Causas e patogênese do dano renal com granulomatose de Wegener

A causa exata da granulomatose de Wegener não está estabelecida. Sugerem uma ligação entre o desenvolvimento da infecção, e granulomatose de Wegener, indiretamente confirmando o fato de início frequente e exacerbação no período de inverno-primavera, principalmente após a infecção respiratória que está associado com o antígeno hit (possivelmente uma origem viral ou bacteriana) através do trato respiratório. Há também uma maior freqüência de exacerbações da doença em portadores de Staphylococcus aureus.

Na patogênese da granulomatose de Wegener, os anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA-Anti-Neu-trophil Cytoplasmatic Anticorpos) foram atribuídos um papel fundamental nos últimos anos. Em 1985, FJ Van der Woude et al. Primeiro mostrou que a ANCA foi detectada com alta freqüência em pacientes com granulomatose de Wegener e sugeriu seu significado diagnóstico nesta forma de vasculite sistêmica. Mais tarde, a ANCA foi detectada em outras formas de vasculite de pequenos vasos (poliganite microscópica e síndrome de Cherdja Strauss), e este grupo de doenças se chamava vasculite associada à ANCA. Além das doenças listadas, este grupo também inclui glomerulonefrite extracapilar com semilúnio, que prossegue sem manifestações extra-renais, que agora é considerada uma vasculite local de vasos renais. Sua característica distintiva é a ausência ou escassez de depósitos imunes na parede vascular, o que levou à aparência do termo "vasculite imune baixa".

ANCA é uma população heterogênea de anticorpos que reagem com os teores de grânulos de neutrófilos primários e lisossomas de monócitos: proteinase-3, mieloperoxidase e, menos comumente, outras enzimas (lactoferrina, catepsina, elastase). Existem dois tipos de ANCA, diferenciados com base no tipo de luminescência com imunofluorescência indireta de neutrófilos fixados em etanol: citoplasmático (c-ANCA) e perinuclear (p-ANCA).

A ANCA citoplasmática é dirigida principalmente contra proteinase-3 e está mais freqüentemente presente em pacientes com granulomatose de Wegener, embora não sejam considerados específicos para esta doença. Os ANCAs perinucleares são dirigidos contra mieloperoxidase em 90% dos casos, são detectados principalmente em poliangite microscópica, embora possam ser determinados com granulomatose de Wegener.

Freqüência de detecção de diferentes tipos de ANCA em dano renal em pacientes com granulomatose de Wegener e poliangiite microscópica.

Resultado da pesquisa	Granulomatose de Wegener,%	Poliangiite microscópica,%
Positivo c-ANCA (ANCA a Proteinase-3)	65-70	35-45
P-ANCA positivo (ANCA para mieloperoxidase)	15-25	45-55
ANCA negativa	10-20	10-20

Até o momento, evidências foram recolhidas de que a ANCA não serve apenas como marcador serológico para a granulomatose de Wegener e a poliangiite microscópica, mas também desempenha um importante papel patogenético.

• Foi estabelecido que a ANCA ativa os neutrófilos, induzindo sua adesão ao endotélio vascular, degranulação com a liberação de enzimas proteolíticas, a geração de metabolitos altamente ativos de oxigênio, o que leva a danos na parede vascular.
• A capacidade da ANCA para induzir a aceleração da apoptose dos neutrófilos foi demonstrada, o que, em combinação com a depuração defeituosa dessas células pelos fagócitos, pode levar à progressão das alterações necróticas na parede vascular.
• Sugere-se que a ANCA interage com os seus alvos (proteinase-3 e mieloperoxidase) na superfície do endotélio, o que também contribui para o seu dano. Essa interação é possível, quer como resultado da translocação de antígenos ANCA após a libertação dos neutrófilos ativados pelas citoquinas na membrana das células endoteliais ou a síntese de proteinase-3 por células endoteliais após estimulação com citoquinas pró-inflamatórias. Os dois últimos mecanismos levam praticamente à formação na parede vascular de complexos imunes constituídos por ANCA e seus antígenos, o que, à primeira vista, contradiz a noção de caráter "pouco imune" do processo. É provável que o nível desses complexos imunes seja tão pequeno que não pode ser determinado por métodos imuno-histoquímicos padrão, mas é suficiente para danificar a parede vascular. Atualmente, as evidências que sustentam essa suposição foram obtidas.

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Patomorfologia da granulomatose de Wegener

Para a granulomatose de Wegener, uma panvasculite necrosante generalizada dos vasos do leito microcirculatório e das artérias do tipo muscular é característica. Na fase aguda do processo, revela-se necrose fibrinótica segmentar da parede vascular e sua infiltração por neutrófilos. Muitas vezes, há um fenômeno da carioxisia. Com a redução da inflamação aguda, os neutrófilos são substituídos por células mononucleares, necrose - fibrose. Uma característica característica da granulomatose de Wegener é a formação de granulomas necrotizantes principalmente nos órgãos que se comunicam com o ambiente externo - no trato respiratório superior e nos pulmões. A composição celular do grânulo é polimórfica: em granulomas frescos, neutrófilos, linfócitos, histiocitos epitelióides, células gigantes que se assemelham às células de Pirogov-Langhans prevalecem nos fibroblastos em maturação. Os granulomas frescos nos pulmões tendem a fundir-se e diminuir.

O dano renal é o terceiro sinal principal da granulomatose de Wegener, que é notado em 80-90% dos pacientes. Na estreia da doença, os sintomas da patologia renal estão presentes em menos de 20% dos pacientes. A natureza do processo renal na vasculite associada à ANCA é determinada por suas características patomorfológicas: a inflamação necrotizante de pequenos vasos no rim se manifesta pelo desenvolvimento de glomerulonefrite necrotizante.

Na fase aguda da doença, o tamanho dos rins é normal ou ligeiramente aumentado, sua superfície geralmente apresenta pequenas hemorragias; Parênquima pálida, edematosa. Na autopsia em cerca de 20% dos casos, observa-se necrose papilar, que não foi clinicamente diagnosticada.

• O estágio agudo da granulomatose de Wegener é caracterizado por um padrão de glomerulonefrite necrosante segmentar focal com nervos semilunares. Nos casos mais severos, são observadas lesões de quase todos os glomérulos, em que, como regra geral, a necrose segmentar é detectada, abrangendo os laços capilares individuais, embora seja possível a necrose total dos capilares glomerulares. O número de glomérulos com semilunar varia de acordo com a gravidade do processo de 10 a 100%. Pela natureza do arranjo no glomérulo, o semilúnio pode ser segmentar, ocupando menos de 50% da circunferência da cápsula ou circular. Em 15-50% dos pacientes com granulomatose de Wegener com dano renal, de acordo com diferentes autores, as semilunias granulomatosas contendo numerosas células epiteliais e gigantes são encontradas em espécimes de biópsia. Em alguns pacientes, as semilunas granulomatosas são combinadas com células celulares comuns. No estágio crônico do processo patológico, observa-se glomeruloesclerose segmentar ou difusa, semilúnio fibroso. Em conexão com a rápida evolução das mudanças morfológicas, o fenômeno da glomerulosclerose pode coexistir com glomerulite ativa.
• As alterações tubulo-intersticiais na granulomatose de Wegener em um pequeno número de pacientes podem ser representadas por granulomas intersticiais típicos. No estudo da autópsia, aproximadamente, 20% dos casos revelam vasculite ascendente vasa recta para o desenvolvimento da necrose papilar, que é quase impossível de detectar por meio de nefrobiopsii punção percutânea e que, aparentemente, desenvolver mais freqüência do que é diagnosticada. O estágio crônico do processo é caracterizado por atrofia do canal e fibrose intersticial. Estudo imunohistoquímico não mostram depósitos de imunoglobulina nos vasos e nos glomérulos do rim, o que é uma característica vasculite maloimmunnyh característica e glomerulonefrite associada com a presença de ANCA (tipo III de acordo com a classificação R. Glassock, 1997).