Câncer de próstata metastático: tratamento

Por definição, o câncer de próstata localmente avançado e metastático não se presta a um tratamento radical. Historicamente, a maioria dos pacientes foi representada com essa forma de doença. No entanto, com o advento da era da seleção de PSA, a situação mudou para melhor. No entanto, apesar disso, há muitos homens no mundo que são diagnosticados com a doença em um estágio tardio.

O câncer de próstata localmente avançado envolve o espalhamento para além da cápsula sem a presença de metástases e metástases distantes nos linfonodos regionais. O câncer de próstata metastático significa metástases nos linfonodos, metástases ósseas ou metástases nos tecidos moles

O principal método de tratamento de pacientes com formas localmente avançadas e metastáticas de câncer de próstata é o tratamento hormonal.

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Tratamento hormonal do câncer de próstata

A eficácia do tratamento hormonal (castração operativa e administração de estrogênio) em pacientes com câncer de próstata metastático foi mostrada pela primeira vez em 1941.

A partir deste momento, a terapia hormonal é um dos principais métodos de tratamento de pacientes com formas avançadas de câncer de próstata. Atualmente, o uso da terapia hormonal não se limita a um grupo de pacientes com uma forma metastática da doença, utilizando-a como monoterapia ou como parte de um tratamento multimodal também é discutido para o câncer de próstata não metastático

Base molecular do controle hormonal da próstata

O crescimento, a atividade funcional e a proliferação de células da próstata são possíveis com estimulação adequada de andrógenos. O andrógeno principal, circulando no sangue, testosterona. Não possui qualidades oncogênicas, é necessário para o crescimento de células tumorais.

A principal fonte de andrógenos no corpo masculino do testículo, cerca de 5-10% dos andrógenos sintetizam as glândulas adrenais. Mais de metade da testosterona está ligada no sangue com um hormônio sexual, cerca de 40% com albumina. Funcionalmente ativo. A forma não relacionada de testosterona é de apenas 3%.

Após a difusão passiva através da membrana celular, a testosterona sofre conversão em diidrotestosterona sob a ação da enzima 5-a-redutase. Apesar do fato de que os efeitos fisiológicos da testosterona e da diidrotestosterona são semelhantes, o último tem 13 vezes mais atividade. O efeito biológico de ambas as substâncias é realizado pela ligação aos receptores de andrógenos localizados no citoplasma das células. Mais tarde, o complexo ligando-receptor se move para o núcleo da célula, onde junta as zonas promotoras específicas dos genes.

A secreção de testosterona está sob a influência reguladora do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. A LHRH segregada pelo hipotálamo estimula a secreção de LH e FSH na hipófise anterior. A ação da LH visa estimular a liberação de testosterona por células intersticiais de Leydig nos testículos.

O retorno negativo do hipotálamo é provido por andrógenos e estrogênios, formados a partir de andrógenos como resultado da biotransformação, circulando no sangue.

A regulação da síntese de andrógenos nas glândulas adrenais ocorre através do eixo do hipotálamo (fator de liberação de corticotropina) pituitária (hormônio adrenocorticotrópico) - supra-renais (andrógenos) pelo mecanismo de feedback. Quase todos os andrógenos secretados pelas glândulas adrenais estão em um estado ligado à albumina, sua atividade funcional é extremamente baixa em comparação com testosterona e diidrotestosterona. O nível dos andrógenos. Secretada pela glândula adrenal, permanece no mesmo nível após a orhectomia bilateral.

A privação de andrógeno das células da próstata é completada pela apoptose (morte celular programada).

Criação de um bloqueio de androgênio

Atualmente, dois princípios principais são usados para criar um bloqueio de androgênio:

• supressão da secreção de andrógenos pelos testículos devido à castração de drogas ou operativa;
• inibição da ação do andrógeno circulante no sangue ao nível da interação do receptor em células da próstata (antiandrogênios).

A combinação desses dois princípios se reflete no conceito de "bloqueio de androgênio máximo (ou completo)"

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Redução da concentração de testosterona no sangue (castração)

Orquiectomia bilateral

A orquiectomia bilateral em um curto período de tempo leva a uma diminuição dos níveis de testosterona inferiores a 50 ng / dL (com base nos resultados das operações, este nível é considerado castração). 24 horas após a castração operativa, a concentração de testosterona é reduzida em 90%. Levando isso em consideração, a orquiectomia bilateral é considerada um padrão "de ouro" para a criação de um bloqueio de androgênio, a eficácia de todos os outros métodos é avaliada em comparação com esta operação.

É possível realizar esta operação de forma ambulatorial sob anestesia local usando um dos dois métodos: orquecomia completa ou orquiectomia subcapsular com preservação do epidídimo e a folha visceral da membrana vaginal. A orquiectomia subcapsular permite que os pacientes evitem o efeito psicológico negativo do escroto "vazio", no entanto, o urologista precisa prestar atenção à remoção completa do tecido intrathecular contendo células de Leydig. Com uma operação tecnicamente correta, os resultados da orquiectomia protética e subcapsular são idênticos.

Nos últimos anos, podemos notar uma diminuição da prevalência de castração operativa associada a diatônicos da doença nos estágios iniciais, bem como o uso de métodos farmacológicos de tratamento equivalentes em eficiência de castração.

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Estrogénios

Os estrogénios têm um mecanismo de ação multicomponente:

• diminuição da secreção de LHRH devido ao mecanismo de feedback:
• inativação de andrógenos;
• supressão direta da função celular de Leydig:
• efeito citotóxico direto no epitélio prostático (comprovado apenas in vitro).

O estrogênio mais comumente usado é o dietilstilbestrol. O uso de estrogênios é limitado devido ao alto nível de cardiotoxicidade e ao risco de complicações vasculares (propriedades trombogênicas dos metabolitos de estrogênio), mesmo com baixa dose (1 mg), apesar da eficácia comparável à castração operativa.

Atualmente, o interesse pela terapia com estrogênio é baseado em três posições.

• Em comparação com os agonistas dos receptores LHRH, os estrogénios são de menor custo e não conduzem a efeitos colaterais perigosos (osteoporose, distúrbios cognitivos).
• Os estrogénios são altamente eficazes em pacientes com câncer de próstata refratário androgênico.
• No momento, novos receptores de estrogênios da classe beta foram descobertos. Presumivelmente relacionado à oncogênese na próstata.

Para prevenir a toxicidade cardiovascular dos estrogénios, é sugerido o uso da via parenteral da administração de fármacos (para excluir a formação de metabolitos tóxicos, devido ao efeito da primeira passagem pelo fígado), bem como medicamentos cardioprotetores. No entanto, estudos demonstraram que o uso de anticoagulantes e agentes antiplaquetários para o efeito angioprotetor não reduz o risco de complicações tromoembólicas.

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Inibidores do hormônio de liberação

Os agonistas dos receptores do hormônio de liberação (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) são análogos sintéticos da LHRH. O mecanismo de sua ação consiste na estimulação inicial dos receptores de LHRH da glândula pituitária e na liberação de LH e FSH, que aumentam a produção de testosterona pelas células de Leydig. Após 2-4 semanas, o mecanismo de feedback suprime a síntese de LH e FSH pituitária, o que leva a uma diminuição dos níveis de testosterona no sangue antes da castração. No entanto, o uso de agonistas do receptor LHRH não permite que isso seja alcançado em cerca de 10% das observações.

Uma meta-análise de 24 grandes estudos, incluindo cerca de 6.600 pacientes, mostrou que a expectativa de vida de pacientes com câncer de próstata em condições de monoterapia com agonistas de receptores de LHRH não diferiu daquela em pacientes submetidos à ortocrômese bilateral.

O "foco inicial" da concentração de LH e, consequentemente, da testosterona no sangue, começa 2 3 dias após a injeção desses medicamentos e dura até 10-20 dias. Tal "foco" pode levar a um agravamento fatal dos sintomas da doença, especialmente em pacientes com formas comuns. Entre esses sintomas, deve-se listar a dor nos ossos, a retenção aguda de micção, insuficiência renal por obstrução dos ureteres, compressão da medula espinhal, complicações graves do sistema cardiovascular devido à tendência de hipercoagulável. Existem diferenças entre os fenômenos de "surto clínico" e "surto bioquímico" (aumento do nível de PSA). Os pacientes mais afetados são pacientes com uma grande quantidade de lesões do tecido ósseo que são sintomáticas (cerca de 4-10% dos pacientes com doença no estádio Ml).

Ao usar agonistas de receptores de LHRH, é necessário prescrever de forma simultânea drogas anormalrogênicas, o que evita os efeitos indesejáveis descritos de níveis elevados de testosterona. Os antiandrogénios são usados por 21-28 dias.

Para pacientes com alto risco de compressão da medula espinhal, é necessário usar os meios que conduzem a uma diminuição rápida dos níveis de testosterona no sangue (castração operativa, antagonistas da LHRH).

Liberando antagonistas dos receptores hormonais

A administração de antagonistas dos receptores de LHRH (cetrorelix) leva a uma rápida diminuição dos níveis de testosterona devido ao bloqueio dos receptores de LHRH na hipófise: dentro das 24 horas após a administração, a concentração de LH diminui para 84%. Considerando isso, não é necessário prescrever medicamentos antiandrogênicos devido à ausência do fenômeno "flash".

A eficácia da monoterapia com antagonistas de LHRH é comparável à dos agonistas de LHRH em combinação com antiandrogênios.

A possibilidade de uso generalizado de drogas neste grupo complica uma série de fatos. A maioria dos antagonistas dos receptores de LHRH pode causar reacções alérgicas mediadas por histamina, incluindo após uma consulta bem sucedida anterior. Dado isso. Esses medicamentos são prescritos para pacientes que recusaram a castração operatória, para o qual as demais opções de medicamentos para tratamento hormonal não são possíveis.

O pessoal médico acompanha o paciente dentro de 30 minutos após a administração do medicamento devido a um alto risco de reações alérgicas.

Inibidores da síntese de andrógenos

O cetoconazol é um fármaco antifúngico oral que inibe a síntese de andrógenos pelas glândulas adrenais e testosterona por células de Leydig. O efeito após a administração do medicamento ocorre muito rapidamente, às vezes dentro de 4 horas após a consulta: o efeito do cetoconazol também é rapidamente reversível, portanto, é necessário um regime de dosagem constante (400 mg a cada 8 horas) para manter a testosterona em um nível baixo.

O cetoconazol é um medicamento bastante bem tolerado e eficaz, é prescrito para pacientes em quem o tratamento hormonal da primeira linha foi ineficaz.

Apesar do efeito de rápido desenvolvimento, o tratamento prolongado com cetoconazol em pacientes sem modificação hormonal concomitante (cirurgia, castração de drogas) leva a um aumento gradual da testosterona no sangue para os valores normais dentro de 5 meses.

No momento, o uso de cetoconazol é limitado a um grupo de pacientes com câncer de próstata refratário androgênico.
Efeitos colaterais do tratamento com cetoconazol: ginecomastia, letargia, fraqueza geral, disfunção hepática, deficiência visual, náuseas.
Dada a supressão da função adrenal, o cetoconazol é geralmente prescrito em combinação com hidrocortisona (20 mg duas vezes ao dia).

Tratamento antiandrogênio

Os antiandrogénios bloqueiam os receptores intracelulares, possuindo maior afinidade do que a testosterona, induzindo assim a apoptose das células da próstata.

Os antiandrogénios administrados oralmente são classificados em dois grupos principais:

• antiandrogénios com estrutura esteróide (ciproterona, medroxiprogesterona);
• antiandrogénios não esteróides (flutamida, bicalutamida, nilutamida).

Os antiandrógenos esteróides também têm um efeito supressivo sobre a glândula pituitária, devido ao qual o nível de testosterona diminui, enquanto que no contexto do uso de drogas não esteróides, os níveis de testosterona permanecem normais ou ligeiramente elevados.

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Antiandrogénios esteróides

A ciproterona é um dos primeiros e mais famosos do grupo de antiandrogênios com efeito de bloqueio direto nos receptores de andrógenos, que também reduz a concentração de testosterona no sangue devido à supressão central (propriedades progestagênicas). Ciproterona é administrada por via oral, a dose recomendada é de -100 mg 2-3 vezes por dia.

No regime de monoterapia, a eficácia da ciproterona é comparável à flutamida.

Os efeitos colaterais da ciproterona são causados por hipogonadismo (diminuição da libido, impotência, fadiga), até 10% dos pacientes podem sofrer complicações graves do sistema cardiovascular, o que limita o uso desse medicamento. A ginecomastia é um efeito colateral inferior a 20% dos homens que tomam ciproterona. Na literatura, observações raras de hepatotoxicidade fulminante são mencionadas.

Anti-androgênios não esteróides (antiandrógenos "puros")

O bloqueio de receptores de andrógenos por antiandrogênios leva a um aumento na concentração de LH e testosterona em aproximadamente 1,5 vezes devido ao mecanismo de feedback positivo para o hipotálamo. A ausência de uma queda nos níveis de testosterona evita uma série de efeitos colaterais causados pelo hipogonadismo: perda de libido, má saúde, osteoporose.

Embora uma comparação directa dos três fármacos utilizados (bicalutamida, flutamida, nilutamida) é levada a cabo como monoterapia, que não diferem na expressão dos efeitos farmacológicos secundários: ginecomastia, mastodinia, afrontamentos. No entanto, Bnalutamyl é um pouco mais seguro em comparação com Nilutamide e Flutamide.

Ginecomastia, mastodinia, afrontamentos são causados por aromatização periférica do excesso de testosterona ao zestradiol.
A toxicidade ao trato gastrointestinal (principalmente diarréia) é mais típica para pacientes que tomam flutamilo. Hepatotóxicos (desde os pulmões até as formas fulminantes), até certo ponto, todos os anti-andrógenos, a este respeito, é necessário o monitoramento periódico da função hepática.

Apesar do fato de que o mecanismo da ação dos antiandrógenos "puros" não implica redução na testosterona, a preservação a longo prazo da função erétil só é possível para cada quinto paciente.

Nilutamida. Até à data, não há estudos sobre o uso deste medicamento para a monoterapia do câncer de próstata em comparação com outros anti-andrógenos ou castração.

Um estudo recente sobre o uso de nilutamida como droga de segunda linha para o tratamento de pacientes com câncer de próstata refratário androgênico mostrou uma boa resposta à terapia.

Os efeitos colaterais não-farmacológicos da nilutamida incluem deficiência visual (longa adaptação à escuridão após luz brilhante - cerca de 25% dos pacientes), 1% dos pacientes podem ter pneumonia intersticial (até fibrose pulmonar), hepatotoxicidade, náuseas, sensibilização ao álcool.

A meia-vida da nilutamida é de 56 horas. A eliminação ocorre com a participação do sistema do citocromo P450 no fígado. A dose recomendada do medicamento é de 300 mg uma vez por dia durante 1 mês e, em seguida, mantenha uma dose de 150 mg uma vez por dia.

Flutamide é a primeira droga da família de antiatrogênios "puros". Flutamide é um pró-fármaco. A meia-vida do metabolito ativo, 2-hidroxiflutamida, é de 5-6 horas, o que requer um regime de dosagem diário de 3 vezes (250 mg 3 vezes ao dia). A excreção de 2-hidroxiflutamida é realizada pelos rins. Ao contrário dos antiandrogénios esteróides, os efeitos colaterais devido à retenção de líquidos no corpo ou complicações tromboembólicas estão ausentes

O uso de flutamida como monoterapia em comparação com a orquiectomia eo bloqueio máximo de androgênio não afeta a expectativa de vida de pacientes com formas avançadas de câncer de próstata.

Efeitos colaterais não-farmacológicos - diarréia, hepatotoxicidade (raramente - formas fulminantes).

A bicalutamida é um antiandrógeno não esteróide com meia-vida longa (6 dias). A bicalutamida é prescrita uma vez ao dia, é caracterizada por uma alta conformidade.

Bicalutamide tem a maior atividade e o melhor perfil de segurança entre os antiandrógenos "puros". A farmacocinética do fármaco não é afetada pela idade, insuficiência renal e hepática de gravidade leve e moderada.

Na maioria dos pacientes, o nível de testosterona no sangue permanece inalterado. O uso de bicalutamida em uma dose de 150 mg em pacientes com formas localmente avançadas e metastáticas da doença é comparável em eficácia à castração cirúrgica ou farmacológica. Ao mesmo tempo, ele tem uma tolerabilidade muito melhor do ponto de vista da atividade física e sexual. No entanto, a freqüência de ginecomastia (66,2%) e mastodinia (72,8%) neste grupo de pacientes é alta.

O uso de bicalutamida não é recomendado para pacientes com formas limitadas da doença, uma vez que está associado a uma diminuição da expectativa de vida. Resposta ao tratamento hormonal

Após a prescrição de medicamentos que causam a privação de andrógenos. O efeito é mais ou menos evidente na maioria dos pacientes. Dado que o alvo para o tratamento hormonal são células de próstata sensíveis aos andrógenos, um efeito incompleto ou apagado indica a presença de uma população de células refratárias de andrógenos. O PSA como marcador biológico tem certa habilidade preditiva em resposta ao tratamento hormonal. Por exemplo, em pacientes com dinâmica de declínio de PSA de mais de 80% após 1 mês de terapia hormonal, a expectativa de vida é muito maior. Também as habilidades preditivas são indicadores como PSA nadir e nível de testosterona antes do início do tratamento.

A probabilidade de mudar para a forma refratária de andrógenos no câncer de próstata dentro de 24 meses é 15 vezes maior nos pacientes em que o nível de PSA no fundo do tratamento hormonal não atingiu valores indetectáveis no sangue. Um aumento na pontuação de Gleason em 1 ponto aumenta a probabilidade de desenvolvimento de câncer de refração androgênica em 70%.

Ao calcular a probabilidade de progressão da doença, é necessário levar em consideração a dinâmica do crescimento da quantidade de PSA antes do início do tratamento e diminuir o nível de tratamento hormonal. O rápido aumento no nível de PSA antes do início do tratamento e sua diminuição lenta são fatores prognosticamente desfavoráveis quanto à expectativa de vida dos pacientes.

Quase todos os pacientes sem excepção, clinicamente não respondem ao tratamento hormonal (transição para a forma de androgio de cancro da próstata refractário), deve ser capaz de andrógeno bloqueio como remanescente refractário à ausência de androgénios, células da próstata são sensíveis a eles. De acordo com alguns autores, os preditores de expectativa de vida neste grupo de pacientes são o estado somático geral, a atividade de LDH e a fosfatase alcalina no soro sanguíneo, o nível de hemoglobina e a gravidade da resposta ao tratamento de segunda linha. Também os preditores são uma redução de 50% nos níveis de PSA contra a quimioterapia, a presença ou ausência de doença interna, o nível de PSA basal.

Tratamento hormonal combinado

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Bloqueio androgênico mínimo (bloqueio de androgênio periférico)

Assume o uso simultâneo de um inibidor de 5-a-redutase e de um fármaco anti-androgênio não esteróide. Vantagens deste esquema de tratamento - a preservação da qualidade de vida e da função sexual a um nível aceitável

Até que os resultados finais dos ensaios clínicos sejam obtidos, o uso deste regime não é recomendado.

Bloqueio máximo de andrógenos

Dado que após a castração cirúrgica ou de drogas, um certo nível baixo de andrógenos secretados pela glândula adrenal é mantido no sangue, o conceito de bloqueio androgênico máximo (uma combinação de castração e antiandrogênios) é interessante.

No entanto, o benefício clínico de tal regime é questionável no contexto da prática clínica de rotina.

Análises sistemáticas e meta-análises de estudos de larga escala recentemente concluídos mostraram que a sobrevivência a 5 anos dos pacientes no contexto do bloqueio androgênico máximo é maior do que a dos pacientes que receberam monoterapia (castração) em menos de 5%.

O uso do bloqueio máximo de andrógenos em pacientes com formas avançadas de câncer de próstata está associado a alta freqüência e gravidade dos efeitos colaterais, bem como um aumento significativo no custo do tratamento.

Tratamento hormonal contínuo ou intermitente

Após algum tempo após o início do tratamento destinado à privação de andrógenos, as células cancerosas na próstata recebem um estado refratário de andrógenos: a ausência de andrógenos já não serve como um gatilho de apoptose para certas linhas celulares.

O conceito de tratamento hormonal intermitente baseia-se no pressuposto de que. Que com a abolição da terapia hormonal, o desenvolvimento adicional do tumor é devido à diferenciação da linha celular sensível a andrógenos. Permitindo o uso repetido do fenômeno da retirada de andrógenos. É por isso que a passagem do câncer de próstata para o refratário de andrógenos pode ser adiada no tempo.

Além disso, o tratamento hormonal intermitente pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes entre os ciclos terapêuticos, bem como reduzir o custo do tratamento.

A equivalência de abordagens intermitentes e contínuas no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático, bem como a recaída após tratamento radical foi confirmada por vários estudos clínicos.

Em um estudo, o nadir PSA, alcançado após 9 meses de tratamento hormonal introdutório, serviu como fator prognóstico independente na expectativa de vida dos pacientes. A diminuição do PSA após um ciclo de tratamento introdutório inferior a 0,2 ng / ml, inferior a 4 ng / ml, mais de 4 ng / ml, correspondeu à expectativa de vida média de pacientes com formas avançadas de câncer de próstata 75 meses, 44 meses e 13 meses, respectivamente.

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Tratamento hormonal imediato ou retardado

Atualmente, não há uma opinião clara sobre o momento do início do tratamento hormonal. Os regimes propostos anteriormente sugerem a possibilidade de iniciar a terapia imediatamente após o fracasso do tratamento radical e após a aparição de sinais clínicos de metástase.

Esta situação está relacionada à falta de oportunidade para extrapolar os resultados dos estudos clínicos devido às suas limitações na prática diária.

O curso do câncer de próstata e o uso de tratamento hormonal caracterizam uma série de fatos.

Primeiro, mesmo nos homens, intactos no plano hormonal, a progressão do câncer de próstata leva muito tempo. Estudos mostram que após uma recorrência de câncer de próstata antes da metástase é de 8 anos. Mais 5 anos desde o momento da metástase até a morte do paciente.

Em segundo lugar, em 20% dos homens no contexto do tratamento hormonal para câncer de próstata, a causa da morte não estará associada a esta doença, enquanto o resto da causa da morte - a transição do câncer em uma forma refractária dos hormônios. Um estudo prospectivo e randomizado mostra. Que em 10 anos após o início do tratamento hormonal em um grupo de pacientes, apenas 7% permaneceram vivos. A expectativa de vida média após o início da terapia hormonal é de 4,4 anos, após 8 anos, cerca de 4,5% dos pacientes permanecem vivos.

Em terceiro lugar, o tratamento hormonal não é de modo algum inofensivo. Sem levar em conta os efeitos colaterais da terapia, os homens que recebem tratamento hormonal para o câncer de próstata envelhecem muito mais rápido, levando a uma morte precoce por causas relacionadas à idade.

A este respeito, é necessária uma abordagem razoável para o momento do início do tratamento hormonal em pacientes com câncer de próstata.

No presente, existe uma posição definitiva em relação ao tratamento hormonal em pacientes com câncer de próstata localizado. A expectativa de vida deste grupo de pacientes em condições de terapia hormonal é muito menor do que a estratégia de tratamento diferido. Isso é devido ao fato. Que a nomeação do tratamento hormonal leva a um envelhecimento rápido daqueles pacientes que correm o risco de morrer por câncer de próstata e tão baixos.

Nessa situação, a consulta do tratamento hormonal deve ser discutida em detalhes com o próprio paciente.

Câncer de próstata com metástases nos linfonodos regionais

O tratamento imediato e tardio com medicamentos hormonais em pacientes com doença de fase pNl-3 (histologia após RP) foi avaliado pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e pela European Beverage Cancer Research and Treatment Organization.

O primeiro estudo mostrou que após 7,1 anos de acompanhamento, a mortalidade no grupo de pacientes com tratamento diferido excedeu a do grupo de pacientes com terapia hormonal imediata. A atualização subsequente da informação sobre este estudo mostrou que a expectativa de vida média com tratamento imediato é de 13,9 anos em comparação com 11,3 anos em pacientes com terapia tardia da doença. Apesar da alta mortalidade por causas relacionadas ao câncer de próstata não-próstata (55 contra 11% no grupo de terapia diferida), a aplicação imediata de tratamento hormonal apresentou uma vantagem clínica incontestável.

No entanto, a clara interpretação e objetividade dos resultados deste estudo é limitada em relação a um pequeno grupo de pacientes estudados (100 homens), à falta de cálculo da correlação da expectativa de vida e ao grau de diferenciação das células tumorais, ausência de um grupo de pacientes que recebem apenas tratamento hormonal.

Um estudo realizado pelo Grupo Europeu de Pesquisa e Tratamento do Câncer de Bexiga (302 pacientes com estágio pN1-ZM0 sem tratamento primário para o foco principal) mostrou que a expectativa de vida média dos pacientes que receberam tratamento hormonal imediatamente após o diagnóstico foi de 7,8 anos em comparação com 6,2 anos no grupo de pacientes com terapia tardia.

Câncer de próstata metastático local e assintomático

Em um dos estudos do Conselho de Pesquisa Médica do Grupo de Investigação do Grupo de Trabalho sobre o câncer de próstata (934 pacientes), iniciado em 1997 (os resultados foram avaliados em 2004), verificou-se que, para os pacientes desse grupo, a administração imediata de tratamento hormonal tem um efeito positivo, expectativa de vida específica e a gravidade dos sintomas associados ao câncer de próstata. No entanto, no contexto do acompanhamento a longo prazo dos pacientes, a expectativa de vida geral não mudou significativamente, dependendo do momento do início do tratamento hormonal.

Conclusões

• O tratamento hormonal não pode ser usado em homens com câncer de próstata localizado, uma vez que isso não leva a um aumento da expectativa de vida geral, apenas piorando a taxa de mortalidade devido a outras causas.
• Para pacientes com câncer metastático e sintomático localmente avançado, metastático assintomático e não prostático, o uso de tratamento hormonal imediato leva a um aumento significativo da expectativa de vida específica do câncer, sem afetar a sobrevida global.
• Em pacientes com câncer de próstata com estágio N + após RP, a expectativa de vida média é significativamente maior com o uso de tratamento hormonal imediato, para pacientes sem tratamento primário, o aumento da expectativa de vida não é significativo.

Observação de pacientes com câncer de próstata que recebem tratamento hormonal

• Os pacientes são examinados aos 3 e 6 meses após o início do tratamento. O volume mínimo do exame: determinação do nível de PSA, exame retal digital e avaliação cuidadosa dos sintomas, com o objetivo de obter evidências da eficácia do tratamento e seus efeitos colaterais.
• A observação do paciente é realizada individualmente, levando em consideração os sintomas, os fatores prognósticos e o tratamento prescrito.
• Pacientes com doença do estádio M0 com boa resposta ao tratamento são examinados (pontuação dos sintomas, exame retal digital, determinação de PSA) a cada 6 meses.
• Os pacientes com doença do estágio M1 com boa resposta ao tratamento são examinados (pontuação dos sintomas, exame retal digital, determinação de PSA, exame clínico geral de sangue, creatinina, fosfatase alcalina) a cada 3-6 meses.
• Nos casos em que há sinais de progressão da doença ou uma má resposta ao tratamento, é necessária uma abordagem individual para o monitoramento.
• O uso rotineiro de métodos de exame instrumental (ultra-som, ressonância magnética, TC, osteoscintigrafia) com status estável do paciente não é recomendado.

Complicações do tratamento hormonal do câncer de próstata

Os efeitos colaterais do tratamento hormonal de pacientes com câncer foram conhecidos há muito tempo (Tabelas 33-19). Alguns deles para o Coseno afetam negativamente a qualidade de vida dos pacientes, especialmente os jovens, enquanto outros podem aumentar significativamente o risco de problemas de saúde associados às mudanças relacionadas à idade.

Efeitos colaterais do tratamento hormonal

Castração
Efeitos colaterais	Tratamento / Prevenção
Diminuição da libido	Não
Impotência	Inibidores de fosfodiesterase-5, injeção intracavernosa, terapia com pressão negativa local
Quentes calorias (55-80% dos pacientes)	Ciproterona, clonidina. Venlafaxina
Ginecomastia, mastodinia (50% de bloqueio máximo de androgênio, 10 a 20% de castração)	Radioterapia preventiva, mammectomia, tamoxifeno, inibidores da aromatase
Ganho de peso	Exercício
Fraqueza muscular	Exercício
Anemia (grave em 13% dos pacientes com bloqueio máximo de androgênio)	Preparações de eritropoyetas
Osteopenia	Exercício, uma preparação de cálcio e vitamina D, bisfosfonato
Transtornos cognitivos	Não
A patologia do sistema cardiovascular (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar)	Administração parenteral, anticoagulantes
Antiandrogenı
esteróide
Efeitos colaterais farmacológicos: diminuição da libido, impotência, raramente ginecomastia
Não farmacológico
Não esteróides
Efeitos secundários farmacológicos: mastodinia (40-72%), ondas de calor (9-13%), ginecomastia (49-66%)	Radioterapia preventiva, mammectomia, tamoxifeno, inibidores da aromatase
Não farmacológico

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Osteoporose

A probabilidade de fracturas ósseas no grupo de pacientes que recebem tratamento hormonal para câncer de próstata é significativamente maior que a da população. O tratamento hormonal por 5 anos aumenta o risco de fraturas 1,5 vezes, em 15 anos - mais de 2 vezes.

O diagnóstico de oteoporose consiste na realização de absorptiometria de raios X para determinar a densidade óssea do fêmur, realizada por todos os homens que planejam o tratamento hormonal.

Melhorar a densidade mineral permitir o exercício regular, parar de fumar, o uso de cálcio e de vitamina D. Para prevenir a osteoporose o uso de drogas a partir do grupo de bisfosfonatos bisfosfonatos (de preferência ácido zoledrónico) devem ser administrados a todos os homens com osteoporose confirmada.

Hot flushes

Hot flushes são uma sensação subjetiva de calor na parte superior do corpo e cabeça. Acompanhado objetivamente de transpiração excessiva.

Presumivelmente, a causa dessa complicação é o aumento do tom dos centros adrenérgicos no hipotálamo, anormalidades patológicas na concentração de beta-endorfina, o efeito de péptidos associados ao gene da calcitonina nos centros da termorregulação hipotalâmica.

O tratamento de hot flushes deve ser realizado apenas em pacientes que não são tolerantes a este efeito colateral do tratamento hormonal.

A ciproterona (dose inicial de 50 mg / dia de titulação adicional até 300 mg / dia) devido ao seu efeito progestagênico reduz significativamente a freqüência de ondas de calor.

O uso de estrogênios (dietilstilbestrol em uma dose mínima ou estradiol na forma transdérmica) é mais eficaz (eficácia superior a 90%). No entanto, a mastodinia grave e as complicações tromboembólicas devido à administração de estrogênio, em geral, limitam seu uso.

Os antidepressivos (em particular, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, a venlafaxina) reduzem a incidência de ondas de calor em 50%.

Função sexual

Cerca de 20% dos pacientes que recebem tratamento hormonal, de uma forma ou de outra mantêm a função sexual. A libido é mais afetada. Apenas cerca de 5% dos pacientes mantêm um alto nível de interesse sexual.

Em um certo grupo de pacientes, os inibidores da fosfodiesterase oral do tipo 5, injeções intracavernosas de alprostadil são eficazes.

Ginecomastia

A ginecomastia é causada por excesso de estrogênios no organismo (terapia com estrogênio, transformação periférica de andrógenos em estrogênios no tratamento de drogas antiandrogênicas); Até 66% dos pacientes que tomaram bicalutamida em uma dose de 150 mg. Eles detectam ginecomastia, dos quais até 72% indicam dor nas glândulas mamárias.

Para prevenir ou eliminar a ginecomastia dolorosa, foi investigada a possibilidade de usar terapia de radiação (10 Gy), o que é ineficaz se a ginecomastia já se manifestou. A lipoaspiração e a mastectomia também são usadas para tratar esta complicação. Para reduzir a gravidade da mastodin, use tamoxifeno.

Anemia

A anemia normocítica normocrômica é encontrada em 90% dos pacientes que recebem tratamento hormonal para câncer de próstata. Em regra, observa-se uma diminuição do teor de hemoglobina de cerca de 10%. A concentração de hemoglobina diminui após 1 mês. Na maioria dos homens (87%) retorna aos valores iniciais após 24 meses devido a mecanismos compensatórios.

Para o tratamento da anemia, independentemente da etiologia, são utilizadas preparações recombinantes de eritropoietina. A anemia é reversível após a abolição da terapia hormonal por um ano.

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