Anemia hemolítica autoimune

A anemia hemolítica autoimune é causada por anticorpos que interagem com os glóbulos vermelhos em temperaturas de 37°C (anemia hemolítica por anticorpos quentes) ou temperaturas <37°C (anemia hemolítica por aglutinina fria).

A hemólise geralmente é extravascular. O teste de antiglobulina direta (Coombs) estabelece o diagnóstico e pode sugerir a causa da hemólise. O tratamento depende da causa da hemólise e inclui glicocorticoides, imunoglobulina intravenosa, imunossupressores, esplenectomia, evitar transfusões de sangue e/ou suspensão de medicamentos.

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Causas da anemia hemolítica autoimune

A anemia hemolítica por anticorpos quentes é a forma mais comum de anemia hemolítica autoimune (AIHA), afetando mulheres com mais frequência com esse tipo de anemia. Os autoanticorpos geralmente reagem a uma temperatura de 37 °C. Eles podem ocorrer espontaneamente ou em combinação com algumas outras doenças (LES, linfoma, leucemia linfocítica crônica). Certos medicamentos (por exemplo, metildopa, levodopa) estimulam a produção de autoanticorpos contra antígenos Rh (AIHA do tipo metildopa). Alguns medicamentos estimulam a produção de autoanticorpos contra o complexo antibiótico-membrana eritrocitária como parte de um mecanismo transitório de hapteno; o hapteno pode ser estável (por exemplo, altas doses de penicilina, cefalosporinas) ou instável (por exemplo, quinidina, sulfonamidas). Na anemia hemolítica por anticorpos quentes, a hemólise ocorre predominantemente no baço, o processo é frequentemente intenso e pode ser fatal. A maioria dos autoanticorpos nesse tipo de hemólise são IgG, uma parcela significativa são panaglutininas e têm especificidade limitada.

Medicamentos que podem causar anemia hemolítica por anticorpos quentes

Autoanticorpos	Estável	Mecanismo instável ou desconhecido
Cefalosporinas Diclofenaco Ibuprofeno Interferon Levodopa Ácido mefenâmico Metildopa Procainamida Teniposido Tioridazina Tolmetin	Cefalosporinas Penicilinas Tetraciclina Tolbutamida	Anfotericina B Antazolina Cefalosporinas Clorpropamida Diclofenaco Dietilestilbestrol Doxepina Hidroclorotiazida Isoniazida Ácido beta-aminossalicílico Probenecida Quinidina Quinina Rifampicina Sulfonamidas Tiopental Tolmetin

A doença da aglutinina fria (doença do anticorpo frio) é causada por autoanticorpos que reagem a temperaturas abaixo de 37 °C. Às vezes, é observada em infecções (especialmente pneumonia por micoplasma ou mononucleose infecciosa) e distúrbios linfoproliferativos; cerca de 1/3 de todos os casos são idiopáticos. A doença da aglutinina fria é a principal forma de anemia hemolítica em pacientes idosos. As infecções geralmente causam a forma aguda da doença, enquanto as formas idiopáticas tendem a ser crônicas. A hemólise ocorre principalmente no sistema fagocítico mononuclear extravascular do fígado. A anemia geralmente é moderada (hemoglobina > 75 g/L). Os anticorpos nessa forma de anemia são IgM. O grau de hemólise é mais pronunciado quanto mais alta a temperatura (mais próxima da temperatura corporal normal) na qual esses anticorpos reagem com os eritrócitos.

A hemoglobinúria paroxística ao frio (HPC, síndrome de Donath-Landsteiner) é um tipo raro de doença da aglutinina fria. A hemólise é provocada pelo resfriamento, que pode até ser local (por exemplo, ao beber água fria ou lavar as mãos com água fria). As auto-hemolisinas IgG ligam-se aos eritrócitos em baixas temperaturas e causam hemólise intravascular após o aquecimento. Isso ocorre mais frequentemente após uma infecção viral inespecífica ou em pessoas saudáveis, e é encontrado em pacientes com sífilis congênita ou adquirida. A gravidade e a velocidade de desenvolvimento da anemia variam e podem ter um curso fulminante.

Sintomas de anemia hemolítica autoimune

Os sintomas da anemia hemolítica por anticorpos quentes são decorrentes da presença de anemia. Em casos graves, há aumento da temperatura corporal, dor no peito, desmaios e sinais de insuficiência cardíaca. Esplenomegalia moderada é típica.

A doença da crioaglutinina ocorre em formas agudas ou crônicas. Outros sintomas criopáticos podem estar presentes (por exemplo, acrocianose, fenômeno de Raynaud, distúrbios oclusivos associados ao frio). Os sintomas da HPN podem incluir dor intensa nas costas e nas pernas, dor de cabeça, náusea, diarreia e urina marrom-escura; esplenomegalia pode ocorrer.

Diagnóstico de anemia hemolítica autoimune

Suspeita-se de AHAI em pacientes com anemia hemolítica, particularmente se os sintomas forem graves e outras características estiverem presentes. Exames laboratoriais de rotina geralmente confirmam a presença de hemólise extravascular (por exemplo, ausência de hemossiderinúria, níveis de haptoglobina normais), a menos que a anemia seja súbita e grave ou seja decorrente de HPN. Esferocitose e CHCM elevado são características típicas.

A AHAI é diagnosticada pela detecção de autoanticorpos com o teste de antiglobulina direta (Coombs). O soro de antiglobulina é adicionado às hemácias lavadas do paciente; a presença de aglutinação indica a presença de imunoglobulina, geralmente IgG, ou componente C3 do complemento ligado à superfície das hemácias. A sensibilidade do teste para AHAI é de cerca de 98%. Se o título de anticorpos for muito baixo ou se os anticorpos forem IgA e IgM, testes falso-negativos são possíveis. Em geral, a intensidade do teste de antiglobulina direta se correlaciona com o número de moléculas de IgG ou componente C3 do complemento ligadas à membrana das hemácias e aproximadamente com o grau de hemólise. O teste de antiglobulina indireta (Coombs) envolve a mistura do plasma do paciente com hemácias normais para detectar a presença de anticorpos no plasma. Um teste de antiglobulina indireta positivo e um teste direto negativo geralmente indicam a presença de aloanticorpos causados por gravidez, transfusões anteriores ou reatividade cruzada com lectinas, em vez da presença de hemólise autoimune. É importante ressaltar que a detecção de anticorpos quentes por si só não determina a presença de hemólise, uma vez que 1/10.000 doadores de sangue normais apresentam resultado positivo para esses anticorpos.

Ao estabelecer o diagnóstico de anemia hemolítica autoimune pelo teste de Coombs, é necessário diferenciar entre anemia hemolítica de anticorpos quentes e doença da aglutinina fria, bem como determinar o mecanismo responsável pela anemia hemolítica de anticorpos quentes. Este diagnóstico pode frequentemente ser feito pela reação direta à antiglobulina. Três opções são possíveis:

1. a reação é positiva com anti-IgG e negativa com anti-C3. Esse padrão é típico da anemia hemolítica autoimune idiopática, bem como da anemia hemolítica autoimune induzida por fármacos ou metildopa, geralmente na anemia hemolítica por anticorpos quentes;
2. a reação é positiva com anti-IgG e anti-C3. Esse padrão é típico em casos de LES ou anemia hemolítica autoimune idiopática com anticorpos quentes e, menos comumente, em casos associados a medicamentos;
3. A reação é positiva com anti-C3 e negativa com anti-IgG. Isso é observado na anemia hemolítica autoimune idiopática com anticorpos quentes, quando há IgG de baixa afinidade, em casos individuais associados a medicamentos, na doença da aglutinina fria e na hemoglobinúria paroxística fria.

Outros testes diagnósticos utilizados na anemia hemolítica autoimune são geralmente inconclusivos. Na doença da aglutinina fria, os eritrócitos aglutinam-se em esfregaços sanguíneos, e analisadores automatizados frequentemente detectam um VCM elevado e níveis falsamente baixos de hemoglobina. Após aquecer as mãos e recalcular os resultados, os valores retornam ao normal. O diagnóstico diferencial entre anemia hemolítica de anticorpos quentes e doença da aglutinina fria pode ser feito pela determinação da temperatura na qual o teste direto de antiglobulina é positivo. Um teste positivo a uma temperatura > 37 °C indica anemia hemolítica de anticorpos quentes, enquanto um teste positivo a baixas temperaturas indica doença da aglutinina fria.

Se houver suspeita de HUC, deve-se realizar o teste de Donath-Landsteiner, específico para HUC. Recomenda-se a realização de exames laboratoriais para sífilis.

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Tratamento da anemia hemolítica autoimune

Na anemia hemolítica induzida por medicamentos com anticorpos quentes, a suspensão do medicamento reduz a intensidade da hemólise. Na anemia hemolítica autoimune do tipo metildopa, a hemólise geralmente cessa em 3 semanas, mas um teste de Coombs positivo pode persistir por mais de 1 ano. Na anemia hemolítica autoimune associada a haptenos, a hemólise cessa após a eliminação do medicamento do plasma sanguíneo. Os glicocorticoides têm um efeito moderado na hemólise induzida por medicamentos, enquanto as infusões de Ig são mais eficazes.

Glicocorticoides (p. ex., prednisolona 1 mg/kg por via oral duas vezes ao dia) são o tratamento de escolha para anemia hemolítica autoimune idiopática por anticorpos quentes. Quando a hemólise é grave, a dose inicial recomendada é de 100 a 200 mg. A maioria dos pacientes apresenta boa resposta à terapia, que se mantém após 12 a 20 semanas de terapia em um terço dos casos. Quando a estabilização da contagem de hemácias é alcançada, a dose de glicocorticoide deve ser reduzida lentamente. Pacientes com hemólise recorrente após a descontinuação de glicocorticoides ou com falha inicial desse tratamento devem ser submetidos à esplenectomia. Após a esplenectomia, uma boa resposta é observada em um terço a metade dos pacientes. Em caso de hemólise fulminante, a plasmaférese é eficaz. Em hemólises menos graves, mas não controladas, infusões de imunoglobulina fornecem controle temporário. A terapia imunossupressora de longo prazo (incluindo ciclosporina) pode ser eficaz na recorrência da doença após terapia com glicocorticoides e esplenectomia.

A presença de anticorpos panaglutinantes na anemia hemolítica por anticorpos quentes dificulta a compatibilidade cruzada do sangue do doador. Além disso, as transfusões frequentemente resultam na soma da atividade de aloanticorpos e autoanticorpos, estimulando a hemólise. Portanto, transfusões de sangue devem ser evitadas sempre que possível. Se necessário, as transfusões de sangue devem ser realizadas em pequenas quantidades (100-200 ml em 1-2 horas) sob controle da hemólise.

Em casos agudos de Doença da Aglutinina Fria, apenas terapia de suporte é administrada, uma vez que a anemia é autolimitada. Em casos crônicos, o tratamento da doença subjacente frequentemente controla a anemia. No entanto, nas variantes idiopáticas crônicas, a anemia moderada (hemoglobina de 90 a 100 g/l) pode persistir por toda a vida. O resfriamento deve ser evitado. A esplenectomia não produz um efeito positivo. A eficácia dos imunossupressores é limitada. O uso de transfusões de sangue requer cautela; se forem necessárias, o sangue deve ser aquecido em aquecedores termostáticos. A eficácia das transfusões é baixa, uma vez que a vida útil dos glóbulos vermelhos alogênicos é significativamente menor do que a dos autólogos.

No caso da PCH, o tratamento consiste em limitar rigorosamente a exposição ao frio. A esplenectomia não é eficaz. Imunossupressores demonstraram ser eficazes, mas seu uso deve ser limitado a casos de progressão do processo ou variantes idiopáticas. O tratamento da sífilis existente pode curar a PCH.