Causas e patogénese da puberdade tardia

Forma constitucional

O atraso constitucional da puberdade é geralmente hereditário. O desenvolvimento desta síndrome é causado por fatores etiológicos que levam à ativação tardia da função hipotálamo-hipofisária e suprimem a secreção pulsátil de GnRH hipotalâmico. Os mecanismos patogênicos de seu efeito permanecem obscuros. Numerosos estudos foram dedicados ao estudo do controle da função hipotálamo-hipofisária por monoaminas em crianças com puberdade tardia. Foi encontrada uma tendência geral nas alterações nos níveis de catecolaminas: uma diminuição nos níveis de norepinefrina e adrenalina e um aumento na concentração de serotonina. Outra causa putativa da puberdade tardia é a hiperprolactinemia funcional, que pode estar associada a uma diminuição no tônus dopaminérgico, o que leva a uma diminuição na secreção pulsátil de hormônios gonadotrópicos e hormônio do crescimento.

Puberdade tardia no hipogonadismo hipogonadotrófico (gênese central)

A base da puberdade tardia no hipogonadismo hipogonadotrópico é uma deficiência na secreção de hormônios gonadotrópicos como resultado de distúrbios congênitos ou adquiridos do sistema nervoso central.

Puberdade tardia foi observada em pacientes com cistos e tumores do sistema nervoso central (cistos da bolsa de Rathke, craniofaringiomas, germinomas, gliomas do nervo óptico e hipotálamo, astrocitomas, tumores hipofisários, incluindo prolactinomas, corticotropinomas, somatotropinomas, adenomas hipofisários em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo I).

A puberdade tardia ocorre em pacientes com anormalidades no desenvolvimento dos vasos cerebrais, hipoplasia da região septo-óptica e da glândula pituitária anterior, lesões pós-infecciosas (tuberculose, sífilis, sarcoidose, etc.) e pós-radiação (irradiação da área de crescimento do tumor) do sistema nervoso central, traumatismos cranianos (durante o parto e operações neurocirúrgicas).

Entre as doenças congênitas familiares e esporádicas acompanhadas de puberdade tardia, são conhecidas as seguintes síndromes: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian ou histiocitose X (histiocitose da hipófise e do hipotálamo pelas células de Langerhans e seus precursores) e hipofisite linfocítica. O desenvolvimento do hipogonadismo hipogonadotrófico é causado pela ausência congênita ou diminuição da capacidade do hipotálamo de secretar GnRH devido a mutações nos genes KALI (síndrome de Kallmann), FGFR1, GPR54, gene do receptor do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), gene da leptina e gonadotrofinas da hipófise (deficiência de muitos hormônios trópicos devido a mutações nos genes PROP, HESX e RGH, deficiência isolada de FSH devido a mutações no gene da subunidade b do FSH, pro-hormônio convertase-1).

A puberdade tardia também pode ocorrer como resultado de doenças sistêmicas crônicas graves. Estas incluem defeitos cardíacos descompensados, insuficiência broncopulmonar, renal e hepática, hemossiderose na anemia falciforme, talassemia e doença de Gaucher, doenças gastrointestinais (doença celíaca, pancreatite, colite com sinais de má absorção, doença de Crohn, fibrose cística), doenças endócrinas descompensadas (hipotireoidismo, diabetes mellitus, doença e síndrome de Itsenko-Cushing, deficiência congênita de leptina e somatotropina, hiperprolactinemia), infecções crônicas, incluindo AIDS.

A puberdade tardia pode ocorrer em meninas com má nutrição ou violação da dieta (inanição forçada ou artificial, anorexia ou bulimia nervosa e psicogênica, alimentação excessiva), com aumento da atividade física que não corresponde às capacidades fisiológicas individuais (balé, ginástica, atletismo e levantamento de peso, patinação artística, etc.), com uso prolongado de glicocorticoides para fins terapêuticos, abuso de substâncias narcóticas e psicotrópicas tóxicas.

A puberdade tardia pode se desenvolver sob a influência de fatores ambientais negativos, por exemplo, um aumento no teor de chumbo no soro sanguíneo acima de 3 μg/dl leva a um atraso no desenvolvimento sexual de 2 a 6 meses.

Puberdade tardia no hipogonadismo hipergonadotrófico (gênese gonadal)

A insuficiência gonadal leva ao enfraquecimento do efeito de bloqueio dos esteroides ovarianos na região hipotálamo-hipófise do sistema reprodutor e a um aumento responsivo na secreção de gonadotrofinas.

A causa mais comum de puberdade tardia no hipogonadismo hipergonadotrófico é a agenesia ou disgenesia das gônadas ou testículos durante períodos críticos da ontogênese humana (hipogonadismo hipergonadotrófico primário). A maioria das causas de hipogonadismo hipergonadotrófico são anormalidades cromossômicas e genéticas (síndrome de Turner e suas variantes), defeitos familiares e esporádicos na embriogênese ovariana (forma pura de disgenesia gonadal com cariótipo 46.XX e 46.XY). O desenvolvimento da disgenesia gonadal 46.XY é causado por mutações em genes envolvidos na diferenciação do organismo de acordo com o tipo masculino. Como resultado de distúrbios da gonadogênese no período embrionário, as gônadas das pacientes do sexo feminino são filamentos de tecido conjuntivo ou gônadas indiferenciadas com a presença de elementos das gônadas masculinas (células de Sertoli, células de Leydig, estruturas tubulares). Na ausência da influência do hormônio antimülleriano (MIS) e dos andrógenos, o desenvolvimento da genitália interna e externa ocorre de acordo com o tipo feminino.

Fatores que interrompem a embriogênese normal podem incluir mutações inativadoras nos genes das subunidades beta de LH e FSH, bem como mutações nos genes dos receptores desses hormônios. A insuficiência ovariana primária pode ocorrer como resultado de doenças autoimunes. Assim, no soro sanguíneo de algumas pacientes com cariótipo 46.XX ou 47.XXX com disgenesia gonadal, além da disfunção das glândulas sexuais, foi detectado um alto título de anticorpos para o componente citoplasmático das células ovarianas, tireoidianas e pancreáticas. Essas pacientes também apresentam sinais de hipotireoidismo e diabetes mellitus.

A insuficiência das gônadas pode ocorrer quando ovários normalmente desenvolvidos desenvolvem resistência a estímulos gonadotrópicos, bem como devido à exaustão prematura dos ovários. Doenças autoimunes raras acompanhadas de disgenesia ovariana incluem a síndrome de ataxia-telangiectasia.

Distúrbios metabólicos que podem causar insuficiência ovariana primária incluem a deficiência de enzimas envolvidas na síntese de hormônios ovarianos. Indivíduos com mutações funcionais no gene responsável pela formação da 20,22-desmolase apresentam um conjunto normal de ovócitos, mas, devido a um defeito na biossíntese de hormônios esteroides, seus ovários são incapazes de secretar andrógenos e estrógenos. O bloqueio da esteroidogênese na fase de ação da 17a-hidroxilase leva ao acúmulo de progesterona e desoxicorticosterona. A mutação é transmitida verticalmente na família e pode afetar tanto meninas quanto meninos. Alguns indivíduos, sendo homozigotos, apresentam disgenesia gonadal. Meninas que sobrevivem à puberdade apresentam puberdade tardia, hipertensão persistente e altos níveis de progesterona.

Defeitos enzimáticos hereditários que acompanham atraso no desenvolvimento sexual e físico incluem a galactosemia. Esta doença autossômica recessiva é caracterizada por uma deficiência da galactose-1-fosfato uridiltransferase, que está envolvida na conversão de galactose em glicose.

A puberdade tardia em meninas pode ser decorrente de falência ovariana adquirida (resultado da remoção ovariana na primeira infância, dano ao aparelho folicular durante radioterapia ou quimioterapia citotóxica). Há relatos de desenvolvimento de hipogonadismo hipergonadotrófico após torção ovariana bilateral, ooforite autoimune e processos inflamatórios infecciosos e purulentos.

A síndrome de feminização testicular como causa de puberdade tardia com amenorreia primária não é uma forma verdadeira de puberdade tardia e, portanto, é descrita em um capítulo separado.

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