Amiloidose e lesões renais - Sintomas

Na prática clínica, os mais significativos são os tipos AA e AL de amiloidose sistêmica, que envolvem muitos órgãos no processo patológico, mas frequentemente se manifestam com sintomas de dano a um único órgão. Os tipos AA e AL de amiloidose são observados em homens 1,8 vezes mais frequentemente do que em mulheres. A amiloidose secundária é caracterizada por um início mais precoce do que a amiloidose primária (a idade média dos pacientes é de cerca de 40 e 65 anos, respectivamente). Os sintomas da amiloidose renal AL são mais diversos: além de numerosas manifestações clínicas comuns ao tipo AA, há sinais característicos apenas do tipo AL (púrpura periorbitária, macroglossia e outras pseudo-hipertrofias musculares). Por outro lado, manifestações clínicas individuais de amiloidose primária também são possíveis com ATTR (polineuropatia, síndrome do túnel do carpo) e Abeta ₂ M-amiloidose (síndrome do túnel do carpo).

A lesão renal é o principal sinal clínico da amiloidose AA e AL. No tipo AA, os rins estão envolvidos no processo patológico em quase todos os pacientes; no tipo AL, a frequência de nefropatia também é alta, chegando a 80%. A lesão renal também é observada na amiloidose do tipo ATTR; no entanto, muitos pacientes com neuropatia amiloide familiar com sinais morfológicos de lesão renal amiloide não apresentam sintomas de amiloidose renal.

Macroscopicamente, os rins na amiloidose apresentam-se aumentados, esbranquiçados, com superfície lisa e com limites entre o córtex e a medula indistintos. Em aproximadamente 10% dos casos, observam-se rins encolhidos com superfície irregular devido à atrofia focal do córtex, presumivelmente associada a alterações isquêmicas decorrentes de arterioloesclerose e/ou deposição de amiloide nos vasos.

Nos tipos AA e AL de amiloidose renal, o amiloide localiza-se principalmente nos glomérulos, mas em 10% dos pacientes com amiloidose primária e em uma proporção significativa de pacientes com neuropatia hereditária, os depósitos são observados apenas fora dos glomérulos. No estágio inicial da nefropatia amiloide, depósitos amiloides focais são encontrados no mesângio na região do polo glomerular, mas à medida que a doença progride, eles se espalham ao longo do feixe capilar para a periferia. Nesse caso, a proliferação de células mesangiais não ocorre e a membrana basal glomerular permanece intacta. O acúmulo progressivo de amiloide leva à infiltração irregular da parede capilar, primeiro ao longo da superfície endotelial da membrana basal glomerular e, em estágios posteriores, no espaço subepitelial, cobrindo gradualmente todo o feixe capilar. À medida que o amiloide se acumula nos glomérulos, observam-se alterações na membrana basal, que parece esparsa ou completamente ausente em áreas com grandes depósitos de amiloide. Em casos avançados, a estrutura normal do glomérulo é alterada devido ao desaparecimento da fronteira entre as massas amiloides e a membrana basal dos glomérulos. No estágio final, é possível a substituição completa dos glomérulos por amiloide.

Constatou-se que, quando os podócitos entram em contato com depósitos amiloides subepiteliais, os processos pedunculados dos podócitos se espalham e, em algumas áreas, se desprendem da membrana basal com sua exposição. Essas alterações se correlacionam com a gravidade da proteinúria. Os podócitos também desempenham um papel fundamental nos processos de reparação glomerular na amiloidose renal. Durante a fase reparativa, que dura vários anos, os podócitos se recuperam gradualmente e começam a sintetizar a substância da membrana basal, formando uma nova camada de membrana, acompanhada por uma diminuição da proteinúria e uma melhora da função renal.

O amiloide também é depositado em outras estruturas renais: na membrana basal dos túbulos (principalmente distais e na alça de Henle), no interstício e nas paredes dos vasos sanguíneos.

Os sintomas da amiloidose renal geralmente se manifestam como proteinúria isolada e são caracterizados por um curso progressivo constante na maioria dos pacientes (80%) com o tipo AA, com uma mudança sequencial de estágios: proteinúrico, nefrótico e insuficiência renal crônica. Na amiloidose do tipo AL, o estadiamento do curso da nefropatia amiloide é menos claramente manifestado.

As peculiaridades da amiloidose renal incluem a raridade de hematúria e leucocitúria (sedimento urinário "escasso"), bem como hipertensão arterial, que, mesmo na insuficiência renal crônica, é observada em apenas 20% dos pacientes com amiloidose do tipo AA e ainda menos frequentemente na amiloidose do tipo AL. A síndrome nefrótica e os rins volumosos persistem mesmo durante o desenvolvimento e a progressão da insuficiência renal crônica.

A quantidade de proteinúria não se correlaciona com a gravidade dos depósitos amiloides nos rins (com dano predominantemente vascular, a proteinúria pode ser mínima) e depende do grau de destruição dos podócitos. A perda máxima de proteína é detectada por meio de áreas da membrana basal impregnadas com amiloide e sem revestimento epitelial.

A função renal na amiloidose correlaciona-se com a gravidade do dano tubulointersticial, levando à fibrose intersticial. Esses dados sugerem a semelhança de alguns mecanismos de progressão da nefropatia amiloide e da insuficiência renal crônica, por meio do desenvolvimento de fibrose tubulointersticial. A hipertensão arterial, que agrava o dano glomerular devido à isquemia, também pode contribuir para a progressão da insuficiência renal em pacientes com amiloidose.

Na maioria dos pacientes, a amiloidose renal é diagnosticada apenas na fase da síndrome nefrótica, em 33% - ainda mais tarde, na fase da insuficiência renal crônica. Em casos raros, a nefropatia amiloide pode se manifestar como síndrome nefrítica aguda e macrohematúria, o que complica ainda mais o diagnóstico. Síndrome de Fanconi e trombose da veia renal também foram descritas.

Danos cardíacos são observados na grande maioria dos pacientes com amiloidose do tipo AL e em alguns pacientes com amiloidose do tipo ATTR; danos cardíacos não são típicos da amiloidose do tipo AA. Como resultado da substituição miocárdica por massas amiloides, desenvolve-se miocardiopatia restritiva.

Clinicamente, detectam-se cardiomegalia e abafamento dos sons cardíacos, e a insuficiência cardíaca se desenvolve precocemente (em 22% dos pacientes já no início da doença), progride rapidamente e, em quase 50% dos pacientes, juntamente com arritmias, é a causa da morte. Uma característica da insuficiência cardíaca na amiloidose AL primária é sua refratariedade à terapia.

Os distúrbios de ritmo e condução na amiloidose do tipo AL são variados: fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, síndrome de excitação ventricular prematura, bloqueios diversos e síndrome do nó sinusal. Devido à deposição de amiloide nas artérias coronárias, pode ocorrer infarto do miocárdio, detectado na autópsia em 6% dos pacientes. Depósitos de amiloide nas estruturas valvares simulam o quadro de defeito valvar.

O principal sintoma da amiloidose cardíaca no ECG é uma diminuição da voltagem dos dentes do complexo QRS. Um tipo de ECG semelhante ao de um infarto foi descrito.

O método mais adequado para o diagnóstico da miocardiopatia amiloide é considerado a ecocardiografia, que pode diagnosticar espessamento simétrico das paredes ventriculares, dilatação dos átrios, espessamento das válvulas com regurgitação sanguínea, derrame na cavidade pericárdica e sinais de disfunção diastólica do miocárdio. Para o diagnóstico da amiloidose cardíaca, também é possível realizar a cintilografia miocárdica com o isótopo tecnécio marcado com pirofosfato, mas não apresenta vantagens em relação à ecocardiografia.

Um sintoma grave e prognosticamente significativo na amiloidose do tipo AL é a hipotensão arterial ortostática, observada em 11% dos pacientes já no momento do diagnóstico. Geralmente, esse sintoma está associado a danos no sistema nervoso autônomo e, em casos graves, é acompanhado por estados sincopais. A hipotensão arterial também ocorre em pacientes com amiloidose do tipo AA, mas, neste caso, está mais frequentemente associada à insuficiência adrenal devido à deposição de amiloide nas glândulas suprarrenais.

O envolvimento do sistema respiratório ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com amiloidose primária e em 10-14% com amiloidose secundária. Na maioria dos casos, é assintomático ou apresenta poucos sintomas clínicos. Na amiloidose AL, um dos primeiros sinais da doença pode ser rouquidão ou alteração do timbre da voz devido à deposição de amiloide nas cordas vocais, que precede seu aparecimento no trato respiratório distal. Nos pulmões, o amiloide é depositado principalmente nos septos alveolares (o que leva à dispneia e tosse) e nas paredes vasculares. Atelectasia e infiltrados pulmonares também foram descritos. O quadro radiográfico é inespecífico; morte por insuficiência respiratória progressiva é rara.

Danos ao sistema digestivo são observados em 70% dos casos de amiloidose. Em 25% dos pacientes com amiloidose AL primária, observa-se dano amiloide no esôfago, manifestado principalmente por disfagia, que pode ser um dos primeiros sintomas da doença.

Danos ao estômago e aos intestinos consistem em ulceração e perfuração de suas paredes com possível sangramento, bem como obstrução pré-pilórica do estômago ou obstrução intestinal mecânica devido à deposição de massas amiloides. Em pacientes com dano predominante ao cólon, podem aparecer sintomas clínicos que mimetizam a retocolite ulcerativa.

Uma manifestação gastrointestinal frequente da amiloidose AL, observada em quase 25% dos pacientes, é a diarreia motora grave com má absorção secundária. A causa da diarreia grave neste caso, juntamente com a infiltração da parede intestinal, incluindo vilosidades, por amiloide em pacientes com amiloidose do tipo AL, é a disfunção autonômica (vegetativa). A síndrome de má absorção verdadeira se desenvolve em aproximadamente 4-5% dos pacientes. Na amiloidose do tipo AA, a diarreia grave também é possível; às vezes, pode ser a única manifestação clínica da amiloidose.

Danos hepáticos nos tipos AA e AL de amiloidose são observados em quase 100% dos casos, com aumento do fígado e um aumento de 3 a 4 vezes na y-glutamil transpeptidase e fosfatase alcalina geralmente observados. Danos hepáticos graves com hepatomegalia pronunciada e sinais extensos de colestase grave são observados com muito menos frequência (em 15-25% dos pacientes); é mais típico da amiloidose AL. Ao mesmo tempo, apesar da hepatomegalia pronunciada, a função hepática geralmente permanece intacta. Um sinal raro de amiloidose hepática é a hipertensão portal intra-hepática, que é combinada com icterícia pronunciada, colestase, insuficiência hepática e indica dano avançado com risco de sangramento esofágico e coma hepático. Sangramento intra-hepático espontâneo grave foi descrito em algumas variantes da amiloidose ALys familiar.

O aumento esplênico devido a lesões amiloides ocorre na maioria dos pacientes e geralmente é acompanhado por aumento do fígado. A esplenomegalia pode ser acompanhada de hipoesplenismo funcional, que leva à trombocitose. Uma manifestação rara da amiloidose esplênica é sua ruptura espontânea.

Danos ao sistema nervoso, representados por sintomas de neuropatia periférica e disfunção autonômica, são observados em 17% dos pacientes com amiloidose do tipo AL e em pacientes com neuropatia amiloide familiar de diferentes tipos (ATTR, AApoAl, etc.). O quadro clínico da neuropatia em todos os tipos de amiloidose é praticamente o mesmo, visto que é causada por processos semelhantes, principalmente degeneração da bainha de mielina dos nervos, bem como compressão dos troncos nervosos por depósitos amiloides e isquemia como resultado de depósitos amiloides nas paredes dos vasos sanguíneos.

Na maioria dos casos, a neuropatia distal simétrica desenvolve-se com progressão constante. No início da lesão do sistema nervoso, observam-se principalmente distúrbios sensoriais, principalmente dor e sensibilidade à temperatura, posteriormente sensibilidade à vibração e à postura, e posteriormente distúrbios motores. Os primeiros sintomas da neuropatia são parestesia ou disestesia dolorosa (dormência). As extremidades inferiores são mais frequentemente envolvidas no processo patológico do que as superiores.

As disfunções autonômicas geralmente se manifestam como hipotensão arterial ortostática (veja acima), às vezes desmaios, diarreia, disfunção da bexiga e impotência.

Em 20% dos pacientes com amiloidose tipo AL, na maioria dos pacientes com amiloidose em diálise e em alguns pacientes com ATTR, é detectada a síndrome do túnel do carpo, causada pela compressão do nervo mediano por amiloide depositado nos ligamentos do punho. Clinicamente, essa síndrome se manifesta por dor intensa e parestesia nos dedos I-III da mão, com atrofia gradual dos músculos tenares. As características da síndrome do túnel do carpo na amiloidose em diálise incluem seu desenvolvimento predominante na mão onde a fístula é formada, bem como aumento da dor durante o procedimento de hemodiálise, possivelmente como resultado do desenvolvimento do fenômeno de roubo induzido pela fístula, que leva à isquemia do nervo mediano.

Lesões cutâneas são observadas em quase 40% dos pacientes com amiloidose primária e, mais raramente, em pacientes com o tipo AA. Uma variedade de manifestações é característica, sendo as mais comuns hemorragias paraorbitais (patognomônicas para amiloidose AL), que ocorrem à menor tensão. Pápulas, placas, nódulos e erupções vesiculares também foram descritas. Endurecimento da pele, semelhante à esclerodermia, é frequentemente observado. Uma variante rara de lesões cutâneas na amiloidose AL são distúrbios de pigmentação (do realce acentuado ao albinismo total), alopecia e distúrbios tróficos.

Danos ao sistema musculoesquelético são típicos em pacientes com amiloidose em diálise e raramente (em 5-10% dos casos) ocorrem em pacientes com o tipo AL (excluindo alterações ósseas no mieloma). Neste caso, a natureza da deposição tecidual de amiloide é semelhante: o amiloide é depositado nos ossos, cartilagem articular, membrana sinovial, ligamentos e músculos.

Na amiloidose dialítica, a tríade de sintomas mais comum é: periartrite escapuloumeral, síndrome do túnel do carpo e lesão das bainhas tendíneas dos flexores da mão, levando ao desenvolvimento de contraturas em flexão dos dedos. Além disso, o desenvolvimento de lesões ósseas císticas devido à deposição amiloide é característico. Cistos amiloides nos ossos do punho e nas cabeças dos ossos tubulares são típicos. Com o tempo, esses depósitos aumentam de tamanho, causando fraturas patológicas.

Um sintoma comum da amiloidose por diálise também é a espondiloartropatia destrutiva, resultante de lesões amiloides dos discos intervertebrais, principalmente na coluna cervical.

Depósitos amiloides nos músculos são mais frequentemente observados na amiloidose primária. Manifestam-se como pseudo-hipertrofia ou atrofia muscular, que impede o movimento, e dor muscular.

Macroglossia é um sintoma patognomônico da amiloidose do tipo AL, observada em aproximadamente 20% dos pacientes, frequentemente associada à pseudo-hipertrofia de outros grupos musculares estriados e causada por infiltração pronunciada dos músculos por amiloide. Em casos graves, a macroglossia complica não apenas a alimentação e a fala, mas também leva à obstrução das vias aéreas. Não se desenvolve na amiloidose AA.

Entre outras doenças orgânicas na amiloidose, são conhecidas lesões na glândula tireoide com o desenvolvimento de hipotireoidismo clínico (amiloidose do tipo AL), nas glândulas suprarrenais com o aparecimento de sintomas de sua insuficiência (mais frequentemente na amiloidose do tipo AA), nas glândulas exócrinas, levando ao desenvolvimento de síndrome seca, e linfadenopatia. Raramente (descritas nas amiloidoses dos tipos AL e ATTR), há lesões oculares.

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