Amiloidose hepática

A amiloidose é geralmente uma patologia sistêmica e geral caracterizada pelo acúmulo de amiloide (uma glicoproteína específica) nos tecidos e subsequente interrupção da função normal dos órgãos. A amiloidose hepática é muito menos comum do que a renal e a esplênica [ 1 ], mas quase sempre acompanha danos sistêmicos ao corpo. Nenhuma das técnicas de imagem existentes pode demonstrar especificamente a presença de amiloide. Mesmo quando suspeita clínica e radiologicamente, o diagnóstico de amiloidose depende da biópsia do tecido para confirmar a presença de depósitos de amiloide. [ 3 ] O tratamento é complexo, abrangente e inclui medidas imunossupressoras e sintomáticas. Em casos graves, o transplante de fígado pode ser necessário.

Epidemiologia

O sucesso do tratamento depende diretamente do diagnóstico oportuno da doença, que causa a formação de um complexo proteína-polissacarídeo (amiloide) em vários órgãos e no fígado. Como mostra a prática, a amiloidose é difícil de presumir ou suspeitar, embora seja possível identificá-la e confirmá-la. O fato é que em mais de 80% dos casos não diagnosticados, a doença é clinicamente mascarada por patologia hepática. O método diagnóstico mais eficaz é a biópsia.

A amiloidose hepática é um problema mais raro quando comparada à amiloidose renal. Ao mesmo tempo, todos os casos de lesões hepáticas são acompanhados por lesões de outros órgãos. Na maioria das vezes, a patologia afeta predominantemente partes estruturais da tríade hepática, o que determina a sintomatologia mínima e inespecífica. O quadro clínico e morfológico da deficiência hepatocelular e da hipertensão portal manifesta-se em patologias difusas e intralobulares.

Uma biópsia hepática é justificada quando há hepatomegalia sem sintomas hepáticos prévios e na ausência de síndrome nefrótica.

O envolvimento difuso do fígado é observado em cerca de 25% dos casos, e em 75% dos pacientes apenas os tratos portais são afetados.

A amiloidose primária afeta o fígado em 90% dos casos, enquanto a amiloidose secundária afeta o fígado em apenas 47% dos casos.

O envolvimento hepático isolado é extremamente raro. Rins (cerca de 93% dos casos), baço (72%), coração (57%), pâncreas (36%), glândulas suprarrenais (29%), intestinos e pulmões (21% cada) são geralmente afetados simultaneamente.

As mulheres contraem a doença quase duas vezes mais que os homens. A expectativa de vida média dos pacientes com amiloidose é de 52 a 64 anos.

Causas amiloidose hepática

A amiloidose ocorre com a formação e o acúmulo de um complexo polissacarídeo-proteína – amiloide – no tecido hepático. O problema da ocorrência da lesão primária ainda é pouco estudado. Quanto à patologia secundária, seu aparecimento geralmente está associado a tais doenças:

• Processos infecciosos crônicos (tuberculose, sífilis, actinomicose);
• Processos inflamatórios purulentos (endocardite microbiana, osteomielite, doença bronquiectásica, etc.);
• Doenças malignas (leucemia, câncer visceral, linfogranulomatose).

A forma reativa da amiloidose é encontrada em pacientes com aterosclerose concomitante, doenças reumatológicas (doença de Bechterew, artrite reumatoide), psoríase, processos inflamatórios crônicos e multissistêmicos (incluindo sarcoidose). Principais fatores de risco: predisposição hereditária, distúrbios da imunidade celular e hiperglobulinemia.

Patogênese

Existem várias suposições sobre a origem da amiloidose hepática. A maioria dos especialistas adere à versão da disproteinose, à natureza imunológica e mutacional da doença, bem como à gênese celular local. A versão da gênese celular inclui alterações nas reações que atuam no nível celular (formação de precursores fibrilares de amiloide por um complexo de macrófagos), embora o amiloide seja formado e se acumule fora das estruturas celulares.

A versão da disproteinose baseia-se no fato de que a amiloide é um produto do metabolismo proteico inadequado. O elo patogênico básico do problema reside na disproteinemia e na hiperfibrinogenemia, que levam ao acúmulo de frações proteicas e paraproteicas grosseiramente dispersas no plasma.

De acordo com a versão imunológica, a formação de amiloide é causada pela reação antígeno-anticorpo, na qual produtos de decomposição do tecido ou proteínas estranhas atuam como antígenos. O acúmulo de amiloide ocorre principalmente na área de formação de anticorpos e na presença excessiva de antígenos.

A versão mais plausível que os cientistas consideram é a teoria da mutação, que leva em consideração uma variedade de fatores mutagênicos que podem levar a anormalidades na síntese de proteínas.

O amiloide é uma hipoproteína complexa composta por proteínas globulares e fibrilares combinadas com polissacarídeos. Acúmulos amiloides afetam a íntima e a adventícia da rede vascular, o estroma dos órgãos parenquimatosos, a estrutura das glândulas, etc. Acúmulos amiloides não causam danos funcionais. Pequenos acúmulos não causam distúrbios funcionais, mas com a presença intensa de amiloide, o fígado aumenta de volume, altera a aparência do órgão e desenvolve insuficiência funcional.

A amiloidose hepática é caracterizada pela deposição de fibrilas amiloides no espaço de Dysse, que geralmente se inicia na região periportal, embora às vezes seja centrolobular e também possa se depositar na vasculatura hepática. [ 4 ], [ 5 ] Em casos graves, a deposição amiloide leva à atrofia da pressão dos hepatócitos, o que impede a passagem da bile, resultando em colestase, ou pode bloquear os sinusoides, resultando em hipertensão portal. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sintomas amiloidose hepática

O quadro clínico da amiloidose hepática é diverso, depende da intensidade do acúmulo de amiloide, de suas características bioquímicas, da duração do processo patológico, do grau de dano ao órgão e da violação de seu estado funcional.

Na fase latente da amiloidose, quando o acúmulo de amiloide no fígado só pode ser detectado por exame microscópico, os primeiros sinais da doença estão ausentes. Com o desenvolvimento e o aumento do déficit funcional do órgão, a sintomatologia progride.

O fígado engrossa e aumenta gradualmente. A palpação permite palpar bordas alteradas, porém lisas e indolores do órgão. Raramente, a patologia é acompanhada de dor na região subcostal do lado direito, dispepsia, aumento do baço, amarelamento da pele, mucosas e esclera, e síndrome hemorrágica.

Os sintomas mais característicos da amiloidose hepática: [ 9 ], [ 10 ]

• O acúmulo de amiloide no fígado causa hepatomegalia em 33-92% dos pacientes;
• Icterícia leve
• Hipertensão portal;
• Colestase moderada a grave.

Como a amiloidose raramente afeta apenas um órgão, geralmente há sintomas adicionais:

• Quando a lesão renal desenvolve síndrome nefrótica e hipertensão arterial com posterior insuficiência renal, edema, às vezes trombose da veia renal, leucocitúria, hematúria, hipoproteinemia, azotemia e assim por diante;
• Quando o coração é afetado, desenvolve-se uma condição semelhante à cardiomiopatia restritiva (distúrbios do ritmo, cardiomegalia, aumento do déficit cardíaco, fraqueza e dispneia, edema, menos frequentemente - acúmulo de líquido na cavidade abdominal e pleural, pericardite);
• Se o trato digestivo for afetado, podem ocorrer macroglossia, fraqueza e peristaltismo esofágico, náuseas e azia, constipação ou diarreia, etc.
• Quando o pâncreas é afetado, os sintomas da pancreatite crônica estão presentes;
• Se o mecanismo musculoesquelético estiver envolvido, desenvolvem-se poliartrite simétrica, síndrome do túnel do carpo, miopatias e, se o sistema nervoso for afetado, são encontradas polineuropatias, paralisia, pressão arterial baixa ortostática, aumento da sudorese e demência.

Se a reação patológica se espalhar para a pele, numerosas placas cerosas aparecem no rosto, pescoço e dobras cutâneas. Possível quadro de neurodermatite, febre escamosa vermelha e esclerodermia.

A combinação de múltiplas lesões amiloides e a variedade de sintomas tornam a identificação da amiloidose hepática muito mais difícil e exigem um diagnóstico abrangente e completo.

Formulários

De acordo com a classificação da OMS, distinguem-se cinco tipos de amiloidose:

• AL (primário);
• AA (secundário);
• ATTR (hereditária e sistêmica senil);
• Aβ2M (em pacientes em hemodiálise);
• AIAPP (em pacientes com diabetes mellitus independente de insulina);
• AB (para doença de Alzheimer);
• AANF (amiloidose atrial senil).

Existe uma amiloidose local do fígado, mas mais frequentemente é uma lesão sistêmica, na qual o processo patológico também envolve os rins, o coração, o baço, o sistema nervoso, bem como outros órgãos e tecidos.

Complicações e consequências

A amiloidose sistêmica leva gradualmente ao desenvolvimento de processos patológicos agudos que podem, por sua vez, levar à morte. Entre as complicações mais comuns e potencialmente fatais estão as seguintes:

• Patologias infecciosas frequentes (bacterianas, virais), incluindo pneumonias, pielonefrite, glomerulonefrite;
• Insuficiência hepática e renal crônica;
• Insuficiência cardíaca crônica (pode preceder o infarto do miocárdio);
• Acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos.

A trombose venosa ocorre como resultado do acúmulo e da deposição de proteínas nas paredes venosas. O lúmen dos vasos afetados se estreita e ocorre falência de órgãos. Com o tempo, em um contexto de hiperproteinemia prolongada, o vaso pode se fechar completamente. Qualquer uma das complicações pode levar a um desfecho desfavorável: a morte.

Diagnósticos amiloidose hepática

Em caso de suspeita de amiloidose hepática, medidas diagnósticas são realizadas após consultas obrigatórias com gastroenterologista e terapeuta, além de reumatologista, cardiologista, dermatologista, neurologista e urologista. É importante avaliar exaustivamente os dados da anamnese e das manifestações clínicas, para realizar um diagnóstico laboratorial e instrumental abrangente.

Os exames incluem, necessariamente, exames de urina e sangue. Na amiloidose hepática, frequentemente se observa uma combinação de leucocitúria com proteinúria e cilindrúria, e hipoproteinemia - com hiperlipidemia, anemia, hiponatremia e hipocalcemia, além de contagem plaquetária reduzida. Paraproteínas são detectadas na urina e na eletroforese sérica.

Os diagnósticos instrumentais incluem:

• ECG, Eco;
• Ultrassom abdominal;
• Raio X do estômago, esôfago;
• Irrigografia, raios-X de bário;
• Endoscopia.

Os achados radiológicos da amiloidose hepática incluem hepatomegalia inespecífica, aumento da ecogenicidade na ultrassonografia ou densidade na tomografia computadorizada (TC) e aumento da intensidade do sinal T1 na ressonância magnética (RM). [ 12 ] A cintilografia com indicadores relacionados ao Tc-99m mostra captação heterogênea, mas é inespecífica. [ 13 ], [ 14 ] Foi demonstrado que o GC aumenta a rigidez do fígado medida pela elastografia; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ] mas há poucos relatos de casos. A elastografia por ressonância magnética (ERM) é atualmente o método não invasivo mais preciso para detectar e estadiar a fibrose hepática, [ 18 ], [ 19 ] A ERM é útil para detectar progressão, resposta ao tratamento e prever descompensação hepática em pacientes com fibrose hepática. [ 20 ]

A amiloidose hepática é difícil de determinar por ultrassom: é detectado um aumento do tamanho do órgão, sendo a hepatomegalia mais específica superior a 15 cm. Sob o controle do ultrassom, é realizada uma biópsia, que se torna um indicador determinante para o diagnóstico. Utilizando uma agulha especial, uma pequena quantidade de tecido hepático é retirada, corada com um corante especial e examinada ao microscópio, o que permite a visualização direta dos depósitos amiloides.

O diagnóstico definitivo só é feito após a detecção de fibrilas amiloides no tecido do fígado e de outros órgãos. O tipo de amiloidose geneticamente determinado é determinado por um exame médico-genético cuidadoso do pedigree.

Diagnóstico diferencial

A amiloidose deve ser suspeitada em todos os pacientes com uma combinação de proteinúria renal, miocardiopatia restritiva, neuropatia autonômica ou periférica e hepatomielia, mesmo na ausência de paraproteína monoclonal. A verificação do tipo de amiloidose é muito importante, pois o tratamento de lesões de diferentes etiologias é muito variável.

O diagnóstico histológico envolve a coloração com vermelho Congo seguida de exame microscópico em luz polarizada. É aconselhável realizar biópsias de várias amostras de tecido de uma só vez. Se o resultado da coloração for positivo, a análise imuno-histoquímica é realizada utilizando anticorpos monoclonais para proteínas precursoras para identificar o tipo de amiloide.

A análise de DNA é realizada para diferenciar entre amiloidose primária e diferentes variações de amiloidose geneticamente determinada. Fibrilas amiloides podem ser isoladas de amostras de biópsia e sequestradas em aminoácidos individuais.

Estudos adicionais para determinar discrasia de células plasmáticas:

• Eletroforese de proteínas séricas do sangue e da urina;
• Imunoensaio para cadeias leves livres;
• Imunofixação (immunoblotting) de proteínas séricas;
• Aspiração de medula óssea e trepanobiópsia.

O diagnóstico da amiloidose hepática é um processo demorado e trabalhoso, que exige maior atenção de especialistas e equipamentos de qualidade de clínicas e laboratórios.

Tratamento amiloidose hepática

As medidas de tratamento visam reduzir a concentração de proteínas amiloides preexistentes no sangue (eliminando a causa da amiloidose) e apoiar a função hepática adequada.

A amiloidose secundária requer o bloqueio do processo inflamatório (em patologias infecciosas crônicas e autoimunes). Em doenças autoimunes, o uso de citostáticos é recomendado. Para eliminar processos infecciosos crônicos, a área de inflamação é frequentemente removida cirurgicamente. Muitas vezes, essa abordagem pode interromper a progressão da amiloidose e melhorar a função hepática.

A amiloidose primária requer o uso de medicamentos quimiopreventivos e, às vezes, transplante de medula óssea.

As diretrizes atuais recomendam a combinação de ciclofosfamida, bortezomibe, dexametasona (CyBorD) e daratumumabe como terapia de primeira linha em pacientes recém-diagnosticados com AL.

O bortezomibe é um inibidor do proteassoma. Os proteassomas estão envolvidos na redução da proteotoxicidade e na regulação de proteínas que controlam a progressão celular e a apoptose. Os plasmócitos que geram amiloide são particularmente sensíveis à inibição do proteassoma, pois dependem dele para reduzir os efeitos tóxicos das cadeias leves e prevenir a apoptose.

O daratumumumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) que se liga ao CD38, uma glicoproteína transmembrana expressa na superfície dos plasmócitos, induzindo apoptose. É o único medicamento especificamente aprovado para o tratamento da amiloidose AL quando usado com CyBorD. A eficácia do CyBorD-daratumumumabe é muito alta, com 78% dos pacientes alcançando uma resposta hematológica significativa (definida como resposta completa ou resposta parcial muito boa). A sobrevida mediana no pequeno grupo de pacientes que receberam CyBorD (n = 15) foi de 655 dias, em comparação com 178 dias para os pacientes que receberam outro tratamento à base de melfalano-dexametasona (n = 10).

Entretanto, essas terapias apresentam inúmeros efeitos colaterais, incluindo cardiotoxicidade, levando à necessidade de redução da dose ou suspensão do tratamento, e ao uso de outras estratégias terapêuticas menos eficazes, mas mais toleráveis.

Isatuximabe, um anticorpo monoclonal contra CD38 semelhante ao daratumumabe, está sendo estudado para o tratamento da discrasia de células plasmáticas subjacente à AL.

Três anticorpos monoclonais, birtamimab, CAEL-101 e AT-03, estão sendo estudados para a remoção de fibrilas amiloides de órgãos doentes. Os resultados desses estudos poderão oferecer evidências diretas para a hipótese de que, ao remover fibrilas de depósito de cadeia leve dos órgãos, há uma melhora na função orgânica. [ 21 ]

Para auxiliar a função hepática, são prescritos medicamentos à base de ácido ursodesoxicólico (exemplo: Ursosan). O ácido ursodesoxicólico ajuda a estabilizar as membranas celulares, reduz os efeitos adversos dos ácidos graxos tóxicos na estase biliar provocada por depósitos amiloides e ajuda a restaurar o fluxo biliar normal.

Além disso, terapia sintomática e suporte para o funcionamento de outras estruturas vitais, como sistema nervoso, coração, rins, etc. A terapia de suporte para pacientes com amiloidose hepática inclui vários aspectos clínicos, incluindo tratamento de insuficiência cardíaca, arritmias, distúrbios de condução, tromboembolismo e presença concomitante de estenose aórtica.

Outros tratamentos dependem do tipo de amiloidose e das partes do corpo afetadas. Os tratamentos podem incluir: [ 22 ]

• Medicamentos que aliviam os sintomas, como analgésicos, medicamentos para enjoo ou medicamentos que reduzem o inchaço (diuréticos);
• Medicamentos para reduzir amiloide;
• Diálise renal;
• Transplante de fígado.

O fígado produz 95% da TTR (transtirretina, uma proteína envolvida no transporte de tiroxina (T4) e na proteína de ligação ao retinol. A transtirretina é sintetizada principalmente no fígado e é rica em cadeias beta que tendem a se agregar em fibrilas amiloides insolúveis) medida no soro. Portanto, o transplante de fígado tem sido historicamente (desde 1990) sugerido como terapia de primeira linha para eliminar a principal fonte de TTR amiloidogênica em pacientes com a forma familiar (ATTRv), enquanto não é indicado na forma ATTR-wt. O transplante de fígado de pacientes jovens nos estágios iniciais da doença está associado a uma alta taxa de sobrevida em 20 anos. O transplante de fígado parece ser mais eficaz em algumas mutações e menos eficaz em outras, como V122I (associada à cardiomiopatia). O transplante combinado de fígado e coração também é possível em pacientes jovens com ATTRv e cardiomiopatia, e dados da literatura sobre um pequeno grupo de pacientes sugerem que essa combinação tem um prognóstico melhor do que o transplante cardíaco sozinho.

Pacientes com amiloidose hepática são contraindicados ao uso de glicosídeos cardíacos e antagonistas do cálcio, como Diltiazem ou Verapamil, que podem se acumular na amiloide. Inibidores da ECA e betabloqueadores são usados com cautela.

Em caso de hipotensão ortostática, são prescritos mineralocorticoides ou glicocorticosteroides, tendo em vista que podem causar descompensação da insuficiência cardíaca. O alfa-adrenomimético midodrina (Gutron) também é usado com cautela.

Anticonvulsivantes e antidepressivos são apropriados em neuropatias.

Em alguns casos de amiloidose hepática, os médicos precisam considerar o transplante do órgão.

Prevenção

Devido à falta de informações sobre a patogênese da amiloidose hepática, os especialistas não conseguem desenvolver uma prevenção específica para a doença. Portanto, os principais esforços se resumem à detecção e ao tratamento oportunos de quaisquer patologias crônicas que possam desencadear o desenvolvimento da doença. Se houver casos de amiloidose de qualquer localização na família, recomenda-se a consulta médica sistemática para exames complementares.

Em geral, as medidas preventivas se resumem à eliminação oportuna de doenças infecciosas, especialmente aquelas que tendem a se tornar crônicas. Trata-se de prevenir o desenvolvimento de tuberculose, infecções pulmonares, etc. É importante a detecção oportuna e o tratamento adequado de infecções estreptocócicas, que podem se tornar a causa de formas crônicas de processos inflamatórios autoimunes. Estamos falando de escarlatina, amigdalite estreptocócica, etc.

Se o paciente já tiver uma doença autoimune, ele deve consultar um médico sistematicamente, observar a atividade da patologia, aplicar os medicamentos necessários conforme prescrito pelo médico e ajustar as dosagens de acordo com as indicações.

Previsão

O prognóstico para pacientes com amiloidose hepática é desfavorável. A doença progride lenta, mas continuamente, o que acaba causando disfunção dos órgãos afetados e morte – em particular, devido à falência de órgãos.

Pacientes com patologia sistêmica morrem principalmente em decorrência do desenvolvimento de insuficiência renal crônica, embora, em alguns casos, a hemodiálise ou a diálise peritoneal ambulatorial contínua melhorem o prognóstico desses pacientes. A taxa de sobrevida de pacientes em hemodiálise, independentemente do tipo, pode ser comparada à de pessoas com outras patologias sistêmicas e diabetes mellitus.

A principal causa de morte durante a hemodiálise é o desenvolvimento de complicações do sistema cardiovascular.

O transplante de fígado é considerado há muito tempo um dos principais métodos de tratamento da doença, e as taxas de sobrevida mais otimistas são observadas em pacientes com idade inferior a 50 anos (desde que o processo patológico seja de curta duração e o índice de massa corporal seja normal). Pacientes com amiloidose hepática combinada com neuropatia periférica apresentam prognóstico um pouco pior.