Barbitúricos

Os barbitúricos são derivados do ácido barbitúrico. Desde sua criação e introdução na prática em 1903, têm sido amplamente utilizados em todo o mundo como hipnóticos e anticonvulsivantes. Na prática anestésica, são utilizados há mais tempo do que outros anestésicos intravenosos.

Nos últimos anos, eles cederam lugar à posição hipnótica dominante que mantiveram por várias décadas. Atualmente, a lista de barbitúricos usados para anestesia limita-se ao tiopental sódico, ao metoexital e ao hexobarbital. O tiopental sódico foi o hipnótico padrão para indução anestésica de 1934 até a introdução do propofol em 1989. O fenobarbital (ver Seção III), administrado por via oral, pode ser usado como pré-medicação.

A classificação dos barbitúricos pela duração da ação não é totalmente correta, visto que, mesmo após o uso de fármacos de ação ultracurta, sua concentração plasmática residual e seus efeitos perduram por várias horas. Além disso, a duração da ação muda significativamente com a administração por infusão. Portanto, justifica-se classificar os barbitúricos apenas pela natureza da substituição química dos átomos de carbono no ácido barbitúrico. Os oxibarbitúricos (hexobarbital, metoexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) retêm um átomo de oxigênio na posição do segundo átomo de carbono. Nos tiobarbitúricos (tiopental sódico, tiamilal), esse átomo é substituído por um átomo de enxofre.

O efeito e a atividade dos barbitúricos dependem em grande parte de sua estrutura. Por exemplo, o grau de ramificação da cadeia nas posições 2 e 5 dos átomos de carbono no anel barbitúrico determina a força e a duração do efeito hipnótico. É por isso que o tiamilal e o secobarbital são mais fortes que o tiopental sódico e agem por mais tempo. A substituição do segundo átomo de carbono por um átomo de enxofre (sulfurização) aumenta a lipossolubilidade e, portanto, torna os barbitúricos um hipnótico potente com início de ação rápido e duração de ação mais curta (tiopental sódico). O grupo metil no átomo de nitrogênio determina a curta duração de ação do fármaco (metoexital), mas causa uma maior probabilidade de reações excitatórias. A presença de um grupo fenil na posição 5 do átomo confere maior atividade anticonvulsivante (fenobarbital).

A maioria dos barbitúricos possui estereoisômeros devido à rotação em torno do quinto átomo de carbono. Com a mesma capacidade de penetração no sistema nervoso central e farmacocinética semelhante, os isômeros 1 do tiopental sódico, tiamilal, pentobarbital e secobarbital são quase 2 vezes mais potentes que os isômeros d. O metoexital possui 4 estereoisômeros. O isômero beta-1 é 4 a 5 vezes mais potente que o isômero a-1. No entanto, o isômero beta determina atividade motora excessiva. Portanto, todos os barbitúricos são produzidos como misturas racêmicas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbitúricos: lugar na terapia

Atualmente, os barbitúricos são usados principalmente para induzir anestesia. Hexobarbital e metoexital são geralmente administrados em solução a 1%, e o tiopental sódico é administrado em solução a 1% a 2,5%. A perda de consciência, com base nos sinais clínicos e eletroencefalográficos, não reflete a profundidade da anestesia e pode ser acompanhada de hiperreflexia. Portanto, manipulações traumáticas, incluindo intubação traqueal, devem ser realizadas com o uso adicional de outros medicamentos (opioides). A vantagem do metoexital é a recuperação mais rápida da consciência após sua administração, o que é importante em ambientes ambulatoriais. No entanto, ele causa mioclonia, soluços e outros sinais de excitação com mais frequência do que o tiopental sódico.

Atualmente, os barbitúricos raramente são utilizados como componente para a manutenção da anestesia. Isso é determinado pela presença de efeitos colaterais e farmacocinética inadequada. Eles podem ser usados como monoanestésicos em cardioversão e eletroconvulsoterapia. Com o advento da terapia antirretroviral (BD), o uso de barbitúricos como agentes de pré-medicação foi drasticamente limitado.

Na unidade de terapia intensiva (UTI), os barbitúricos são usados para prevenir e aliviar convulsões, reduzir a pressão intracraniana em pacientes neurocirúrgicos e, menos frequentemente, como sedativos. O uso de barbitúricos para sedação não se justifica em condições de dor. Em alguns casos, os barbitúricos são usados para aliviar a agitação psicomotora.

Experimentos em animais demonstraram que altas doses de barbitúricos levam à redução da pressão arterial média, da CM e do PM02. O metoexital tem menor efeito sobre o metabolismo e a vasoconstrição do que o tiopental sódico, além de atuar de forma mais breve. Ao criar oclusão da artéria cerebral, os barbitúricos reduzem a zona de infarto, mas não apresentam benefício em casos de acidente vascular cerebral ou parada cardíaca.

Em humanos, o tiopental sódico na dose de 30-40 mg/kg de peso corporal proporcionou proteção durante cirurgia de válvula cardíaca sob circulação artificial (CA) normotérmica. O tiopental sódico protege áreas mal perfundidas do cérebro em pacientes com PIC aumentada devido a endarterectomia carotídea e aneurisma da aorta torácica. No entanto, doses tão elevadas de barbitúricos causam hipotensão sistêmica grave, requerem maior suporte inotrópico e são acompanhadas por um período prolongado de vigília.

A capacidade dos barbitúricos de melhorar a sobrevivência cerebral após isquemia geral e hipóxia devido a trauma craniano ou parada circulatória não foi confirmada.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

O mecanismo de depressão do SNC por anestésicos intravenosos não está completamente esclarecido. De acordo com os conceitos modernos, não existe um mecanismo universal para todos os anestésicos gerais. As teorias lipídicas e proteicas foram substituídas pela teoria dos canais iônicos e neurotransmissores. Como se sabe, o funcionamento do sistema nervoso central ocorre em condições de equilíbrio de sistemas que ativam e inibem a condução dos impulsos nervosos. O GABA é considerado o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central de mamíferos. Seu principal local de ação é o receptor GABA, que é um complexo glicoproteico heterooligomérico composto por pelo menos cinco sítios combinados ao redor dos chamados canais de cloreto. A ativação do receptor GABA leva ao aumento do influxo de íons cloreto na célula, à hiperpolarização da membrana e à diminuição da resposta do neurônio pós-sináptico aos neurotransmissores excitatórios. Além do receptor GABA, o complexo contém benzodiazepínicos, barbitúricos, esteroides, picrotoxina e outros sítios de ligação. Os anestésicos intravenosos podem interagir de forma diferente com diferentes locais do complexo do receptor GABAA.

Os barbitúricos, em primeiro lugar, reduzem a taxa de dissociação do GABA do receptor ativado, prolongando assim a abertura do canal iônico. Em segundo lugar, em concentrações um pouco mais elevadas, imitando o GABA mesmo na sua ausência, ativam diretamente os canais de cloreto. Ao contrário dos barbitúricos, os barbitúricos não são tão seletivos em sua ação, podendo suprimir a atividade de neurotransmissores excitatórios, inclusive fora das sinapses. Isso pode explicar sua capacidade de desencadear a fase cirúrgica da anestesia. Eles suprimem seletivamente a condução de impulsos nos gânglios do sistema nervoso simpático, o que, por exemplo, é acompanhado por uma diminuição da pressão arterial.

Efeitos dos barbitúricos no sistema nervoso central

Os barbitúricos têm efeitos sedativos, hipnóticos e anticonvulsivantes dependentes da dose.

Dependendo da dosagem, os barbitúricos causam sedação, sonolência e, em casos de overdose, a fase cirúrgica da anestesia e o coma. A intensidade dos efeitos sedativo-hipnóticos e anticonvulsivantes varia entre os diferentes barbitúricos. De acordo com a força relativa do efeito no sistema nervoso central e no sistema nervoso vago, eles são organizados na seguinte ordem: metoexital > tiamilal > tiopental sódico > hexobarbital. Além disso, em doses equivalentes, o metoexital é aproximadamente 2,5 vezes mais potente que o tiopental sódico e seu efeito é 2 vezes mais curto. O efeito de outros barbitúricos é menos intenso.

Em doses subanestésicas, os barbitúricos podem causar aumento da sensibilidade à dor – hiperalgesia, acompanhada de lacrimejamento, taquipneia, taquicardia, hipertensão e agitação. Com base nisso, os barbitúricos foram até considerados antianalgésicos, o que não foi confirmado posteriormente.

As propriedades anticonvulsivantes dos barbitúricos são explicadas principalmente pela ativação pós-sináptica do GABA, alterações na condutividade da membrana para íons cloreto e antagonismo das excitações glutamatérmicas e colinérgicas. Além disso, é possível o bloqueio pré-sináptico da entrada de íons cálcio nas terminações nervosas e a diminuição da liberação do transmissor. Os barbitúricos têm efeitos diferentes na atividade convulsiva. Assim, o tiopental sódico e o fenobarbital são capazes de interromper rapidamente as convulsões quando outros medicamentos são ineficazes. O metoexital pode causar convulsões quando usado em altas doses e em infusão prolongada.

As alterações eletroencefalográficas causadas por barbitúricos dependem da dose e diferem em fase: desde atividade rápida de baixa voltagem após a introdução de pequenas doses, ondas 5 e 9 mistas, de alta amplitude e baixa frequência, durante o aprofundamento da anestesia, até surtos de supressão e EEG plano. O quadro após a perda de consciência é semelhante ao do sono fisiológico. Mas mesmo com esse quadro de EEG, a estimulação dolorosa intensa pode causar o despertar.

O efeito dos barbitúricos sobre os potenciais evocados apresenta peculiaridades. Observam-se alterações dose-dependentes nos potenciais evocados somatossensoriais (PESS) e nos potenciais evocados auditivos (PEA) cerebrais. No entanto, mesmo quando um EEG isoelétrico é obtido com a administração de tiopental sódico, os componentes do PESS estão disponíveis para registro. O tiopental sódico reduz a amplitude dos potenciais evocados motores (PEME) em maior extensão do que o metoexital. O índice bispectral (BIS) é um bom critério para o efeito hipnótico dos barbitúricos.

Os barbitúricos são considerados medicamentos protetores do cérebro. Em particular, o fenobarbital e o tiopental sódico suprimem as alterações eletrofisiológicas, bioquímicas e morfológicas resultantes da isquemia, melhorando a recuperação das células piramidais no cérebro. Essa proteção pode ser devida a uma série de efeitos neuroprotetores diretos e indiretos:

• diminuição do metabolismo cerebral em áreas de alta atividade cerebral;
• supressão da excitação pela inativação do óxido nítrico (NO), enfraquecimento da atividade convulsiva do glutamato (durante a isquemia, o K+ sai dos neurônios pelos canais do receptor de cátions do glutamato, e o Na+ e o Ca2+ entram, causando um desequilíbrio no potencial da membrana neuronal);
• vasoconstrição de áreas saudáveis do cérebro e desvio de sangue para as áreas afetadas;
• redução da pressão intracraniana;
• aumento da pressão de perfusão cerebral (PPC);
• estabilização de membranas lipossômicas;
• reduzindo a produção de radicais livres.

No entanto, deve-se lembrar que altas doses de barbitúricos, juntamente com seu efeito hemodinâmico negativo, aumentam a imunossupressão, o que pode limitar sua eficácia clínica. O tiopental sódico pode ser útil em pacientes neurocirúrgicos com aumento da PIC (redução da FSM e do consumo de oxigênio pelo cérebro - PM02), com oclusão de vasos intracranianos, ou seja, isquemia focal.

O efeito dos barbitúricos no sistema cardiovascular

Os efeitos cardiovasculares dos fármacos são determinados pela via de administração e, com a injeção intravenosa, dependem da dose utilizada, bem como do volume sanguíneo circulante (VSC) inicial e do estado do sistema nervoso cardiovascular e autônomo. Em pacientes normovolêmicos, após a administração de uma dose de indução, ocorre uma diminuição transitória da pressão arterial de 10 a 20%, com um aumento compensatório da frequência cardíaca de 15 a 20/min. A principal causa é a venodilatação periférica, resultante da depressão do centro vasomotor da medula oblonga e da diminuição da estimulação simpática do sistema nervoso central. A dilatação dos vasos de capacitância e a diminuição do retorno venoso causam uma diminuição do débito cardíaco (DC) e da pressão arterial. A contratilidade miocárdica diminui em menor grau do que com o uso de anestésicos inalatórios, mas mais do que com o uso de outros anestésicos intravenosos. Os possíveis mecanismos incluem o efeito na corrente transmembrana de cálcio e na captação de óxido nítrico. O barorreflexo altera-se ligeiramente e a frequência cardíaca aumenta, como resultado da hipotensão, de forma mais significativa com metoexital do que com tiopental sódico. O aumento da frequência cardíaca leva ao aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio. O OPSS geralmente permanece inalterado. Na ausência de hipoxemia e hipercapnia, não são observados distúrbios do ritmo. Doses mais altas têm efeito direto no miocárdio. A sensibilidade miocárdica às catecolaminas diminui. Em casos raros, pode ocorrer parada cardíaca.

Os barbitúricos contraem os vasos cerebrais, reduzindo o FSC e a PIC. A PA diminui em menor grau do que a pressão intracraniana, de modo que a perfusão cerebral não se altera significativamente (a PPC geralmente até aumenta). Isso é extremamente importante para pacientes com PIC elevada.

O grau de PM02 também é dose-dependente e reflete uma diminuição da demanda neuronal de oxigênio, mas não metabólica. As concentrações de lactato, piruvato, fosfocreatina, trifosfato de adenosina (ATP) e glicose não se alteram significativamente. Uma verdadeira diminuição da demanda metabólica de oxigênio do cérebro só é alcançada pela criação de hipotermia.

Após a introdução de barbitúricos durante a indução, a pressão intraocular diminui em aproximadamente 40%. Isso torna seu uso seguro em todas as intervenções oftalmológicas. O uso de suxametônio retorna a pressão intraocular ao nível inicial ou até mesmo o excede.

Os barbitúricos reduzem a taxa metabólica basal, causando perda de calor devido à vasodilatação. A diminuição da temperatura corporal e a perturbação da termorregulação podem ser acompanhadas de tremores pós-operatórios.

Efeitos dos barbitúricos no sistema respiratório

Os efeitos dos medicamentos dependem da dose, da velocidade de administração e da qualidade da pré-medicação. Assim como outros anestésicos, os barbitúricos causam uma diminuição da sensibilidade do centro respiratório aos estimulantes naturais de sua atividade – CO₂ e O₂. Como resultado dessa depressão central, a profundidade e a frequência respiratória (FR) diminuem até a apneia. A normalização dos parâmetros ventilatórios ocorre mais rapidamente do que a restauração da resposta do centro respiratório à hipercapnia e à hipoxemia. Tosse, soluços e mioclonias complicam a ventilação pulmonar.

O efeito vagotônico pronunciado dos barbitúricos pode, em alguns casos, ser a causa da hipersecreção de muco. Laringoespasmo e broncoespasmo são possíveis. Essas complicações geralmente ocorrem durante a instalação de uma via aérea (tubo de intubação, máscara laríngea) durante anestesia superficial. Deve-se observar que, durante a indução com barbitúricos, os reflexos laríngeos são suprimidos em menor grau do que após a introdução de doses equivalentes de propofol. Os barbitúricos suprimem o mecanismo protetor de depuração mucociliar da árvore traqueobrônquica (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Efeitos no trato gastrointestinal, fígado e rins

A indução anestésica com barbitúricos não afeta significativamente o fígado e o trato gastrointestinal de pacientes saudáveis. Os barbitúricos, ao aumentarem a atividade do nervo vago, aumentam a secreção de saliva e muco no trato gastrointestinal. O hexobarbital suprime a atividade motora intestinal. Quando usado com o estômago vazio, náuseas e vômitos são raros.

Ao diminuir a pressão arterial sistêmica, os barbitúricos podem reduzir o fluxo sanguíneo renal, a filtração glomerular e a secreção tubular. A terapia de infusão adequada e a correção da hipotensão previnem efeitos clinicamente significativos dos barbitúricos nos rins.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Efeito na resposta endócrina

O tiopental sódico reduz as concentrações plasmáticas de cortisol. No entanto, ao contrário do etomidato, não previne a estimulação adrenocortical resultante do estresse cirúrgico. Pacientes com mixedema apresentam maior sensibilidade ao tiopental sódico.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Efeito na transmissão neuromuscular

Os barbitúricos não afetam a junção neuromuscular e não causam relaxamento muscular. Em altas doses, reduzem a sensibilidade da membrana pós-sináptica da sinapse neuromuscular à ação da acetilcolina e reduzem o tônus dos músculos esqueléticos.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerância

Os barbitúricos podem induzir enzimas microssomais hepáticas envolvidas em seu próprio metabolismo. Essa autoindução é um possível mecanismo para o desenvolvimento de tolerância a eles. No entanto, a tolerância aguda aos barbitúricos é mais rápida do que a indução enzimática. A tolerância expressa em seu grau máximo leva a um aumento de seis vezes na necessidade de medicamentos. A tolerância ao efeito sedativo dos barbitúricos se desenvolve mais rapidamente e é mais pronunciada do que ao efeito anticonvulsivante.

A tolerância cruzada a medicamentos sedativos-hipnóticos não pode ser descartada. Isso deve ser levado em consideração em relação ao conhecido abuso urbano dessas drogas e à prevalência de polidependência.

Farmacocinética

Como ácidos fracos, os barbitúricos são absorvidos muito rapidamente no estômago e no intestino delgado. Os sais de sódio são absorvidos mais rapidamente do que os ácidos livres, como o barbital e o fenobarbital.

Barbamil, hexobarbital, metoexital e tiopental sódico podem ser administrados por via intramuscular. Barbital também pode ser administrado por via retal como enemas (preferencial em crianças). Metoexital, tiopental sódico e hexobarbital também podem ser administrados por via retal como solução a 5%; o início de ação é mais lento.

A principal via de administração dos barbitúricos é a intravenosa. A velocidade e a abrangência da penetração do fármaco através da barreira hematoencefálica (BHE) são determinadas por suas características físico-químicas. Fármacos com menor tamanho molecular, maior lipossolubilidade e menor grau de ligação às proteínas plasmáticas apresentam maior capacidade de penetração.

A lipossolubilidade dos barbitúricos é determinada quase inteiramente pela lipossolubilidade da porção não ionizada (não dissociada) do fármaco. O grau de dissociação depende de sua capacidade de formar íons em meio aquoso e do pH desse meio. Os barbitúricos são ácidos fracos com uma constante de dissociação (pKa) ligeiramente superior a 7. Isso significa que, em valores fisiológicos de pH sanguíneo, aproximadamente metade do fármaco está em estado não ionizado. Na acidose, a capacidade dos ácidos fracos de se dissociarem diminui, o que significa que a forma não ionizada do fármaco aumenta, ou seja, a forma na qual o fármaco é capaz de penetrar na BHE e exercer um efeito anestésico. No entanto, nem todo o fármaco não ionizado penetra no SNC. Uma certa porção dele se liga às proteínas plasmáticas; esse complexo, devido ao seu grande tamanho, perde a capacidade de atravessar as barreiras teciduais. Assim, uma diminuição na dissociação e um aumento simultâneo na ligação às proteínas plasmáticas são processos neutralizantes.

Devido à presença de um átomo de enxofre, os tiobarbitúricos ligam-se mais fortemente às proteínas do que os oxibarbitúricos. Condições que levam à diminuição da ligação dos medicamentos às proteínas (cirrose hepática, uremia em recém-nascidos) podem causar aumento da sensibilidade aos barbitúricos.

A distribuição dos barbitúricos é determinada pela sua lipossolubilidade e pelo fluxo sanguíneo nos tecidos. Os tiobarbitúricos e o metoexital são facilmente solúveis em gorduras, de modo que seu efeito no sistema nervoso central inicia-se muito rapidamente – aproximadamente em um ciclo de circulação antebraço-cérebro. Em um curto período de tempo, a concentração dos fármacos no sangue e no cérebro se equilibra, após o que ocorre sua redistribuição intensiva para outros tecidos (Vdss – volume de distribuição no estado de equilíbrio), o que determina uma diminuição na concentração dos fármacos no sistema nervoso central e uma rápida cessação do efeito após um único bolus. Como, na hipovolemia, o suprimento sanguíneo para o cérebro é reduzido de forma menos acentuada do que para os músculos e tecido adiposo, a concentração de barbitúricos na câmara central (plasma sanguíneo, cérebro) aumenta, o que determina um maior grau de depressão cerebral e cardiovascular.

O tiopental sódico e outros barbitúricos acumulam-se bem no tecido adiposo, mas esse processo se desenvolve lentamente devido à má perfusão do tecido adiposo. Com a administração repetida ou infusão prolongada, os tecidos muscular e adiposo ficam amplamente saturados com o fármaco, retardando seu retorno à corrente sanguínea. O fim do efeito do fármaco depende do lento processo de absorção do fármaco pelo tecido adiposo e de sua depuração. Isso leva a um aumento significativo na meia-vida, ou seja, o tempo necessário para reduzir a concentração plasmática do fármaco pela metade. A presença de grandes depósitos de gordura ajuda a prolongar o efeito dos barbitúricos.

Como os barbitúricos são ácidos fracos, a acidose aumenta sua fração não ionizada, que é mais lipossolúvel do que a ionizada e, portanto, penetra a barreira hematoencefálica mais rapidamente. Assim, a acidose aumenta e a alcalose diminui o efeito dos barbitúricos. No entanto, as alterações respiratórias no pH sanguíneo, diferentemente das alterações metabólicas, não são acompanhadas por alterações tão significativas no grau de ionização e na capacidade dos fármacos de penetrar a barreira hematoencefálica.

Os oxibarbitúricos são metabolizados apenas no retículo endoplasmático dos hepatócitos, enquanto os tiobarbitúricos são metabolizados, em certa medida, fora do fígado (provavelmente nos rins e no SNC). Os barbitúricos sofrem oxidação das cadeias laterais no 5º átomo de carbono. Os álcoois, ácidos e cetonas resultantes são geralmente inativos. A oxidação ocorre muito mais lentamente do que a redistribuição tecidual.

Por oxidação da cadeia lateral em C5, dessulfuração da posição C2 e abertura hidrolítica do anel barbitúrico, o tiopental sódico é metabolizado em hidroxitiopental e derivados instáveis do ácido carboxílico. Em altas doses, pode ocorrer dessulfuração para formar pentobarbital. A taxa de metabolismo do tiopental sódico após uma única administração é de 12 a 16% por hora.

O metoexital é metabolizado por desmetilação e oxidação. É degradado mais rapidamente do que o tiopental sódico devido à sua menor lipossolubilidade e maior disponibilidade para metabolismo. A oxidação da cadeia lateral produz hidrometoexital inativo. A ligação proteica de ambos os fármacos é bastante significativa, mas a depuração do tiopental sódico é menor devido ao menor grau de extração hepática. Como T1/2p é diretamente proporcional ao volume de distribuição e inversamente proporcional à depuração, a diferença em T1/2(3 entre o tiopental sódico e o metoexital está associada à taxa de sua eliminação. Apesar da diferença tripla na depuração, o principal fator no término do efeito da dose de indução de cada um dos medicamentos é o processo de redistribuição. Menos de 10% desses barbitúricos permanecem no cérebro 30 minutos após a administração. Aproximadamente 15 minutos depois, suas concentrações nos músculos são equilibradas e, após 30 minutos, seu conteúdo no tecido adiposo continua a aumentar, atingindo um máximo após 2,5 horas. A recuperação completa das funções psicomotoras é determinada pela taxa metabólica e ocorre mais rapidamente após a administração de metoexital do que de tiopental sódico. Além disso, a depuração hepática do metoexital, em comparação com o tiopental sódico, depende mais do fluxo sanguíneo sistêmico e hepático. A farmacocinética do hexobarbital é próxima à do tiopental sódico.

A depuração hepática de barbitúricos pode ser afetada por disfunção hepática devido a doença ou idade, inibição da atividade de enzimas microssomais, mas não pelo fluxo sanguíneo hepático. A indução de enzimas microssomais por fatores externos, como fumantes e moradores de cidades, pode resultar em maior necessidade de barbitúricos.

Os barbitúricos (exceto o fenobarbital) são excretados inalterados em pequenas quantidades (não mais que 1%). Os glicuronídeos hidrossolúveis dos metabólitos são excretados principalmente pelos rins por filtração glomerular. Portanto, a disfunção renal não afeta significativamente a eliminação dos barbitúricos. Embora o volume de distribuição não mude com a idade, em idosos e idosos a taxa de transição do tiopental sódico do setor central para o periférico é mais lenta (cerca de 30%) em comparação com adultos mais jovens. Essa desaceleração na depuração intersetorial resulta em uma concentração mais alta do fármaco no plasma e no cérebro, proporcionando um efeito anestésico mais pronunciado em idosos.

A concentração plasmática de barbitúrico necessária para induzir a inconsciência não se altera com a idade. Em crianças, a ligação proteica e o volume de distribuição do tiopental sódico não diferem dos observados em adultos, mas o T1/2 é menor devido à depuração hepática mais rápida. Portanto, a recuperação da consciência em bebês e crianças ocorre mais rapidamente. Durante a gravidez, o T1/2 aumenta devido à melhor ligação proteica. O T1/2 é prolongado em pacientes obesos devido à maior distribuição nos depósitos de gordura.

Contraindicações

Os barbitúricos são contraindicados em casos de intolerância individual, doenças hepáticas e renais orgânicas acompanhadas de insuficiência grave e porfiria familiar (incluindo porfiria latente). Não podem ser usados em casos de choque, colapso ou insuficiência circulatória grave.

[ 28 ], [ 29 ]

Dependência de barbitúricos e síndrome de abstinência

O uso prolongado de qualquer medicamento sedativo-hipnótico pode causar dependência física. A gravidade da síndrome dependerá da dose utilizada e da taxa de eliminação do medicamento específico.

A dependência física de barbitúricos está intimamente relacionada à tolerância a eles.

A síndrome de abstinência de barbitúricos assemelha-se à abstinência de álcool (ansiedade, tremores, espasmos musculares, náuseas, vômitos, etc.). Nesse caso, as convulsões são uma manifestação bastante tardia. Os sintomas de abstinência podem ser aliviados com a prescrição de um barbitúrico de ação curta, clonidina ou propranolol. A gravidade da síndrome de abstinência depende da taxa de eliminação. Assim, barbitúricos com eliminação lenta apresentarão um quadro clínico de abstinência mais lento e brando. No entanto, a interrupção abrupta, mesmo de pequenas doses de fenobarbital no tratamento da epilepsia, pode levar a convulsões graves.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tolerabilidade e efeitos colaterais

Os barbitúricos são geralmente bem tolerados. A ocorrência de efeitos colaterais e toxicidade dos barbitúricos está associada principalmente à sua superdosagem e à administração de soluções concentradas. Os efeitos colaterais mais comuns dos barbitúricos são depressão da circulação sanguínea e da respiração, dependente da dose, bem como excitação inicial do sistema nervoso central durante a indução – um efeito paradoxal. Menos comuns são dor à administração e reações anafiláticas.

O efeito paradoxal dos barbitúricos se desenvolve quando os efeitos inibitórios do sistema nervoso central são suprimidos e se manifesta por excitação leve na forma de hipertonicidade muscular, tremor ou espasmos, bem como tosse e soluços. A gravidade desses sintomas é maior com metoexital do que com tiopental sódico, especialmente se a dose do primeiro exceder 1,5 mg/kg. A excitação é eliminada pelo aprofundamento da anestesia. Além disso, os efeitos excitatórios são minimizados pela administração preliminar de atropina ou opioides e são intensificados após a pré-medicação com escopolamina ou fenotiazinas.

Uma overdose de barbitúricos manifesta-se por sintomas crescentes de depressão da consciência, até coma, e é acompanhada por depressão da circulação sanguínea e da respiração. Os barbitúricos não possuem antagonistas farmacológicos específicos para o tratamento da overdose. A naloxona e seus análogos não eliminam seus efeitos. Analépticos (bemegrida, etimizol) foram usados como antídoto para os barbitúricos, mas posteriormente foi estabelecido que a probabilidade dos efeitos indesejáveis que causam excede sua utilidade. Em particular, além do efeito de "despertar" e da estimulação do centro respiratório, a bemegrida estimula o centro vasomotor e tem atividade convulsiva. O etimizol estimula a hemodinâmica em menor grau, não tem atividade convulsiva, mas é desprovido de atividade de "despertar" e até mesmo potencializa o efeito dos anestésicos.

As reações alérgicas aos oxibarbitúricos são raras e podem incluir prurido e erupção urticariforme transitória na parte superior do tórax, pescoço e face. Após a indução com tiobarbitúricos, as reações alérgicas são mais comuns e incluem urticária, edema facial, broncoespasmo e choque. Além das reações anafiláticas, ocorrem reações anafilactoides, embora com menor frequência. Ao contrário dos oxibarbitúricos, o tiopental sódico e, especialmente, o tiamilal, causam uma liberação de histamina dose-dependente (até 20%), mas isso raramente tem significância clínica. Na maioria dos casos, os pacientes têm histórico de alergias.

Reações alérgicas graves a barbitúricos são raras (1 em 30.000 pacientes), mas estão associadas a alta mortalidade. Portanto, o tratamento deve ser vigoroso e incluir epinefrina (1 ml na diluição de 1:10.000), infusão de fluidos e teofilina para aliviar o broncoespasmo.

Curiosamente, cerca de um terço dos pacientes adultos de ambos os sexos (especialmente os mais jovens) relatam odor e sabor de cebola ou alho ao injetar tiopental sódico. Os barbitúricos geralmente são indolores quando injetados em veias de grande calibre do antebraço. No entanto, quando injetados em veias de pequeno calibre do dorso da mão ou do punho, a incidência de dor com o metoexital é aproximadamente o dobro da do tiopental sódico. O risco de trombose venosa é maior com soluções concentradas.

De extrema importância é a questão da injeção intra-arterial ou subcutânea não intencional de barbitúricos. Se uma solução de oxibarbitúricos a 1% for injetada intra-arterial ou subcutaneamente, pode ser observado desconforto local moderado sem consequências indesejáveis. No entanto, se soluções mais concentradas ou tiobarbitúricos forem injetados extravasalmente, podem ocorrer dor, edema e vermelhidão dos tecidos no local da injeção, além de necrose generalizada. A gravidade desses sintomas depende da concentração e da quantidade total do fármaco injetado. A injeção intra-arterial errônea de soluções concentradas de tiobarbitúricos causa espasmo arterial intenso. Isso é imediatamente acompanhado por dor intensa em queimação do local da injeção até os dedos, que pode persistir por horas, bem como palidez. Sob anestesia, podem ser observados cianose e escurecimento do membro. Hiperestesia, edema e mobilidade limitada podem ser observados posteriormente. As manifestações acima caracterizam endarterite química com profundidade de dano do endotélio à camada muscular.

Nos casos mais graves, desenvolvem-se trombose, gangrena do membro e lesão nervosa. Para interromper o espasmo vascular e diluir o barbitúrico, injeta-se papaverina (40-80 mg em 10-20 ml de solução fisiológica) ou 5-10 ml de solução de lidocaína a 1% na artéria. O bloqueio simpático (do gânglio estrelado ou do plexo braquial) também pode reduzir o espasmo. A presença de pulso periférico não exclui o desenvolvimento de trombose. A administração intra-arterial de heparina e corticoides corticosteroides (GCS) seguida de sua administração sistêmica pode ajudar a prevenir a trombose.

Com a administração prolongada, os barbitúricos estimulam um aumento nos níveis de enzimas microssomais hepáticas. Isso é claramente evidente ao prescrever doses de manutenção e é mais pronunciado com o uso de fenobarbital. Enzimas mitocondriais também são estimuladas. Como resultado da ativação da 5-aminolevulinato sintetase, a formação de porfirina e heme é acelerada, o que pode exacerbar o curso da porfiria intermitente ou familiar.

Os barbitúricos, especialmente em altas doses, inibem a função dos neutrófilos (quimiotaxia, fagocitose, etc.). Isso leva ao enfraquecimento da imunidade celular inespecífica e do mecanismo antibacteriano protetor.

Não há dados sobre efeitos carcinogênicos ou mutagênicos dos barbitúricos. Não foram estabelecidos efeitos adversos na função reprodutiva.

Interação

O grau de depressão do SNC ao usar barbitúricos aumenta com o uso combinado de outros depressores, como etanol, anti-histamínicos, inibidores da MAO, isoniazida, etc. A coadministração com teofilina reduz a profundidade e a duração do efeito do tiopental sódico.

Por outro lado, com o uso prolongado, os barbitúricos causam indução de enzimas microssomais hepáticas e afetam a cinética de fármacos metabolizados com a participação do sistema citocromo P450. Assim, aceleram o metabolismo de halotano, anticoagulantes orais, fenitoína, digoxina, fármacos contendo propilenoglicol, corticosteroides, vitamina K e ácidos biliares, mas retardam a biotransformação de antidepressivos tricíclicos.

Combinações favoráveis

Barbitúricos são geralmente usados para induzir anestesia. Quaisquer outros anestésicos intravenosos e/ou inalatórios podem ser usados para manter a anestesia. Barbitúricos, quando usados com BD ou opioides, proporcionam uma redução mútua na necessidade de cada medicamento separadamente. Também combinam bem com relaxantes musculares.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Combinações que requerem atenção especial

O uso combinado de outros anestésicos e opioides com barbitúricos para indução aumenta o grau de depressão circulatória e a probabilidade de apneia. Isso deve ser levado em consideração em pacientes debilitados e exaustos, idosos, com hipovolemia e doenças cardiovasculares concomitantes. Os efeitos hemodinâmicos dos barbitúricos são significativamente potencializados pela ação do propranolol. Fármacos de radiocontraste e sulfonamidas, deslocando os barbitúricos de sua ligação com as proteínas plasmáticas, aumentam a proporção da fração livre dos fármacos, potencializando seus efeitos.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Combinações indesejáveis

O uso combinado de barbitúricos com medicamentos que tenham efeito hemodinâmico semelhante (p. ex., propofol) é inadequado. O tiopental sódico não deve ser misturado com soluções ácidas de outros medicamentos, pois isso pode resultar em precipitação (p. ex., com suxametônio, atropina, cetamina, iodetos).

Cuidados

Como todos os outros anestésicos, os barbitúricos não devem ser usados por indivíduos sem treinamento e sem capacidade para fornecer suporte ventilatório e controlar alterações cardiovasculares. Ao trabalhar com barbitúricos, os seguintes fatores devem ser considerados:

• Idade dos pacientes. Pacientes idosos e senis são mais sensíveis aos barbitúricos devido à redistribuição intersetorial mais lenta. Além disso, reações excitatórias paradoxais relacionadas ao uso de barbitúricos ocorrem com mais frequência em idosos. Em crianças, a recuperação após doses elevadas ou repetidas de tiopental sódico pode ser mais rápida do que em adultos. Em bebês com menos de um ano de idade, a recuperação após o uso de metoexital é mais rápida do que após o uso de tiopental sódico;
• Duração da intervenção. Em administrações repetidas ou infusão prolongada, o efeito cumulativo de todos os barbitúricos, incluindo o metoexital, deve ser levado em consideração;
• Doenças cardiovasculares concomitantes. Os barbitúricos devem ser usados com cautela em pacientes para os quais um aumento da frequência cardíaca ou uma diminuição da pré-carga são indesejáveis (por exemplo, em casos de hipovolemia, pericardite constritiva, tamponamento cardíaco, estenose valvar, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia miocárdica, bloqueios, simpaticotonia inicial). Em pacientes com hipertensão arterial, a hipotensão é mais pronunciada do que em pacientes normotensos, independentemente da terapia de base. Com um barorreflexo reduzido durante o uso de betabloqueadores ou anti-hipertensivos de ação central, o efeito será mais pronunciado. Reduzir a taxa de administração da dose de indução não otimiza a situação. O hexobarbital estimula o nervo vago, portanto, ao usá-lo, recomenda-se a administração profilática de anticolinérgicos M;
• doenças respiratórias concomitantes. Tiopental sódico e metoexital são considerados seguros para pacientes com asma brônquica, embora, ao contrário da cetamina, não causem broncodilatação. No entanto, os barbitúricos devem ser usados com cautela em pacientes com asma brônquica e doenças pulmonares obstrutivas crônicas (DPOC);
• Doenças hepáticas concomitantes. Os barbitúricos são metabolizados principalmente no fígado, portanto, seu uso não é recomendado em casos de disfunção hepática grave. O tiopental sódico também pode reduzir o fluxo sanguíneo hepático. A hipoproteinemia, em caso de doenças hepáticas, leva a um aumento na proporção da fração não ligada e a um aumento do efeito do fármaco. Portanto, em pacientes com cirrose hepática, os barbitúricos devem ser administrados mais lentamente, em doses reduzidas de 25 a 50%. Em pacientes com insuficiência hepática, a duração do efeito pode ser maior;
• Doenças renais concomitantes. A hipoalbuminemia em contexto de uremia é a causa da menor ligação às proteínas e maior sensibilidade aos medicamentos. Doenças renais concomitantes afetam a eliminação do hexametônio;
• Alívio da dor durante o trabalho de parto, efeito sobre o feto. O tiopental sódico não altera o tônus do útero grávido. Os barbitúricos penetram na barreira placentária e seu efeito sobre o feto depende da dose administrada. Em uma dose de indução de 6 mg/kg durante a cesariana, o tiopental sódico não tem efeito prejudicial sobre o feto. Mas em uma dose de 8 mg/kg, a atividade fetal é suprimida. A entrada limitada de barbitúricos no cérebro fetal é explicada por sua rápida distribuição no corpo da mãe, circulação placentária, depuração hepática do feto, bem como diluição de drogas no sangue fetal. O uso de tiopental sódico é considerado seguro para o feto se for removido dentro de 10 minutos após a indução. O T1/2 do tiopental sódico em neonatos após administração à mãe durante a cesariana varia de 11 a 43 horas. O uso de tiopental sódico é acompanhado por menor depressão da função do sistema nervoso central em neonatos do que a indução com midazolam, mas maior do que com o uso de cetamina; o volume de distribuição do tiopental sódico muda já na 7ª à 13ª semana de gestação e, apesar do aumento do VS, a necessidade de barbitúricos em gestantes diminui em aproximadamente 20%. O uso de barbitúricos em lactantes requer cautela;
• Patologia intracraniana. Os barbitúricos são amplamente utilizados em neurocirurgia e neuroanestesiologia devido aos seus efeitos benéficos sobre a MC, PPC, PMOa, PIC e atividade anticonvulsivante. O metoexital não deve ser usado em pacientes com epilepsia;
• Anestesia ambulatorial. Após uma dose única em bolus de metoexital, o despertar ocorre mais rapidamente do que após a administração de tiopental sódico. Apesar disso, a recuperação dos testes psicofisiológicos e do padrão eletroencefálico com metoexital é mais lenta do que com tiopental sódico. Esta é a base para recomendar que os pacientes evitem dirigir veículos por 24 horas após a anestesia geral.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]