Causas e patogénese da disfunção congénita do córtex suprarrenal

A síndrome adrenogenital congênita é geneticamente determinada e se expressa na deficiência dos sistemas enzimáticos que asseguram a síntese de glicocorticoides; provoca aumento da secreção de ACTH pela adeno-hipófise, que estimula o córtex adrenal, que secreta principalmente andrógenos nessa doença.

Na síndrome adrenogenital congênita, uma das enzimas é afetada pela ação de um gene recessivo. Devido à natureza hereditária da doença, a interrupção do processo de biossíntese de corticosteroides começa no período pré-natal, e o quadro clínico é formado dependendo do defeito genético do sistema enzimático.

Com um defeito na enzima 20,22-desmolase, a síntese de hormônios esteroides a partir do colesterol em esteroides ativos é interrompida ( aldosterona, cortisol e andrógenos não são formados). Isso leva à síndrome de perda de sal, deficiência de glicocorticoides e desenvolvimento sexual masculinizante insuficiente em fetos masculinos. Enquanto as pacientes do sexo feminino apresentam genitália interna e externa normais, os meninos nascem com genitália externa feminina e observa-se pseudo-hermafroditismo. Desenvolve-se a chamada hiperplasia lipoide congênita do córtex adrenal. Os pacientes morrem na primeira infância.

Esta forma da doença é idêntica à síndrome de Prader-Gartner, ou “hiperplasia feminizante do córtex adrenal”, que foi descrita por E. Hartemann e IB Gotton como uma forma especial de hiperplasia congênita do córtex adrenal, em cujo quadro clínico nos homens prevaleciam os sintomas de masculinização incompleta.

A deficiência de 3β-ol-desidrogenase leva à interrupção da síntese de cortisol e aldosterona nos estágios iniciais de sua formação. Os pacientes desenvolvem um quadro clínico de síndrome de perda de sal. Devido à formação parcial de DHEA, a virilização do corpo em meninas é fracamente expressa. Em meninos, devido à interrupção da síntese de andrógenos ativos, observa-se masculinização incompleta da genitália externa (traços de hermafroditismo externo). Na maioria das vezes, recém-nascidos do sexo masculino apresentam hipospádia e criptorquidia, o que indica uma interrupção de enzimas não apenas nas glândulas suprarrenais, mas também nos testículos. O nível de 17-KS na urina é elevado principalmente devido à DHEA. A doença é grave. Uma alta porcentagem de pacientes morre na primeira infância.

A deficiência de 17a-hidroxilase causa interrupção da síntese de hormônios sexuais (andrógenos e estrógenos) e cortisol, o que leva ao subdesenvolvimento sexual, hipertensão e alcalose hipocalêmica. Nessa patologia, grandes quantidades de corticosterona e 11-desoxicorticosterona são secretadas, o que causa hipertensão e alcalose hipocalêmica.

A deficiência moderada da enzima 21-hidroxilase manifesta-se clinicamente pela síndrome de virilização, a chamada forma virilizante (ou não complicada) da doença. Como o córtex adrenal hiperplásico é capaz de sintetizar quantidades adequadas de aldosterona e cortisol, a perda de sal é prevenida e as crises adrenais não se desenvolvem. O aumento da produção de andrógenos pela zona hiperplásica reticular do córtex adrenal leva ao desenvolvimento de masculinização em mulheres e macrogenitosomia em homens, independentemente da presença ou ausência da forma perdedora de sal da doença. A virilização em pacientes do sexo feminino pode ser muito pronunciada.

Com o bloqueio completo da enzima 21-hidroxilase, juntamente com a virilização do corpo do paciente, desenvolve-se a síndrome perdedora de sal: uma perda acentuada de sódio e cloretos na urina. Os níveis de potássio geralmente aumentam no soro sanguíneo. A síndrome perdedora de sal manifesta-se mais frequentemente nos primeiros meses de vida da criança e assume um papel preponderante no quadro clínico da doença. Em casos graves, desenvolve-se insuficiência adrenal aguda. Vômitos e diarreia levam à exsicose. Sem tratamento, essas crianças geralmente morrem na primeira infância.

O defeito da enzima 11b-hidroxilase leva a um aumento na quantidade de 11-desoxicorticosterona, que possui alta atividade mineralocorticoide, o que causa retenção de sódio e cloreto. Assim, juntamente com a virilização, observa-se hipertensão arterial. Nesta forma da doença, a excreção de 11-desoxicortisol (composto "S" de Reichstein) na urina aumenta significativamente. A retenção de sal é semelhante à do distúrbio da 17a-hidroxilação e é causada pela síntese de DOC.

Com um defeito na enzima 18-oxidase, necessária apenas para a síntese de aldosterona, desenvolve-se a síndrome de perda de sal. Como a síntese de cortisol não é prejudicada, não há estímulo para o aumento da produção de progesterona e, consequentemente, da síntese de DOC. Ao mesmo tempo, não há hiperplasia da zona reticular do córtex adrenal e, consequentemente, não há aumento na produção de andrógenos adrenais. Assim, a ausência da enzima 18-oxidase pode levar apenas à deficiência de aldosterona. Clinicamente, isso se manifesta por uma síndrome de perda de sal grave, na qual os pacientes morrem na primeira infância.

Várias outras formas muito raras foram descritas: uma forma com ataques de hipoglicemia e uma forma com febres etiocolanol periódicas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Anatomia patológica

A maioria dos pacientes com síndrome adrenogenital congênita apresenta hipertrofia do córtex adrenal, cujo grau depende do sexo do paciente, da gravidade da deficiência enzimática congênita e da idade em que ela se manifestou.

A massa adrenal média de crianças com a variante clássica da síndrome adrenogenital congênita, do nascimento à puberdade, é de 5 a 10 vezes maior que o normal e atinge mais de 60 g. Na aparência, essas glândulas adrenais assemelham-se ao córtex cerebral; quando cortadas, sua substância é marrom. Microscopicamente, toda a espessura do córtex, até a zona glomerular, é formada por células compactas com citoplasma eosinofílico e algumas gotículas lipídicas. Algumas células contêm lipofuscina. Às vezes, as células compactas são separadas da zona glomerular por uma fina camada de espongiócitos ricos em lipídios. Elas formam a parte externa da zona fascicular. O grau de sua expressão depende do nível de ACTH circulante: quanto maior sua concentração, menos expressa é a parte externa da zona fascicular. A zona glomerulosa do córtex é preservada na forma viril da síndrome adrenogenital congênita (com deficiência enzimática leve) e hiperplásica em defeitos graves, especialmente acentuadamente (juntamente com a zona fasciculada) na forma perdedora de sal da síndrome adrenogenital congênita. Assim, na disfunção congênita do córtex adrenal causada pela deficiência de 21-hidroxilase, há hiperplasia das zonas reticular e glomerular do córtex adrenal, enquanto a zona fasciculada é predominantemente hipoplásica. Em alguns casos, formam-se adenomas e nódulos nas glândulas suprarrenais.

Alterações semelhantes são observadas em pacientes com a forma hipertensiva da síndrome adrenogenital congênita, causada por deficiência de 11b-hidroxilase. O defeito no sistema enzimático 3b-oxiesteroide desidrogenase é bastante raro, mas frequentemente fatal. Afeta tanto as glândulas suprarrenais quanto as gônadas. A deficiência isolada de As-isomerase nas glândulas suprarrenais também é possível. As glândulas suprarrenais desses pacientes também são caracterizadas por hiperplasia pronunciada de seus elementos, com perda de espongiócitos.

Alterações nas glândulas suprarrenais com deficiência de 20,22-desmolase são reduzidas à hiperplasia e ao preenchimento excessivo das células de todas as zonas com lipídios, principalmente colesterol e seus ésteres. Trata-se da chamada hiperplasia "lipoide" congênita do córtex adrenal, ou síndrome de Prader. Os testículos também estão envolvidos no processo patológico. Mesmo no período intrauterino de desenvolvimento, a síntese de testosterona é interrompida, o que resulta na interrupção da masculinização da genitália externa.

Atualmente, existe um ponto de vista de que os tumores virilizantes e feminizantes do córtex adrenal são uma manifestação da síndrome adrenogenital congênita.

Na forma hipertensiva da doença, observam-se alterações características da hipertensão nos órgãos internos: hipertrofia do ventrículo esquerdo do coração, alterações nas arteríolas da retina, rins e cérebro. Há um caso conhecido de desenvolvimento de um tumor hipofisário secretor de ACTH em um paciente com síndrome adrenogenital congênita devido à deficiência de 21-hidroxilase. Na forma perdedora de sal da disfunção congênita do córtex adrenal, ocorrem alterações específicas nos rins: o aparelho justaglomerular hipertrofia devido à hiperplasia e hipertrofia das células que o formam, nas quais o número de grânulos de renina aumenta. Paralelamente a isso, ocorre uma expansão do mesângio devido ao aumento do número de células e ao acúmulo de material granular no citoplasma. Além disso, a granulação das células intersticiais, que são o local da síntese de prostaglandinas, aumenta. Em meninos com a forma perdedora de sal da síndrome adrenogenital congênita, formam-se tumores nos testículos pesando de alguns gramas a várias centenas de gramas (em homens adultos).

No caso da doença, os ovários também estão envolvidos no processo patológico. Eles geralmente sofrem o mesmo tipo de alterações estruturais, independentemente de as pacientes terem tido menstruação espontânea ou não. Espessamento e esclerose da membrana proteica e afinamento do córtex são características. Alterações nos ovários são secundárias e estão associadas ao excesso de andrógenos no corpo e à disfunção da função gonadotrópica da hipófise.