Alveolite fibrosante idiopática - Causas e patogénese

Causas da alveolite fibrosante idiopática

As causas da alveolite fibrosante idiopática ainda não foram definitivamente estabelecidas. Os seguintes possíveis fatores etiológicos estão atualmente em discussão:

• infecção viral - os chamados vírus latentes, "lentos", principalmente o vírus da hepatite C e o vírus da imunodeficiência humana. Um possível papel dos adenovírus, o vírus Epstein-Barr, também é assumido (Egan, 1995). Há um ponto de vista sobre o duplo papel dos vírus no desenvolvimento da alveolite fibrosante idiopática - os vírus são os principais gatilhos para o desenvolvimento de danos ao tecido pulmonar e, além disso, a replicação do vírus ocorre em tecidos já danificados, o que naturalmente contribui para a progressão da doença. Também foi estabelecido que os vírus interagem com genes que regulam o crescimento celular e, assim, estimulam a produção de colágeno e a fibroformação. Os vírus também são capazes de intensificar a inflamação crônica existente;
• Fatores ambientais e profissionais - há evidências de uma conexão entre a alveolite fibrosante idiopática e o contato profissional prolongado com pó de metal e madeira, latão, chumbo, aço e alguns tipos de pó inorgânico - amianto, silicato. O papel etiológico de fatores etiológicos agressivos não está excluído. No entanto, deve-se enfatizar que os fatores profissionais mencionados acima causam pneumoconiose e, em relação à alveolite fibrosante idiopática, provavelmente podem ser considerados fatores desencadeantes;
• Predisposição genética - o papel deste fator é confirmado pela presença de formas familiares da doença. Supõe-se que a base da predisposição genética para a alveolite fibrosante idiopática seja o polimorfismo hereditário de genes que codificam proteínas envolvidas no processamento e na apresentação de antígenos aos linfócitos T. Nos últimos anos, um papel importante no desenvolvimento da alveolite fibrosante idiopática tem sido atribuído a um defeito genético - uma deficiência de α1-antitripsina (que contribui para a destruição dos septos interalveolares, do tecido intersticial e para o desenvolvimento de enfisema pulmonar) e uma diminuição da função supressora de T dos linfócitos T (que favorece o desenvolvimento de reações autoimunes).

Patogênese da alveolite fibrosante idiopática

Os principais processos patológicos que ocorrem na alveolite fibrosante idiopática são a inflamação difusa do tecido intersticial dos pulmões e o subsequente desenvolvimento de um intenso processo fibrótico generalizado.

O tecido intersticial pulmonar é a matriz de tecido conjuntivo da parede alveolar, constituída principalmente por colágeno tipo I e circundada por membranas basais epiteliais e endoteliais. As paredes alveolares são comuns a dois alvéolos adjacentes, sendo o epitélio alveolar o revestimento da parede em ambos os lados. Entre as duas camadas de revestimento epitelial encontra-se o interstício, que contém feixes de fibras colágenas, reticulares e elásticas, bem como células – histiócitos, linfócitos, neutrófilos, fibroblastos e uma rede de capilares sanguíneos. O epitélio alveolar e o endotélio capilar encontram-se sobre a membrana basal.

Atualmente, são conhecidos os seguintes principais fatores patogênicos da alveolite fibrosante idiopática.

Desenvolvimento de processos autoimunes persistentes no interstício pulmonar

Sob a influência de um fator etiológico desconhecido, antígenos são expressos nas membranas celulares dos alvéolos e do tecido intersticial dos pulmões. Os seguintes podem atuar como autoantígenos:

• uma proteína do tecido pulmonar com peso de 70-90 kDa. Localiza-se nas células epiteliais dos alvéolos, em particular nos alveolócitos do tipo 2;
• colágeno nativo.

Anticorpos são produzidos contra autoantígenos. Em 80% dos pacientes com alveolite fibrosante idiopática, autoanticorpos contra proteínas do tecido pulmonar e colágenos tipos I, II, III e IV são detectados no sangue. Em seguida, imunocomplexos são formados nos pulmões (autoantígenos + autoanticorpos), e um processo imunoinflamatório se desenvolve no interstício pulmonar, adquirindo um curso persistente.

Proliferação e ativação de macrófagos alveolares

Atualmente, o macrófago alveolar é considerado a célula inflamatória central. Os macrófagos alveolares são ativados por imunocomplexos e desempenham os seguintes papéis no desenvolvimento da alveolite fibrosante idiopática:

• participam ativamente do desenvolvimento do processo inflamatório no tecido intersticial dos pulmões, produzindo interleucina-1 e quimioatraentes para leucócitos neutrofílicos, causando seu acúmulo e aumento de atividade, e também liberando leucotrieno B4, que tem um efeito pró-inflamatório pronunciado;
• Promovem o crescimento e a proliferação de fibroblastos e outras células mesenquimais, o desenvolvimento de fibrose no tecido intersticial dos pulmões. Os macrófagos alveolares secretam fatores de crescimento (plaquetas, fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento transformador), bem como fibronectina. Sob a influência de fatores de crescimento, ocorre a ativação e a proliferação de fibroblastos, e a fibronectina exerce um efeito quimiotático sobre os fibroblastos. Os fibroblastos ativados sintetizam intensamente o colágeno da matriz, a elastina, um inibidor de enzimas proteolíticas, e, assim, causam o desenvolvimento de fibrose;
• liberam radicais de oxigênio que têm um efeito prejudicial no parênquima pulmonar.

Ativação e proliferação de neutrófilos, eosinófilos e mastócitos

Além da ativação dos macrófagos alveolares, há ativação e proliferação de outras células que desempenham papel importante na patogênese da IFA:

• Ativação de leucócitos neutrofílicos - os neutrófilos se acumulam nos septos alveolares, diretamente nos próprios alvéolos, sendo considerados as principais células efetoras na alveolite fibrosante idiopática. Os neutrófilos liberam uma série de fatores prejudiciais - proteases (colagenase, elastase), radicais de oxigênio;
• ativação de eosinófilos - acompanhada pela liberação de uma série de substâncias que têm efeito pró-inflamatório e prejudicial (leucotrienos, proteases, radicais de oxigênio, proteína catiônica eosinofílica, proteína básica grande, etc.);
• acúmulo e ativação de mastócitos - em áreas de fibrose, o número de mastócitos aumenta acentuadamente, o que indica seu papel na formação da fibrose; além disso, os mastócitos desgranulam e liberam vários mediadores inflamatórios - leucotrienos, histamina, prostaglandinas pró-inflamatórias, etc.

Danos às células epiteliais alveolares

O trabalho de Adamson et al. (1991) estabeleceu que o dano às células epiteliais alveolares promove o desenvolvimento de tecido conjuntivo subjacente e fibrose intersticial. Isso se deve ao fato de que, juntamente com o dano aos alveolócitos, ocorrem processos de regeneração e as células epiteliais em regeneração, principalmente os alveolócitos do tipo 2, produzem fatores fibrosogênicos: fator de transformação e fator de necrose tumoral.

O papel dos linfócitos no desenvolvimento e progressão da doença

Os linfócitos participam da patogênese da seguinte forma:

• Desenvolve-se um desequilíbrio na proporção de células T auxiliares e T supressoras, com uma diminuição acentuada da atividade destas últimas. Como resultado, os linfócitos T auxiliares e os linfócitos B são ativados e, consequentemente, criam-se condições favoráveis à produção de autoanticorpos e ao desenvolvimento de reações autoimunes;
• Linfócitos T citotóxicos são significativamente ativados; eles são formados a partir de células T precursoras em repouso sob a influência da interleucina-2 produzida por células T auxiliares e do fator de diferenciação de células T. Linfócitos T citotóxicos ativados interagem diretamente com autoantígenos no tecido intersticial, auxiliam o processo inflamatório e estimulam o desenvolvimento de fibrose. O interferon gama produzido por linfócitos T também ativa macrófagos, cujo papel no desenvolvimento do ELISA foi discutido anteriormente.
• O papel dos linfócitos no desenvolvimento da fibrose pulmonar aumenta. Normalmente, os linfócitos secretam um fator inibitório migratório, que inibe a síntese de colágeno em 30-40%. Com o ELISA, a produção desse fator é significativamente reduzida ou completamente interrompida. Além disso, os linfócitos produzem um grande número de linfocinas, que promovem a proliferação de fibroblastos e ativam a capacidade dos macrófagos alveolares de sintetizar colágeno.

Distúrbios no sistema "atividade proteolítica - antiproteólise"

A alta atividade de enzimas proteolíticas é característica da alveolite fibrosante idiopática. Os neutrófilos são as principais fontes de proteases – eles secretam colagenase, que degrada o colágeno, e elastase. A atividade colagenolítica também é possuída por células que participam do processo de fibrose – macrófagos alveolares, monócitos, fibroblastos e eosinófilos. A degradação intensiva do colágeno, principalmente sob a influência da colagenase neutrofílica, estimula o aumento da ressíntese de colágeno patológico no tecido intersticial pulmonar. O sistema antiproteolítico é incapaz de inativar altos níveis de proteases, especialmente a colagenase, especialmente porque o efeito inibitório da α1-antitripsina é direcionado principalmente à elastase e, em grau muito menor, à colagenase.

Como resultado do desequilíbrio no sistema protease-antiprotease, são criadas condições para a degradação do colágeno e, em maior extensão, para o desenvolvimento de fibrose no tecido intersticial dos pulmões.

Ativação da peroxidação lipídica

A ativação da peroxidação lipídica (LPO) é extremamente característica da alveolite fibrosante idiopática. Como resultado da LPO intensa, formam-se radicais livres de oxigênio e peróxidos, que têm um efeito prejudicial no tecido pulmonar, aumentam a permeabilidade das membranas lisossomais e promovem a liberação de enzimas proteolíticas, estimulando o desenvolvimento de fibrose. Juntamente com a ativação da LPO, a atividade do sistema antioxidante que a inibe é significativamente reduzida.

Como resultado da ação dos fatores patogênicos acima mencionados, ocorrem danos e inflamação das células epiteliais e endoteliais do parênquima pulmonar, seguidos pela proliferação de fibroblastos e desenvolvimento de fibrose.

Patomorfologia

A classificação moderna de Katzenstein (1994, 1998) distingue 4 formas morfológicas:

1. A pneumonia intersticial usual é a forma mais comum (90% de todos os casos de alveolite fibrosante idiopática). Nos estágios iniciais do processo patológico, o quadro morfológico é caracterizado por edema, infiltração pronunciada das paredes alveolares por linfócitos, monócitos, plasmócitos, eosinófilos e o aparecimento de aglomerados de fibroblastos sintetizando colágeno. Em estágios mais avançados da doença, detritos proteicos, mucina, macrófagos e cristais de colesterol são encontrados no interior dos alvéolos lesados, campos de ar dilatados cisticamente revestidos por epitélio alveolar cuboidal são formados, alveolócitos tipo 1 são substituídos por alveolócitos tipo 2. O parênquima pulmonar normal é substituído por tecido conjuntivo grosseiro. O exame macroscópico revela compactação, enrugamento do tecido pulmonar e um quadro de "pulmão em favo de mel".
2. Pneumonia intersticial descamativa - a frequência desta forma é de 5% entre todas as formas de alveolite fibrosante idiopática. O principal sinal patomorfológico desta forma é a presença de um grande número de macrófagos alveolares na cavidade alveolar, os alvéolos são revestidos por alveolócitos hiperplásicos do tipo 2. Os septos interalveolares são infiltrados por linfócitos, eosinófilos e fibroblastos, mas a fibrose é menos intensa em comparação com outras formas de alveolite fibrosante idiopática. A pneumonia intersticial descamativa é caracterizada por uma boa resposta ao tratamento com glicocorticoides, a taxa de mortalidade não excede 25%.
3. Pneumonia intersticial aguda - esta forma foi descrita pela primeira vez por Hamman e Rich em 1935 e é comumente chamada pelo nome desses pesquisadores (síndrome de Hamman-Rich). As alterações morfológicas nesta forma são, em certa medida, semelhantes às da forma intersticial usual (inflamação e edema pronunciados do interstício pulmonar, dano difuso aos alvéolos, proliferação de alveolócitos tipo 2, desenvolvimento de fibrose intersticial). No entanto, a doença é caracterizada por um curso fulminante grave, um prognóstico muito ruim e uma mortalidade de até 90%.
4. Pneumonia intersticial não específica/fibrose - descrita por Katzenstein e Fiorell em 1994 e responsável por 5% de todas as formas de alveolite fibrosante idiopática. Esta forma é caracterizada pela homogeneidade do quadro morfológico, a intensidade da inflamação e da fibrose no interstício pulmonar são expressas de forma bastante uniforme, ou seja, estão no mesmo estágio de desenvolvimento, ao contrário, por exemplo, da forma mais comum de alveolite fibrosante idiopática, a pneumonia intersticial usual, na qual a inflamação predomina nos estágios iniciais e a fibrose intensa nos estágios posteriores. Provavelmente, devido a tais características morfológicas, a pneumonia intersticial não específica é caracterizada por um curso subagudo, em 80% dos pacientes há estabilização ou mesmo regressão do processo patológico, a taxa de mortalidade é de 11-17%.

Resumindo o quadro morfológico da alveolite fibrosante idiopática, conforme sugerido por MM Ilkovich e LN Novikova (1998), as alterações no parênquima pulmonar nessa doença podem se apresentar em três estágios (fases) inter-relacionados: edema intersticial (em menor grau alveolar), inflamação intersticial (alveolite) e fibrose intersticial, com a alveolite desempenhando um papel central. As alterações patomorfológicas mais pronunciadas são detectadas nas partes periféricas (subpleurais) dos pulmões.

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