Amiloidose do fígado

A amiloidose é geralmente uma patologia geral sistêmica caracterizada pelo acúmulo de amilóide (uma glicoproteína específica) nos tecidos e subsequente interrupção da função normal do órgão. A amiloidose hepática é muito menos comum que o rim e o baço [1], mas quase sempre acompanha os danos sistêmicos ao corpo. Nenhuma das técnicas de imagem existente pode demonstrar especificamente a presença de amilóide. Mesmo quando suspeito de clínica e radiologicamente, o diagnóstico de amiloidose depende da biópsia do tecido para confirmar a presença de depósitos amilóides. [3] O tratamento é complexo, abrangente e inclui medidas imunossupressoras e sintomáticas. Em casos graves, pode ser necessário transplante de fígado.

Epidemiologia

O sucesso do tratamento depende diretamente do diagnóstico oportuno da doença, que causa a formação de um complexo proteína-polissacarídeo (amilóide) em vários órgãos e o fígado. Como mostra a prática, a amiloidose é difícil de assumir ou suspeitar, embora seja possível identificá-la e confirmar. O fato é que, em mais de 80% dos casos não reconhecidos, a doença é clinicamente mascarada pela patologia hepática. O método de diagnóstico mais eficaz é a biópsia.

A amiloidose hepática é um problema mais raro quando comparado à amiloidose renal. Ao mesmo tempo, todos os casos de lesões hepáticas são acompanhadas por lesões de outros órgãos. Na maioria das vezes, a patologia afeta predominantemente partes estruturais da tríade hepática, que determina o mínimo e a não especificidade da sintomatologia. O quadro clínico e morfológico da deficiência hepatocelular e da hipertensão portal se manifesta em tipo de patologia difusa e intralobular.

Uma biópsia hepática é justificada quando a hepatomegalia está presente sem sintomas hepáticos anteriores e na ausência de síndrome nefrótica.

O envolvimento do fígado difuso é observado em cerca de 25% dos casos e, em 75% dos pacientes, apenas os tratos portal são afetados.

A amiloidose primária afeta o fígado em 90% dos casos, enquanto a amiloidose secundária afeta o fígado em apenas 47% dos casos.

O envolvimento isolado do fígado é extremamente raro. Rins (cerca de 93%dos casos), baço (72%), coração (57%), pâncreas (36%), glândulas adrenais (29%), intestinos e pulmões (21%cada) geralmente são afetados de maneira síncrona.

As mulheres recebem a doença quase duas vezes mais que os homens. A expectativa de vida média dos pacientes com amiloidose é de 52 a 64 anos.

Causas Amiloidose hepática

A amiloidose prossegue com a formação e acumulação de um complexo complexo de polissacarídeos-proteínas - amilóide - no tecido hepático. O problema da ocorrência da lesão primária até o momento é insuficientemente estudado. Quanto à patologia secundária, sua aparência geralmente está associada a essas doenças:

• Processos infecciosos crônicos (tuberculose, sífilis, actinomicose);
• Processos inflamatórios purulentos (endocardite microbiana, osteomielite, doença bronquiectática, etc.);
• Doenças malignas (leucemia, câncer visceral, linfogranulomatose).

A forma reativa de amiloidose é encontrada em pacientes com aterosclerose concomitante, doenças reumatológicas (doença de Bechterew, artrite reumatóide), psoríase, processos inflamatórios e multissistemas crônicos (incluindo sarcoidose). Os principais fatores de risco: predisposição hereditária, distúrbios da imunidade celular, hiperglobulinemia.

Patogênese

Existem várias suposições sobre a origem da amiloidose hepática. A maioria dos especialistas adere à versão da disprotenose, natureza imunológica e mutacional da doença, bem como a gênese celular local. A versão da gênese celular inclui alterações nas reações que trabalham no nível celular (formação de precursores fibrilares do amilóide por um complexo de macrófagos), embora o amilóide seja formado e acumule fora das estruturas celulares.

A versão da disprotenose é baseada no fato de que o amilóide é um produto do metabolismo inadequado de proteínas. A ligação patogenética básica do problema está na disproteinemia e na hiperfibrinogenemia, o que leva ao acúmulo de frações de proteína e paraproteína dispersas e dispersas grossas no plasma.

De acordo com a versão imunológica, a formação de amilóide é causada pela reação de antígeno-anticorpo, onde produtos de decaimento do tecido ou proteínas estranhas atuam como antígenos. O acúmulo de amilóide é encontrado principalmente na área de formação de anticorpos e presença excessiva de antígenos.

A versão mais plausível que os cientistas consideram a teoria da mutação, que leva em consideração uma variedade de fatores mutagênicos que podem levar a anormalidades na síntese de proteínas.

Amilóide é uma hipoproteína complexa que consiste em proteínas globulares e fibrilares combinadas com polissacarídeos. As acumulações amilóides afetam as intima e adventícias da rede vascular, o estroma dos órgãos parenquimatosos, a estrutura das glândulas, etc. As acumulações de amilóides não causam danos funcionais. Pequenas acumulações não causam distúrbios funcionais, mas com intensa presença amilóide do fígado aumenta em volume, muda a aparência do órgão, desenvolve falta de função.

A amiloidose hepática é caracterizada pela deposição de fibrilas amilóides no espaço de Disse, que geralmente começa na região periportal, embora às vezes seja centrilobular e também possa depositar na vasculatura hepática. [4], [5] Em casos graves, a deposição amilóide leva à atrofia de pressão de hepatócitos, o que impede a passagem da bile, resultando em colestase ou pode bloquear os sinusóides, resultando em hipertensão portal. [6], [7], [8]

Sintomas Amiloidose hepática

O quadro clínico na amiloidose do fígado é diverso, depende da intensidade do acúmulo de amilóide, de suas características bioquímicas, duração do processo patológico, grau de dano ao órgão e violação de seu estado funcional.

No estágio latente da amiloidose, quando as acumulações de amilóide no fígado podem ser detectadas apenas pelo exame microscópico, os primeiros sinais da doença estão ausentes. Com desenvolvimento adicional e aumento do déficit funcional do órgão, a sintomatologia progride.

O fígado gradualmente engrossa, aumenta. O método de palpação pode ser palpado alterado, mas fronteiras suaves e indolores do órgão. Raramente, a patologia é acompanhada pela dor na área subcoestal no lado direito, dispepsia, aumento do baço, amarelecimento da pele, mucosas e escleraes, síndrome hemorrágica.

Os sintomas mais característicos da amiloidose do fígado: [9], [10]

• O acúmulo de amilóide no fígado causa hepatomegalia em 33-92% dos pacientes;
• Icterícia leve
• Hipertensão portal;
• Colestase moderada a grave.

Como a amiloidose raramente afeta apenas um órgão, geralmente está presente sintomatologia:

• Quando os danos nos rins desenvolvem síndrome nefrótica e hipertensão arterial com insuficiência renal adicional, edema, às vezes trombose da veia renal, leucocitúria, hematúria, hipoproteinemia, azotemia e assim por diante;
• Quando o coração é afetado, uma condição semelhante à cardiomiopatia restritiva se desenvolve (distúrbios do ritmo, cardiomegalia, aumento do déficit cardíaco, fraqueza e dispnéia, edema, com menos frequência - acúmulo de fluidos na cavidade abdominal e pleural, pericardite);
• Se o trato digestivo for afetado, macroglossia, fraqueza e peristaltismo esofágico, náusea e azia, constipação ou diarréia, etc. podem ocorrer;
• Quando o pâncreas é afetado, estão presentes os sintomas da pancreatite crônica;
• Se o mecanismo musculoesquelético estiver envolvido, poliartrite simétrica, síndrome do túnel do carpo, as miopatias se desenvolvem e se o sistema nervoso for afetado, polineuropatias, paralisia, pressão arterial ortostática, aumento da suor, demência.

Se a reação patológica se espalhar para a pele, inúmeras placas cerosas aparecem no rosto, pescoço e pele. A imagem da neurodermatite, febre escamosa vermelha, esclerodermia é possível.

A combinação de múltiplas lesões amilóides e a variedade de sintomatologia dificultam a identificação da amiloidose hepática e requerem um diagnóstico abrangente e completo.

Formulários

De acordo com a classificação da OMS, cinco tipos de amiloidose são distinguidos:

• Al (primário);
• AA (secundário);
• Attr (sistêmico hereditário e senil);
• Aβ2M (em pacientes em hemodiálise);
• Aiapp (em pacientes com diabetes mellitus independente da insulina);
• AB (para a doença de Alzheimer);
• AANF (amiloidose atrial senil).

Há uma amiloidose local do fígado, mas, mais frequentemente, é uma lesão sistêmica, na qual o processo patológico também envolve os rins, coração, baço, sistema nervoso, bem como outros órgãos e tecidos.

Complicações e consequências

A amiloidose sistêmica gradualmente leva ao desenvolvimento de processos patológicos agudos que podem, por sua vez, levar à morte. Entre as complicações mais comuns e com risco de vida estão as seguintes:

• Patologias infecciosas (bacterianas, virais) frequentes, incluindo pneumonias, pielonefrite, glomerulonefrite;
• Insuficiência hepática e renal crônica;
• Insuficiência cardíaca crônica (pode preceder o infarto do miocárdio);
• Tances hemorrágicos.

A trombose venosa ocorre como resultado da acumulação e deposição de proteínas nas paredes venosas. O lúmen dos vasos afetados se estreita, a falha de órgãos se desenvolve. Com o tempo, contra o pano de fundo da hiperproteinemia de longo prazo, o navio pode fechar completamente. Qualquer uma das complicações pode levar a um resultado desfavorável - morte.

Diagnósticos Amiloidose hepática

Se houver suspeita de amiloidose hepática, medidas de diagnóstico são realizadas após consultas obrigatórias, tanto gastroenterologistas quanto terapeuta e reumatologista, cardiologista, dermatologista, neurologista, urologista. É importante avaliar de forma abrangente os dados de anamnese e manifestações clínicas, para conduzir um laboratório abrangente e diagnóstico instrumental.

Os testes incluem necessariamente o exame de urina e sangue. Na amiloidose hepática, é frequentemente uma combinação de leucocitúria com proteinúria e cilindruria, e hipoproteinemia - com hiperlipidemia, anemia, hiponatremia e hipocalcemia, redução da contagem de plaquetas. As paraproteínas são detectadas na eletroforese urina e sérica.

Os diagnósticos instrumentais incluem:

• EKG, Echo;
• Ultrassom abdominal;
• Raios-X do estômago, esôfago;
• Irrigografia, raios X de bário;
• Endoscopia.

Os achados radiológicos da amiloidose hepática incluem hepatomegalia inespecífica, aumento da ecogenicidade no ultrassom ou densidade na tomografia computadorizada (TC) e aumento da intensidade do sinal T1 na ressonância magnética (ressonância magnética). [12] Scintigrafia com indicadores relacionados ao TC-99M mostra captação heterogênea, mas é inespecífica. [13], [14] GC demonstrou aumentar a rigidez hepática medida por elastografia; [15], [16], [17] Mas existem poucos relatos de casos. Atualmente, a elastografia de ressonância magnética (MRE) é o método não invasivo mais preciso para detectar e encenar fibrose hepática, [18], [19] MRE é útil para detectar progressão, resposta ao tratamento e previsão de descompensação hepática em pacientes com fibrose hepática. [20]

A amiloidose do fígado no ultrassom é difícil de determinar: é determinado um aumento do órgão, com a hepatomegalia mais específica superior a 15 cm. Sob o controle do ultrassom, é realizada uma biópsia, o que se torna um indicador determinante para o diagnóstico. Usando uma agulha especial, é tomada uma pequena quantidade de tecido hepático e, em seguida, ela é manchada com um corante especial e examinada sob um microscópio, que permite ver diretamente depósitos amilóides.

Um diagnóstico definitivo é feito somente após a detecção de fibrilas amilóides no tecido do fígado e de outros órgãos. O tipo de amiloidose geneticamente determinado é determinado pelo exame genético-medical cuidadoso do pedigree.

Diagnóstico diferencial

A amiloidose deve ser suspeita de todos os pacientes com uma combinação de proteinúria renal, cardiomiopatia restritiva, neuropatia autonômica ou periférica e hepatomielia, mesmo na ausência de paraproteína monoclonal. Verificar o tipo de amiloidose é muito importante porque o tratamento de lesões de diferentes etiologias é muito diferente.

O diagnóstico histológico envolve a coloração com o Red Congo, seguido de exame microscópico na polarização da luz. É aconselhável biópsia várias amostras de tecido ao mesmo tempo. Se o resultado da coloração se tornar positivo, a análise imuno-histoquímica é realizada usando anticorpos monoclonais para precursorá-lo para identificar o tipo de amilóide.

A análise de DNA é realizada para diferenciar a amiloidose primária e diferentes variações de amiloidose geneticamente determinada. As fibrilas amilóides podem ser isoladas de amostras de biópsia e sequestradas em aminoácidos individuais.

Estudos adicionais para determinar a discrasia de células plasmáticas:

• Eletroforese de proteínas séricas de sangue e urina;
• Imunoensaio para correntes leves livres;
• Imunofixação (imunotransferência) de proteínas séricas;
• Aspiração da medula óssea e trepanobiopsia.

O diagnóstico de amiloidose hepática é um processo demorado e trabalhoso, que requer maior atenção de especialistas e equipamentos de qualidade de clínicas e laboratórios.

Tratamento Amiloidose hepática

As medidas de tratamento visam reduzir a concentração de proteínas amilóides pré-existentes no sangue (eliminando a causa da amiloidose) e apoiando a função hepática adequada.

A amiloidose secundária requer bloquear o processo inflamatório (em patologias infecciosas e autoimunes crônicas). Em doenças autoimunes, recomenda-se o uso de citostáticos. Para eliminar processos infecciosos crônicos, a área de inflamação é frequentemente removida cirurgicamente. Muitas vezes, essa abordagem pode interromper a progressão da amiloidose e melhorar a função hepática.

A amiloidose primária requer o uso de medicamentos quimiopreventivos e, às vezes, transplante de medula óssea.

As diretrizes atuais recomendam a combinação de ciclofosfamida, bortezomibe, dexametasona (Cybord) e daratumumab como terapia de primeira linha em pacientes recentemente diagnosticados com Al.

Bortezomibe é um inibidor do proteassoma. Os proteasomos estão envolvidos na redução de proteotoxicidade e regulação de proteínas que controlam a progressão celular e a apoptose. As células plasmáticas que geram amilóide são particularmente sensíveis à inibição do proteassoma porque dependem do proteassoma para reduzir os efeitos tóxicos das cadeias leves e impedir a apoptose.

Daratumumumab é um anticorpo monoclonal (MAB) que se liga ao CD38, uma glicoproteína transmembranar expressa na superfície das células plasmáticas, induzindo apoptose. É o único medicamento aprovado especificamente para o tratamento da amiloidose Al quando usado com Cybord. A eficácia do Cybord-daratumumumab é muito alta, com 78% dos pacientes atingindo uma resposta hematológica significativa (definida como uma resposta completa ou uma resposta parcial muito boa). A sobrevida mediana no pequeno grupo de pacientes que receberam Cybord (n = 15) foi de 655 dias em comparação com 178 dias para pacientes que receberam outro tratamento à base de Melphalan-Dexametasona (n = 10). 4

No entanto, essas terapias têm numerosos efeitos colaterais, incluindo cardiotoxicidade, levando à necessidade de redução da dose ou suspensão do tratamento e o uso de outras estratégias terapêuticas menos eficazes, mas mais toleráveis.

O isatuximabe, um anticorpo monoclonal contra CD38 semelhante ao daratumumab, está sendo estudado para o tratamento da discrasia de células plasmáticas subjacentes ao Al.

Três anticorpos monoclonais birtamimab, Cael-101 e AT-03 estão sendo estudados atualmente para a remoção de fibrilas amilóides de órgãos doentes. Os resultados desses estudos poderão oferecer evidências diretas para a hipótese de que, ao remover fibrilas de deposição da cadeia de luz dos órgãos, há uma melhora na função do órgão. [21]

Para apoiar a função hepática, são prescritos medicamentos baseados no ácido urso-desoxicólico (exemplo - ursonosan). O ácido urso-desoxicólico ajuda a estabilizar as membranas celulares, reduz o efeito adverso dos ácidos graxos tóxicos na estase biliar provocada por depósitos amilóides e ajuda a restaurar a saída normal da bile.

Além disso, a terapia sintomática e o apoio ao funcionamento de outras estruturas vitais, como o sistema nervoso, coração, rins, etc. A terapia de suporte para pacientes com amiloidose hepática inclui vários aspectos clínicos, incluindo tratamento de insuficiência cardíaca, arritmias, distúrbios de condução, throMbolismo e presença concomitante de gestose aortica.

Outros tratamentos dependem do tipo de amiloidose e de quais partes do corpo são afetadas. Os tratamentos podem incluir: [22]

• Medicamentos que aliviam os sintomas, como analgésicos, medicamentos náusea ou medicamentos que reduzem o inchaço (diuréticos);
• Medicamentos para reduzir o amilóide;
• Diálise renal;
• Transplante de fígado.

O fígado produz 95% da TTR (transtirretina, uma proteína envolvida na tiroxina (T4) de transporte e proteína de ligação ao retinol. A transtirretina é sintetizada principalmente no fígado e é rica em fios beta que tendem a agregar-se em fibrilas de amilóides insolúveis). Portanto, o transplante de fígado historicamente (desde 1990) foi sugerido como terapia de primeira linha para eliminar a principal fonte de TTR amiloidogênica em pacientes com a forma familiar (attV), enquanto não é indicado na forma Attr-WT. O transplante de fígado de pacientes jovens nos estágios iniciais da doença está associado a uma alta taxa de sobrevida em 20 anos. O transplante de fígado parece ser mais eficaz em algumas mutações e menos eficaz em outros, como o V122I (associado à cardiomiopatia). O transplante de fígado e cardíaco combinado também é possível em pacientes jovens attv com cardiomiopatia, e os dados da literatura sobre um pequeno grupo de pacientes sugerem que essa combinação tem um melhor prognóstico do que o transplante cardíaco sozinho.

Pacientes com amiloidose hepática são contra-indicados a tomar glicosídeos cardíacos e antagonistas do cálcio como Diltiazem ou Verapamil, que podem se acumular em amilóide. Inibidores da ECA e beta-adrenoblockers são usados com cautela.

Na hipotensão ortostática, são prescritos mineralocorticóides ou glicocortosteróides, levando em consideração que podem causar descompensação da insuficiência cardíaca. O midodrino alfa-adrenomimético (Gutron) também é usado com cautela.

Anticonvulsivantes e antidepressivos são apropriados nas neuropatias.

Em alguns casos de amiloidose hepática, os médicos precisam considerar o transplante do órgão.

Prevenção

Devido à falta de informações sobre a patogênese da amiloidose hepática, os especialistas não podem desenvolver uma prevenção específica da doença. Portanto, os principais esforços são reduzidos à detecção e tratamento oportunos de quaisquer patologias crônicas que possam provocar o desenvolvimento do distúrbio. Se houver casos de amiloidose de qualquer localização na família, é recomendável visitar sistematicamente médicos para exames de dispensário.

Em geral, medidas preventivas são reduzidas à eliminação oportuna de doenças infecciosas, especialmente aquelas que tendem a se transformar em um processo crônico. Trata-se de impedir o desenvolvimento de tuberculose, infecções pulmonares, etc. É importante para detecção oportuna e tratamento adequado de infecções estreptocócicas, que podem se tornar a causa de formas crônicas de processos inflamatórios autoimunes. Estamos falando de Scarlatina, amigdalite estreptocócica, etc.

Se o paciente já tiver uma doença auto-imune, deve consultar sistematicamente um médico, observar a atividade da patologia, aplicar os medicamentos necessários conforme prescrito pelo médico, ajustar as dosagens de acordo com as indicações.

Previsão

O prognóstico para pacientes com amiloidose hepática é desfavorável. A doença aumenta lenta mas continuamente, o que eventualmente causa a disfunção dos órgãos afetados e o resultado letal - em particular, devido à falência de órgãos.

Pacientes com patologia sistêmica morrem principalmente como resultado do desenvolvimento de insuficiência renal crônica, embora em alguns casos hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua melhore o prognóstico de tais pacientes. A taxa de sobrevivência de pacientes na hemodiálise, independentemente de seu tipo, pode ser comparada com a de pessoas com outras patologias sistêmicas e diabetes mellitus.

A principal causa de morte durante a hemodiálise é o desenvolvimento de complicações do sistema cardiovascular.

O transplante de fígado tem sido considerado um dos principais métodos de tratamento da doença, e as taxas de sobrevivência mais otimistas são observadas em pacientes cuja idade não excede 50 anos (desde que o processo patológico seja de curta duração e o índice de massa corporal seja normal). Pacientes com amiloidose hepática combinados com neuropatia periférica têm um pior prognóstico.