina / treonina fosfatase (calcineurina), que funciona como Ca e o complexo calmodulline dependente.

As principais células alvo da ciclosporina são linfócitos CD4 T (ajudante), cuja ativação está subjacente ao desenvolvimento da resposta imune. Neste alta eficiência e baixa toxicidade da ciclosporina determina a sua capacidade para bloquear selectivamente os passos iniciais da activação de células T dependente de cálcio mediada por TCR-complexo e desse modo interromper a activação do processo de transdução de sinal, sem afectar as fases posteriores da diferenciação de células. Verificou-se que a ciclosporina inibe seletivamente a expressão de genes (c-mu, srs) envolvidos na ativação precoce de linfócitos T e transcrição do mRNA de algumas citocinas, incluindo IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Um ponto importante de aplicação da ciclosporina é o bloqueio parcial da expressão de receptores de IL-2 de membrana em linfócitos T. Tudo isso leva a uma desaceleração na proliferação de linfócitos T CD4, mediada pelos efeitos paracrinos e autocrinos dessas citocinas. A inibição da síntese de citocinas por linfócitos T C04 activados, por sua vez, leva à proliferação supressão tsitokinzavisimoy de linfócitos T citotóxicos e exerce efeitos indirectos na actividade funcional de outras células do sistema imunológico do hospedeiro para implementar a sua actividade funcional: linfócitos-B, os fagócitos mononucleares e outras células apresentadoras de antígenos (APC), mastócitos, eosinófilos. Células assassinas naturais. Além disso, há evidências da capacidade da ciclosporina inibem directamente a activação dos linfócitos B, para inibir a quimiotaxia de fagócitos mononucleares, o TNF-a síntese, a um menor grau de IL-1, e inibe a expressão de MHC classe II em antigénios de membrana APC. O último provavelmente está mais relacionado ao efeito da ciclosporina na síntese de IFN-y, IL-4 e FIO do que com a ação direta do fármaco nas membranas celulares.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmacocinética

Os principais parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina em seres humanos.

• O tempo necessário para atingir a concentração máxima é de 2-4 horas.
• Biodisponibilidade oral - 10-57%.
• Ligação às proteínas plasmáticas - mais de 90%.
• Ligação aos eritrócitos - cerca de 80%.
• O grau de metabolismo é de cerca de 99%.
• A semi-vida de eliminação é de 10 a 27 horas.
• O principal meio de excreção é a bile.

Em relação à variabilidade da absorção, recomenda-se monitorar a concentração de ciclosporina no soro (ou sangue total) usando o método de radioimunoensaio.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dosagem e administração

A droga ciclosporina não deve ser prescrita para pacientes com insuficiência renal, hipertensão arterial grave, doenças infecciosas e neoplasias malignas.

Antes do início do tratamento, realize um exame clínico e laboratorial detalhado: determinação da atividade das enzimas hepáticas, concentração de bilirrubina, potássio e magnésio, ácido úrico, perfil lipídico no soro, análise geral de urina.

Inicie o tratamento com uma dose de fármaco não superior a 3 mg / kg por dia, em duas etapas.

Aumente a dose para 0,5-1.0 mg / kg por dia, dependendo da eficácia (avaliada após 6-12 semanas) e tolerabilidade. A dose máxima não deve exceder 5 mg / kg por dia.

Avalie a pressão sanguínea e o nível de creatinina sérica (estabeleça uma linha de base em pelo menos duas determinações antes do tratamento) a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de terapia, a cada 4 semanas.

Com um aumento do nível de creatinina em mais de 30%, reduza a dose do medicamento em 0,5-1,0 mg / kg por dia durante 1 mês.

Com uma diminuição dos níveis de creatina em 30%, continue o tratamento com ciclosporina. Se um aumento de 30% na concentração de creatinina for mantido, interrompa o tratamento. Se o conteúdo de creatinina for reduzido em 10% em relação ao nível basal, retome o tratamento.

Evite combinação com drogas que afetam a concentração de ciclosporina no sangue.

[25], [26], [27], [28], [29]

Uso Ciclosporin durante a gravidez

A ciclosporina não é recomendada para uso durante a gravidez e durante a lactação.

Contra-indicações

A ciclosporina está contra-indicada na presença de hipersensibilidade, tumores cancerosos, doenças infecciosas, deficiência no funcionamento de órgãos como rim e fígado, hipertensão arterial, níveis elevados de ácido úrico e potássio no sangue, gravidez e aleitamento.

[18], [19], [20], [21], [22]

Efeitos colaterais Ciclosporin

Em comparação com outros fármacos imunossupressores, a ciclosporina geralmente causa menos efeitos colaterais imediatos e distantes, principalmente em relação ao desenvolvimento de complicações infecciosas e neoplasias malignas. Ao mesmo tempo, no contexto do tratamento com ciclosporina, observa-se o desenvolvimento de algumas complicações específicas, sendo o mais grave o dano renal.

• Cardiovascular: hipertensão arterial.
• CNS: dores de cabeça, tonturas, insônia, depressão, enxaqueca, ansiedade, capacidade de concentração prejudicada, etc.
• Dermatológica: hirsutismo, hipertricose, púrpura, desordens da pigmentação, edema angioneurótico, celulite, dermatite, pele seca, eczema, foliculite, prurido, urticária, destruição da unha.
• Endócrino / metabólico: hipertrigliceridemia, distúrbios menstruais, glândulas mamárias, hipertireoidismo, afrontamentos, hipercalemia, hipoglicemia hiperuricemia, aumento / diminuição da libido.
• Tracto gastrointestinal: náuseas, diarréia, hiperplasia gengival, dor abdominal, indigestão; constipação, boca seca, disfagia, esofagite, úlcera gástrica, gastrite, gastroenterite.
• Renal: disfunção / nefropatia, aumento da creatinina em mais de 50%.
• Pulmonar: infecções do trato respiratório superior, tosse, falta de ar, sinusite, broncoespasmo, hemoptise.
• Genitourinary: leucorréia, noctúria, poliúria.
• Hematológico: anemia, leucopenia.
• Neuromuscular: parestesia, tremor, convulsões das extremidades inferiores, artralgia, fratura óssea, mialgia, neuropatia, rigidez, fraqueza.
• Oftálmica: deficiência visual, catarata, conjuntivite, dor nos olhos.
• Infecções.

[23], [24],

Overdose

Os sintomas de uma sobredosagem de ciclosporina coincidem com efeitos colaterais.

[30], [31], [32], [33]