Bronquite obstrutiva crónica - Causas e patogénese

Fatores etiológicos da bronquite obstrutiva crônica. São eles: tabagismo (ativo e passivo), poluição do ar (agressão ambiental), riscos industriais (profissionais), deficiência congênita grave de α1-antitripsina, infecções virais respiratórias e hiper-reatividade brônquica. Existem fatores de risco absolutos e prováveis para o desenvolvimento de bronquite obstrutiva crônica.

O fator etiológico mais importante é o tabagismo. No entanto, é importante ressaltar que o tabagismo por si só não é suficiente para o desenvolvimento da DPOC. Sabe-se que a DPOC ocorre em apenas 15% dos fumantes de longa data. De acordo com a "hipótese holandesa", uma predisposição genética a danos no trato respiratório é necessária para o desenvolvimento de bronquite obstrutiva crônica ao fumar.

Fatores de risco para bronquite obstrutiva crônica

O principal fator de risco para o desenvolvimento de DPOC em 80-90% dos casos é o tabagismo. Entre os "fumantes", a doença pulmonar obstrutiva crônica se desenvolve de 3 a 9 vezes mais frequentemente do que entre os não fumantes. Ao mesmo tempo, a mortalidade por DPOC é determinada pela idade em que o tabagismo foi iniciado, pelo número de cigarros fumados e pela duração do tabagismo. Vale ressaltar que o problema do tabagismo é especialmente relevante na Ucrânia, onde a prevalência desse mau hábito atinge 60-70% entre os homens e 17-25% entre as mulheres.

Neste caso, o impacto da fumaça do tabaco nos pulmões é importante não apenas como um dos fatores mais importantes que interrompem a função do sistema de transporte mucociliar, a função de limpeza e proteção dos brônquios, mas também como um fator na ocorrência de inflamação crônica da mucosa brônquica. O efeito irritante a longo prazo da fumaça do tabaco sobre o tecido alveolar e o sistema surfactante contribui para a ruptura da elasticidade do tecido pulmonar e a ocorrência de enfisema pulmonar.

O segundo fator de risco para o desenvolvimento da DPOC são os riscos ocupacionais, em particular o trabalho na produção associado à inalação de poeira contendo cádmio, silício e algumas outras substâncias.

Os grupos profissionais com maior risco de desenvolver doença pulmonar obstrutiva crônica incluem:

• mineiros;
• construtores;
• trabalhadores de empresas metalúrgicas;
• trabalhadores ferroviários;
• trabalhadores envolvidos no processamento de grãos, produção de algodão e papel, entre outros.

O terceiro fator de risco são as infecções virais respiratórias agudas (ARVI) de repetição, que também contribuem para a interrupção da função de limpeza e proteção dos brônquios, disseminando na mucosa brônquica microrganismos patogênicos e oportunistas, que iniciam um processo inflamatório crônico nos brônquios. Em pacientes com DPOC já desenvolvida, a ARVI de repetição acelera a ocorrência de distúrbios da ventilação pulmonar e a formação de síndrome bronco-obstrutiva e insuficiência respiratória.

A predisposição hereditária à doença pulmonar obstrutiva crônica também desempenha um papel significativo. Atualmente, a única patologia genética comprovada e bem estudada que leva ao desenvolvimento de DPOC é a deficiência de α1-antitripsina, que leva ao desenvolvimento de enfisema pulmonar e síndrome obstrutiva crônica. No entanto, essa deficiência genética entre pacientes com bronquite obstrutiva crônica e DPOC ocorre em menos de 1% dos casos. Muito provavelmente, existem outros defeitos genéticos, ainda não estudados, que contribuem para a formação da síndrome bronco-obstrutiva, enfisema pulmonar e o desenvolvimento de insuficiência respiratória. Isso é indicado, em particular, pelo fato de que nem todos os fumantes ou aqueles que apresentam riscos ocupacionais desenvolvem DPOC.

Além dos fatores listados, aparentemente é atribuída certa importância ao sexo masculino, à idade entre 40 e 50 anos, a distúrbios do sistema imunológico local e geral, à hiper-reatividade dos brônquios a vários fatores irritantes e prejudiciais e alguns outros, embora o papel de muitos desses fatores no desenvolvimento da DPOC ainda não tenha sido comprovado.

Uma lista de alguns fatores de risco para o desenvolvimento da DPOC, apresentados nos padrões da Sociedade Respiratória Europeia (ERS, GOLD, 2000).

Fatores de risco para DPOC (segundo ERS, GOLD, 2000)

Probabilidade do valor dos fatores	Fatores externos	Fatores internos
Instalado	Fumar. Riscos ocupacionais (cádmio, silício)	Deficiência de α1-antitripsina
Alto	Poluição do ar ambiente (especialmente SO2, NJ2, O3). Outros riscos ocupacionais, pobreza, baixo nível socioeconômico. Tabagismo passivo na infância.	Prematuridade. Alto nível de IgE. Hiper-reatividade brônquica. Doença de caráter familiar.
Possível	Infecção adenoviral. Deficiência de vitamina C.	Predisposição genética [grupo sanguíneo A (II), sem IgA]

Os principais fatores patogênicos da bronquite obstrutiva crônica são disfunção do sistema de defesa broncopulmonar local, reorganização estrutural da mucosa brônquica (hipertrofia das glândulas mucosas e serosas, substituição do epitélio ciliado por células caliciformes), desenvolvimento da tríade patogênica clássica (hipercrinia, discrinia, mucostase) e liberação de mediadores inflamatórios e citocinas.

Além disso, são incluídos mecanismos de obstrução brônquica, divididos em dois grupos: reversíveis e irreversíveis.

Grupo I - mecanismos reversíveis de obstrução brônquica:

• broncoespasmo; é causado pela excitação de receptores m-colinérgicos e receptores do sistema nervoso não adrenérgico e não colinérgico;
• edema inflamatório, infiltração das mucosas e submucosas dos brônquios;
• Obstrução das vias aéreas com muco devido à expectoração prejudicada. À medida que a doença progride, esse mecanismo torna-se cada vez mais pronunciado, à medida que o epitélio ciliado dos brônquios se transforma em células formadoras de muco (ou seja, células caliciformes). O número de células caliciformes aumenta 10 vezes ao longo de 5 a 10 anos de doença. Gradualmente, a taxa de acúmulo diário de muco na árvore brônquica excede a taxa de sua remoção.

Grupo II - mecanismos irreversíveis de obstrução brônquica (esses mecanismos são baseados em distúrbios morfológicos):

• estenose, deformação e obliteração da luz brônquica;
• alterações fibroplásticas na parede brônquica;
• colapso expiratório de pequenos brônquios devido à diminuição da produção de surfactante e ao desenvolvimento gradual de enfisema pulmonar;
• prolapso expiratório da parte membranosa da traqueia e dos grandes brônquios em seu lúmen.

O aspecto insidioso das doenças pulmonares obstrutivas é que, na ausência de tratamento sistemático, mecanismos reversíveis são substituídos por outros irreversíveis, despercebidos pelo paciente e pelo médico, e a doença fica fora de controle após 12 a 15 anos.

Patomorfologia da bronquite obstrutiva crônica

Nos grandes brônquios, observam-se alterações características:

• aumento das glândulas submucosas;
• hiperplasia de células caliciformes;
• predominância de células mononucleares e neutrófilos na mucosa;
• alterações atróficas na cartilagem à medida que a doença progride.

Os pequenos brônquios e bronquíolos também sofrem alterações morfológicas características:

• o aparecimento e aumento do número de células caliciformes;
• aumento da quantidade de muco no lúmen dos brônquios;
• inflamação, aumento da massa da membrana muscular, fibrose, obliteração, estreitamento do lúmen.

Formação da DPOC

No estágio inicial da doença, o impacto dos fatores descritos, alguns dos quais podem ser atribuídos a fatores etiológicos (tabagismo, poeira industrial e doméstica, infecções, etc.), na mucosa brônquica, tecido intersticial e alvéolos, leva à formação de um processo inflamatório crônico que afeta todas as estruturas listadas. Nesse caso, todos os elementos celulares de neutrófilos, macrófagos, mastócitos, plaquetas, etc. são ativados.

O papel principal no desenvolvimento da inflamação é atribuído aos neutrófilos, cuja concentração na área de irritação crônica da mucosa brônquica aumenta significativamente. Ao penetrar no espaço intercelular, os neutrófilos secretam citocinas, prostaglandinas, leucotrienos e outras substâncias pró-inflamatórias que contribuem para a formação de inflamação crônica da mucosa brônquica, hiperplasia de células caliciformes, inclusive em locais atípicos para sua localização, ou seja, nos brônquios distais (pequenos). Em outras palavras, os processos descritos levam à formação de uma resposta universal do corpo – inflamação à irritação crônica da mucosa brônquica.

Assim, nos estágios iniciais do desenvolvimento da doença, seus mecanismos patogênicos assemelham-se aos mecanismos de formação da bronquite crônica não obstrutiva. As diferenças fundamentais são que, na DPOC:

1. a inflamação afeta brônquios de diferentes tamanhos, incluindo os menores bronquíolos, e
2. A atividade da inflamação é significativamente maior do que na bronquite crônica não obstrutiva.

Formação de enfisema pulmonar

A formação do enfisema pulmonar é um momento-chave no desenvolvimento da DPOC e na progressão da insuficiência respiratória característica dessa doença. Como se sabe, a destruição das fibras elásticas do tecido pulmonar, que se desenvolve principalmente como resultado da ação patogênica dos neutrófilos, que se acumulam em grandes quantidades no espaço intercelular, é de importância decisiva nesse processo.

Devido ao efeito irritante prolongado da fumaça do tabaco e de outros poluentes voláteis, que semeiam a membrana mucosa com vírus e/ou micróbios, o conteúdo de neutrófilos nas partes distais do sistema respiratório aumenta 10 vezes. Ao mesmo tempo, a liberação de proteases (elastase) e radicais livres de oxigênio pelos neutrófilos, que têm um forte efeito prejudicial (destrutivo) sobre todos os componentes moleculares dos tecidos e um efeito citopatogênico, aumenta acentuadamente. Ao mesmo tempo, o potencial antiprotease e antioxidante local se esgota rapidamente, o que leva à destruição de elementos estruturais dos alvéolos e à formação de enfisema pulmonar. Além disso, vários componentes da fumaça do tabaco inativam o inibidor da alfa-1-antiprotease, reduzindo ainda mais o potencial antiprotease dos tecidos.

A principal razão para a destruição da estrutura elástica do tecido pulmonar é um desequilíbrio pronunciado nos sistemas protease-antiprotease e oxidante-antioxidante, causado pelo funcionamento patogênico dos neutrófilos que se acumulam em grandes quantidades nas partes distais dos pulmões.

Além disso, é importante uma mudança na relação entre os processos de dano e reparação, que são regulados, como se sabe, por um grande número de mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. A perturbação do equilíbrio desses processos também contribui para a destruição da estrutura elástica do tecido pulmonar.

Por fim, a depuração mucociliar prejudicada, a hipercrinia e a discrinia do muco criam condições para a colonização pela microflora, que ativa ainda mais neutrófilos, macrófagos e linfócitos, o que também aumenta o potencial destrutivo dos elementos celulares da inflamação.

Todos os elementos descritos da inflamação crônica levam à destruição das paredes alveolares e dos septos interalveolares, ao aumento da aeração do tecido pulmonar e à formação de enfisema pulmonar.

Como na DPOC a inflamação afeta principalmente os bronquíolos terminais e respiratórios, a destruição dos alvéolos e o aumento da aeração do tecido pulmonar são frequentemente focais, localizados principalmente nas partes centrais do ácino, que são circundadas por parênquima pulmonar macroscopicamente ligeiramente alterado. Essa forma centroacinosa de enfisema é típica de pacientes com bronquite obstrutiva crônica do tipo bronquite. Em outros casos, forma-se uma forma panacinosa de enfisema, típica de pacientes com bronquite obstrutiva crônica do tipo enfisematosa.

Síndrome bronco-obstrutiva

A síndrome bronco-obstrutiva, um sinal característico e obrigatório da bronquite obstrutiva crônica e da DPOC, é formada, como se sabe, por componentes reversíveis e irreversíveis da obstrução brônquica. Nos estágios iniciais da doença, predomina o componente reversível da obstrução brônquica, causado por três mecanismos principais:

• inchaço inflamatório da mucosa brônquica;
• hipersecreção de muco;
• espasmo dos músculos lisos dos pequenos brônquios.

Em pacientes com DPOC, especialmente na fase aguda da doença, observa-se um estreitamento acentuado do lúmen dos pequenos brônquios e bronquíolos com diâmetro inferior a 2 mm, até a oclusão de vias aéreas periféricas individuais com tampões mucosos. Há também hipertrofia da musculatura lisa dos pequenos brônquios e sua tendência à contração espástica, o que reduz ainda mais o lúmen total das vias aéreas e contribui para o aumento da resistência brônquica geral.

As causas e mecanismos do broncoespasmo na bronquite obstrutiva crônica, asma brônquica ou outras doenças das vias aéreas são diferentes. No entanto, deve-se ter em mente que a própria infecção bacteriana e viral-bacteriana e o processo inflamatório crônico nos brônquios geralmente são acompanhados por uma diminuição da sensibilidade e perda dos receptores beta2-adrenérgicos, cuja estimulação é conhecida por ter um efeito broncodilatador.

Além disso, pacientes com DPOC apresentam aumento do tônus do nervo brônquico errante. A tendência ao broncoespasmo é mais característica de pacientes com asma brônquica. No entanto, em pacientes com bronquite obstrutiva crônica, a hiperreatividade dos pequenos brônquios também tem certa importância na patogênese da síndrome bronco-obstrutiva, embora o termo bronquite "asmoide" ou bronquite com "componente asmoide", amplamente utilizado no passado, não seja recomendado atualmente.

A progressão da doença leva a uma predominância crescente do componente irreversível da obstrução brônquica, que é determinada pelo desenvolvimento de enfisema pulmonar e alterações estruturais no trato respiratório, principalmente fibrose peribrônquica.

A causa mais importante de obstrução brônquica irreversível em pacientes com bronquite obstrutiva crônica e enfisema pulmonar é o fechamento expiratório precoce dos brônquios, ou o colapso expiratório de pequenos brônquios. Isso se deve principalmente à diminuição da função de suporte do parênquima pulmonar, que perdeu sua elasticidade, para as pequenas vias aéreas - os bronquíolos. Estes últimos estão, por assim dizer, imersos no tecido pulmonar, e os alvéolos estão firmemente adjacentes às suas paredes, cuja retração elástica normalmente mantém essas vias aéreas abertas durante a inspiração e a expiração. Portanto, uma diminuição da elasticidade do tecido pulmonar em pacientes com enfisema pulmonar leva ao colapso dos pequenos brônquios no meio ou mesmo no início da expiração, quando o volume dos pulmões diminui e a retração elástica do tecido pulmonar cai rapidamente.

Além disso, é importante a insuficiência de surfactante broncoalveolar, cuja síntese é significativamente reduzida em pacientes com DPOC que fumam em excesso. A falta de surfactante leva, como se sabe, a um aumento da tensão superficial do tecido alveolar e a uma "instabilidade" ainda maior das pequenas vias aéreas.

Por fim, a fibrose peribrônquica, que se desenvolve em pacientes com DPOC como resultado de inflamação crônica e outras alterações estruturais nas vias aéreas (espessamento das paredes e deformação dos brônquios), também são de grande importância no desenvolvimento e progressão da síndrome bronco-obstrutiva, mas seu papel na formação do componente irreversível da obstrução é menor do que o papel do enfisema pulmonar.

Em geral, uma predominância significativa do componente irreversível da obstrução brônquica em pacientes com DPOC, via de regra, significa o início do estágio final da doença, caracterizado por rápida progressão da insuficiência respiratória e pulmonar-cardíaca.

Insuficiência respiratória

A progressão lenta da insuficiência respiratória é o terceiro sinal obrigatório da DPOC. A insuficiência respiratória obstrutiva crônica leva, em última análise, a distúrbios graves das trocas gasosas e é a principal causa de diminuição da tolerância ao exercício, do desempenho e da morte em pacientes com DPOC.

Recordemos que, do ponto de vista prático, existem duas formas principais de insuficiência respiratória:

Parenquimatosa (hipoxêmica), desenvolvendo-se principalmente como resultado de uma relação acentuada de ventilação-perfusão nos pulmões e um aumento no desvio intrapulmonar de sangue da direita para a esquerda, o que leva à hipoxemia arterial (PaO2 < 80 mm Hg).

Forma ventilatória (hipercápnica) de insuficiência respiratória, que ocorre como resultado de uma interrupção primária da ventilação pulmonar eficaz (hipoventilação alveolar), que é acompanhada por uma diminuição na remoção de CO2 do corpo (hipercapnia) e uma interrupção da oxigenação do sangue (hipoxemia).

Para pacientes com DPOC em um determinado estágio da doença, o mais típico é uma combinação de hipoxemia arterial e hipercapnia, ou seja, uma forma mista de insuficiência respiratória. Vários mecanismos principais podem ser identificados que determinam distúrbios nas trocas gasosas e na ventilação em pacientes com DPOC:

1. Obstrução brônquica resultante de edema da mucosa brônquica, broncoespasmo, hipersecreção de muco e colapso expiratório de pequenos brônquios em pacientes com enfisema pulmonar concomitante. A obstrução das vias aéreas leva ao desenvolvimento de zonas hipoventiladas ou completamente não ventiladas, resultando em oxigenação insuficiente do sangue que flui por elas, resultando em diminuição da PaO2, ou seja, desenvolvimento de hipoxemia arterial. Assim, a própria síndrome bronco-obstrutiva complica significativamente a ventilação alveolar, que é ainda mais agravada pelo desenvolvimento de microatelectasias em áreas de estreitamento brônquico crítico.
2. Diminuição da área total da membrana alvéolo-capilar funcional em pacientes com enfisema pulmonar grave. Como resultado da destruição dos septos interalveolares, o volume dos alvéolos aumenta e sua área de superfície total diminui significativamente.
3. Diminuição da ventilação em decorrência da diminuição do volume de reserva inspiratório, típica de pacientes com enfisema pulmonar, que ocorre por alteração da configuração, aumento do volume do tórax e aumento da sua rigidez.
4. Fadiga grave dos músculos respiratórios, principalmente do diafragma, que se desenvolve como resultado de um aumento significativo na carga sobre os músculos respiratórios em pacientes com síndrome bronco-obstrutiva e enfisema pulmonar.
5. Diminuição da função do diafragma devido ao seu achatamento, típico de pacientes com enfisema pulmonar,
6. Difusão prejudicada de gases ao nível da membrana alvéolo-capilar devido ao seu espessamento, microcirculação prejudicada e desolação dos vasos periféricos.

Como resultado da implementação de alguns desses mecanismos, as relações ventilação-perfusão nos pulmões são interrompidas, resultando em fluxo de sangue insuficientemente oxigenado para fora dos pulmões, o que é acompanhado por uma diminuição da PaO2. De fato, a destruição do trato respiratório leva ao surgimento de zonas hipoventiladas ou completamente não ventiladas, resultando em uma oxigenação insuficiente do sangue que flui por elas. Como resultado, a PaO2 diminui e ocorre hipoxemia arterial.

A progressão adicional das alterações estruturais e funcionais nos pulmões leva a uma diminuição na eficiência da ventilação pulmonar (por exemplo, como resultado da função prejudicada dos músculos respiratórios), que é acompanhada por um aumento na forma de ventilação da insuficiência respiratória com o desenvolvimento de hipercapnia (um aumento na PaCO2 maior que 45 mm Hg).

A forma mista de insuficiência respiratória é especialmente pronunciada durante os períodos de exacerbação da doença, quando, por um lado, a permeabilidade brônquica é acentuadamente prejudicada e, por outro lado, a fraqueza (fadiga) dos músculos respiratórios (diafragma) aumenta, surgindo no contexto de um aumento acentuado da carga sobre eles.

Recorde-se que a gravidade da insuficiência respiratória é geralmente avaliada com base na tensão de oxigénio (PaO2) e de dióxido de carbono (PaCO2) no sangue arterial.

Avaliação da gravidade da insuficiência respiratória (tensão dos gases sanguíneos arteriais expressa em mm Hg)

Grau de DN	DN parenquimatoso	Ventilação DN
Moderado	Ra0 2 > 70	RaCO2 < 50
Gravidade moderada	Ra0 2 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Pesado	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Coma hipercápnico

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]