Causas da esclerodermia sistémica juvenil

As causas da esclerodermia não foram suficientemente estudadas. Elas sugerem uma combinação complexa de fatores hipotéticos e já conhecidos: genéticos, infecciosos, químicos, incluindo medicamentos, que levam ao desencadeamento de um complexo de processos autoimunes e formadores de fibrose, além de distúrbios microcirculatórios.

A conexão entre esclerodermia e infecções virais é discutida. Supõe-se que os vírus sejam capazes de provocar a doença devido ao mimetismo molecular. Sabe-se que a esclerodermia frequentemente se desenvolve em crianças após doenças infecciosas agudas, vacinação, estresse, insolação excessiva ou hipotermia.

A predisposição genética para a esclerodermia é confirmada pela presença de casos familiares da doença, incluindo gêmeos monozigóticos, bem como por uma hereditariedade acentuada para doenças reumáticas e imunomediadas. Estudos de coorte demonstraram que a esclerodermia sistêmica é observada em 1,5% a 1,7% dos parentes de primeiro grau dos pacientes, o que excede significativamente a frequência populacional.

O número de fatores ambientais que danificam o endotélio vascular, com subsequente desenvolvimento de reações imunológicas e formação de fibrose, está em constante crescimento. Nos últimos anos, esclerodermia e síndromes semelhantes à esclerodermia foram identificadas após o contato com cloreto de vinila, silicone, parafina, solventes orgânicos, gasolina, após o uso de certos medicamentos [bleomicina, triptofano (L-triptofano)] e consumo de alimentos de baixa qualidade ("síndrome do óleo tóxico espanhol").

Patogênese

Os principais elos na patogênese da esclerodermia sistêmica são os processos de aumento da formação de colágeno e fibrose, distúrbios da microcirculação como resultado de alterações inflamatórias e espasmo de pequenas artérias, arteríolas e capilares, e distúrbios da imunidade humoral com a produção de autoanticorpos para componentes do tecido conjuntivo - laminina, colágeno tipo IV e componentes do núcleo da célula.

Pacientes com esclerodermia desenvolvem um fenótipo específico de fibroblastos que produzem quantidades excessivas de colágeno, fibronectina e glicosaminoglicanos. O excesso de colágeno sintetizado é depositado na pele e nos tecidos subjacentes, no estroma dos órgãos internos, levando ao desenvolvimento das manifestações clínicas características da doença.

O dano vascular generalizado do leito microcirculatório é o segundo elo importante na patogênese da doença. O dano endotelial na esclerodermia sistêmica é explicado pela presença da enzima granzima A no soro de alguns pacientes, que é secretada por linfócitos T ativados e degrada o colágeno tipo IV, causando danos à membrana basal vascular. O dano endotelial é acompanhado por um aumento no nível do fator de coagulação VIII e do fator de von Willebrand no soro. A ligação do fator de von Willebrand à camada subendotelial promove a ativação plaquetária, a liberação de substâncias que aumentam a permeabilidade vascular e o desenvolvimento de edema. As plaquetas ativadas secretam o fator de crescimento plaquetário e o fator de crescimento transformador beta (TGF-beta), que causam proliferação de células musculares lisas, fibroblastos, estimulam a síntese de colágeno, causam fibrose da íntima, adventícia e tecidos perivasculares, que é acompanhada por uma violação das propriedades reológicas do sangue. Ocorre fibrose da íntima das arteríolas, espessamento das paredes e estreitamento do lúmen dos vasos até sua oclusão completa, microtrombose e, como consequência, alterações isquêmicas.

A imunidade celular comprometida também desempenha um papel na patogênese da esclerodermia. Isso é evidenciado pela formação de infiltrados celulares mononucleares na pele nos estágios iniciais da doença, ao redor dos vasos e em locais onde o tecido conjuntivo se acumula, função prejudicada das células T auxiliares e das células assassinas naturais. TGF-beta - fator de crescimento plaquetário, fator de crescimento do tecido conjuntivo e endotelina-I são encontrados na pele afetada de pacientes com esclerodermia sistêmica. O TGF-beta estimula a síntese de componentes da matriz extracelular, incluindo colágeno tipos I e III, e também promove indiretamente o desenvolvimento de fibrose ao inibir a atividade das metaloproteinases. Na esclerodermia sistêmica, não apenas a imunidade celular, mas também a humoral, é prejudicada; em particular, a presença de certos anticorpos sugere o papel de reações autoimunes.

Um elo importante na patogênese são os distúrbios da apoptose de fibroblastos encontrados na esclerodermia sistêmica. Assim, seleciona-se uma população de fibroblastos resistentes à apoptose e funcionando em modo autônomo de máxima atividade sintética sem estimulação adicional.

O aparecimento da síndrome de Raynaud é provavelmente o resultado de uma interrupção na interação de alguns mediadores endoteliais (óxido nítrico, endotelina-I, prostaglandinas), plaquetários (serotonina, beta-tromboglobulina) e neuropeptídeos (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, polipeptídeo intestinal vasoativo).

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