A barreira hemato-encefálica

A barreira hematoencefálica é extremamente importante para garantir a homeostase do cérebro, mas muitas questões sobre sua formação ainda não foram totalmente esclarecidas. No entanto, já está claro que a BHE é a barreira histohemática mais diferenciada, complexa e densa. Sua principal unidade estrutural e funcional são as células endoteliais dos capilares cerebrais.

O metabolismo do cérebro, como nenhum outro órgão, depende de substâncias que entram na corrente sanguínea. Os numerosos vasos sanguíneos que asseguram o funcionamento do sistema nervoso distinguem-se pelo fato de o processo de penetração de substâncias através de suas paredes ser seletivo. As células endoteliais dos capilares cerebrais estão conectadas entre si por contatos estreitos e contínuos, de modo que as substâncias só podem passar através das próprias células, mas não entre elas. As células gliais, o segundo componente da barreira hematoencefálica, estão adjacentes à superfície externa dos capilares. Nos plexos vasculares dos ventrículos cerebrais, a base anatômica da barreira são as células epiteliais, também fortemente conectadas entre si. Atualmente, a barreira hematoencefálica é considerada não como uma estrutura anatômica e morfológica, mas como uma formação funcional capaz de passar seletivamente e, em alguns casos, entregar várias moléculas às células nervosas por meio de mecanismos de transporte ativo. Assim, a barreira desempenha funções regulatórias e protetoras.

Existem estruturas no cérebro onde a barreira hematoencefálica está enfraquecida. Estas são principalmente o hipotálamo, bem como diversas estruturas na base do 3º e 4º ventrículos – o campo mais posterior (área postrema), os órgãos subfornicais e subcomissurais e o corpo pineal. A integridade da BHE é prejudicada em lesões cerebrais isquêmicas e inflamatórias.

A barreira hematoencefálica é considerada totalmente formada quando as propriedades dessas células satisfazem duas condições. Primeiro, a taxa de endocitose em fase líquida (pinocitose) nelas deve ser extremamente baixa. Segundo, junções estreitas específicas devem se formar entre as células, as quais são caracterizadas por uma resistência elétrica muito alta. Ela atinge valores de 1.000 a 3.000 Ohm/cm² ^para capilares da pia-máter e de 2.000 a 8.000 m/cm² para capilares cerebrais intraparenquimatosos. Para comparação: o valor médio da resistência elétrica transendotelial dos capilares do músculo esquelético é de apenas 20 Ohm/cm².

A permeabilidade da barreira hematoencefálica à maioria das substâncias é amplamente determinada por suas propriedades, bem como pela capacidade dos neurônios de sintetizá-las independentemente. As substâncias que podem superar essa barreira incluem, em primeiro lugar, oxigênio e dióxido de carbono, bem como vários íons metálicos, glicose, aminoácidos essenciais e ácidos graxos necessários para o funcionamento normal do cérebro. Glicose e vitaminas são transportadas por meio de transportadores. Ao mesmo tempo, D- e L-glicose têm diferentes taxas de penetração através da barreira – a primeira é mais de 100 vezes maior. A glicose desempenha um papel importante tanto no metabolismo energético do cérebro quanto na síntese de vários aminoácidos e proteínas.

O principal fator que determina o funcionamento da barreira hematoencefálica é o nível de metabolismo das células nervosas.

O fornecimento dos neurônios com as substâncias necessárias é realizado não apenas por meio da aproximação dos capilares sanguíneos, mas também graças aos processos das membranas mole e aracnoide, por onde circula o líquido cefalorraquidiano. O líquido cefalorraquidiano está localizado na cavidade craniana, nos ventrículos cerebrais e nos espaços entre as membranas cerebrais. Em humanos, seu volume é de cerca de 100 a 150 ml. Graças ao líquido cefalorraquidiano, o equilíbrio osmótico das células nervosas é mantido e os produtos metabólicos tóxicos para o tecido nervoso são removidos.

Vias de troca de mediadores e o papel da barreira hematoencefálica no metabolismo (segundo: Shepherd, 1987) 

A passagem de substâncias através da barreira hematoencefálica depende não apenas da permeabilidade da parede vascular a elas (peso molecular, carga e lipofilicidade da substância), mas também da presença ou ausência de um sistema de transporte ativo.

O transportador estereoespecífico de glicose independente de insulina (GLUT-1), que assegura a transferência dessa substância através da barreira hematoencefálica, é abundante nas células endoteliais dos capilares cerebrais. A atividade desse transportador pode garantir o transporte de glicose em uma quantidade 2 a 3 vezes maior do que a necessária ao cérebro em condições normais.

Características dos sistemas de transporte da barreira hematoencefálica (segundo: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Conexões transportáveis	Substrato preferencial	Km, mm	Vmáx nmol/min*g
Hexoses	Glicose	9	1600
Ácidos monocarboxílicos	Lactato	1.9	120
Aminoácidos neutros	Fenilalanina	0,12	30
Aminoácidos essenciais	Lisina	0,10	6
Aminas	Colina	0,22	6
Purinas	Adenina	0,027	1
Nucleosídeos	Adenosina	0,018	0,7

Crianças com comprometimento do funcionamento desse transportador apresentam diminuição significativa do nível de glicose no líquido cefalorraquidiano e distúrbios no desenvolvimento e funcionamento do cérebro.

Ácidos monocarboxílicos (L-lactato, acetato, piruvato) e corpos cetônicos são transportados por sistemas estereoespecíficos separados. Embora sua intensidade de transporte seja menor que a da glicose, eles são um substrato metabólico importante em neonatos e durante o jejum.

O transporte de colina para o sistema nervoso central também é mediado pelo transportador e pode ser regulado pela taxa de síntese de acetilcolina no sistema nervoso.

As vitaminas não são sintetizadas pelo cérebro e são supridas pelo sangue por meio de sistemas de transporte especiais. Apesar de esses sistemas apresentarem atividade de transporte relativamente baixa, em condições normais, eles podem garantir o transporte da quantidade de vitaminas necessária ao cérebro, mas sua deficiência na alimentação pode levar a distúrbios neurológicos. Algumas proteínas plasmáticas também podem penetrar a barreira hematoencefálica. Uma das formas de penetração é a transcitose mediada por receptores. É assim que a insulina, a transferrina, a vasopressina e o fator de crescimento semelhante à insulina penetram na barreira. As células endoteliais dos capilares cerebrais possuem receptores específicos para essas proteínas e são capazes de endocitar o complexo proteína-receptor. É importante que, como resultado de eventos subsequentes, o complexo se desintegre, a proteína intacta possa ser liberada no lado oposto da célula e o receptor possa ser reintegrado à membrana. Para proteínas policatiônicas e lectinas, a transcitose também é uma forma de penetrar na BHE, mas não está associada à ação de receptores específicos.

Muitos neurotransmissores presentes no sangue não conseguem penetrar na BHE. Assim, a dopamina não possui essa capacidade, enquanto a L-DOPA penetra na BHE utilizando o sistema de transporte de aminoácidos neutros. Além disso, as células capilares contêm enzimas que metabolizam neurotransmissores (colinesterase, GABA transaminase, aminopeptidases, etc.), fármacos e substâncias tóxicas, o que garante a proteção do cérebro não apenas contra os neurotransmissores que circulam no sangue, mas também contra toxinas.

O trabalho da BHE também envolve proteínas transportadoras que transportam substâncias das células endoteliais dos capilares cerebrais para o sangue, impedindo sua penetração no cérebro, por exemplo, a b-glicoproteína.

Durante a ontogênese, a taxa de transporte de várias substâncias através da BHE muda significativamente. Assim, a taxa de transporte de β-hidroxibutirato, triptofano, adenina, colina e glicose em recém-nascidos é significativamente maior do que em adultos. Isso reflete a necessidade relativamente maior do cérebro em desenvolvimento por energia e substratos macromoleculares.

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