Novas possibilidades no tratamento de hemangiomas infantis com propranolol

O hemangioma infantil (IG) é um tumor vascular benigno comum que ocorre principalmente em crianças pré-termo e feminina, com localização principalmente na cabeça e no pescoço. A incidência entre bebês a termo é, de acordo com diferentes autores, de 1.1-2.6% para 10-12%. O hemangioma infantil é determinado no nascimento ou logo após. Uma característica do hemangioma infantil é a possibilidade de crescimento rápido durante as primeiras semanas e meses de vida com a formação de um defeito cosmético grosseiro e uma violação de funções vitais.

Os hemangiomas são parte de um grande grupo de anomalias vasculares. Durante o estudo desta patologia, muitas classificações diferentes foram desenvolvidas. Este trabalho baseia-se na classificação internacional aceita pela Sociedade Internacional para o Estudo das Anomalias Vasculares (ISSVA), segundo a qual todas as anomalias vasculares devem ser divididas em tumores vasculares e malformações vasculares (malformações).

O hemangioma infantil é o tumor vascular mais comum. Os hemangiomas congênitos (HH) são semelhantes aos hemangiomas infantis. Sua característica é o crescimento máximo intra-uterino do tumor, que muitas vezes atinge grandes tamanhos no nascimento e pode ter focos de necrose como manifestação de regressão espontânea que já começou.

Os tumores vasculares raramente encontrados incluem angiomas "tufados" e hemangendendliomas kaposiiformes, que podem ser combinados com trombocitopenia de consumo (síndrome de Caza-Bach-Merritt).

As malformações vasculares geralmente não são vistas no nascimento ou mascaradas para hemangiomas. Para eles, nem regressão espontânea nem crescimento rápido são características. A lesão aumentada é possível durante períodos de alongamento fisiológico.

No seu desenvolvimento, o hemangioma infantil sofre quatro fases. A primeira fase (proliferação rápida) é caracterizada por crescimento rápido, então o crescimento do tumor diminui e uma fase de proliferação lenta começa. Durante a fase de estabilização, o tumor não cresce, mas durante a fase de involução sofre um desenvolvimento reverso.

Na maioria dos pacientes, a fase de proliferação rápida dura de 1 a 4 meses, a fase de proliferação lenta - até 6 meses, até um ano - a fase de estabilização e após um ano - a fase de involução.

O crescimento patológico das células endoteliais desempenha um papel fundamental na patogênese do hemangioma infantil. No processo de embriogênese, os vasos sanguíneos e células sanguíneas são formados a partir do mesoderma. Sob a influência de ativadores específicos da angiogênese, o mesodermo é diferenciado em hemangioblastos e, de forma descompactada, forma grupos angiogênicos: as células do endotélio são formadas a partir de células externas do grupo angiogênico e células sanguíneas de células internas.

O hemangioma infantil é derivado de hemangioblastos. As células de hemangiomas expressam marcadores de células hematopoiéticas e endoteliais. No futuro, o grupo angiogênico diferenciado é transformado em tubo vascular primário (vasculogênese) e, em seguida, os tubos vasculares já formados crescem e se fundem em uma rede vascular fechada (angiogênese). A angiogênese normal termina completamente no nascimento e retoma apenas durante períodos de crescimento rápido, com certas doenças e condições (isquemia, trauma) como reação compensatória, bem como em várias condições patológicas (por exemplo, tumores).

O regulamento da angiogênese é um processo multifatorial complexo, no entanto, dois fatores podem ser distinguidos como os principais reguladores: VEGF - fator de crescimento vascular endotelial, que depende da fase e do fator de crescimento FRF - fibroblastos, que aumenta durante a fase de proliferação rápida e diminui, e depois desaparece completamente fases de estabilização e involução.

Em 85-90% dos casos, os hemangiomas infantis são submetidos a regressão espontânea antes do início da idade escolar, enquanto na fase de involução os marcadores tumorais são determinados por marcadores de apoptose. O mecanismo do início da redução do hemangioma infantil não é claro. Sabe-se que a redução deles está associada ao aumento do número de mastócitos e ao aumento de cinco vezes no número de células apoptóticas, sendo um terço das células endoteliais.

Em 10-15% dos casos, os hemangiomas infantis requerem intervenção na fase proliferativa devido à localização potencialmente fatal (vias aéreas), complicações locais (ulceração e sangramento), defeito cosmético grosseiro e trauma psicológico.

Até agora, a terapia do hemangioma infantil foi suficientemente padronizada - bastante longa e em doses elevadas foram utilizados glicocorticóides (prednisolona ou metilprednisolona). Com a ineficácia da terapia hormonal, foi prescrito um droga de segunda linha, interferão, e com sua ineficácia, a vincristina.

Os glucocorticóides são particularmente eficazes na fase de proliferação precoce em um alto nível de VEGF, que é o principal alvo para esteróides. Eles inibem o crescimento do tumor e reduzem seu tamanho. A freqüência de estabilização e remissão incompleta atinge 30-60% com os primeiros sinais de melhora apenas na 2-3ª semana. A prednisolona per os é geralmente administrada a uma dose de 5 mg / kg durante 6-9 semanas, depois a uma dose de 2-3 mg / kg por mais 4 semanas, alternando a recepção nas próximas 6 semanas. Os esteróides com este regime de dosagem devem ser cancelados gradualmente para evitar a crise adrenal e a renovação do crescimento do hemangioma.

Interferão alfa-2a ou 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ unidades / m2) induz involução precoce de hemangiomas grandes, o bloqueio da migração de células endoteliais e de músculo liso, e fibroblastos, reduzindo a produção de colagénio e o factor de crescimento de fibroblastos básico com os primeiros sinais de regressão após 2-12 ned. Tratamento.

A eficácia da vincristina é próxima de 100% com um regime de dosagem de infusão de 0,05-1 mg / m ², uma vez por semana com sinais iniciais de involução após 3 semanas de tratamento.

No entanto, ao usar medicamentos padrão, os efeitos colaterais graves geralmente ocorrem. No tratamento de prednisolona - catarata, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, diabetes, esteatose do fígado; interferão - febre, mialgia, leucopenia, anemia hemolítica, pneumite, nefrite intersticial; Vincristina - constipação, dor no maxilar inferior, neuropatia periférica, mielotoxicidade.

Métodos alternativos de tratamento de hemangiomas infantis são cirurgia a laser, escleróquios e substâncias embolizantes, criodestruction, cirurgia ou suas várias combinações. No entanto, nestes casos, nem sempre é possível alcançar o resultado desejado.

Portanto, novas informações sobre um agente promissor para a farmacoterapia da hiperplasia vascular, o propranolol, que há muito se conhece como droga anti-hipertensiva, foi de grande interesse.

O propranolol é um bloqueador beta não seletivo com efeito antianginal, hipotensivo e antiarrítmico. Bloqueando de forma não seletiva os beta-adrenorreceptores, ele tem um efeito negativo crônico, dromo, batom e inotrópico (reduz a freqüência cardíaca, inibe a condução e a excitabilidade, reduz a contratilidade miocárdica).

Durante muitos anos, o propranolol tem sido utilizado não só em adultos para o tratamento da hipertensão, mas também em crianças com patologia cardíaca para a correção de doenças cardíacas congênitas e arritmias. Durante o tratamento da patologia cardíaca em crianças, a equipe do hospital de Bordeaux (França), liderada pelo Dr. S. Leaute-Labreze, descobriu que o propranolol pode inibir o crescimento e causar regressão com hemangiomas. Em uma criança com uma patologia combinada - miocardiopatia hipertrófica obstrutiva e hemangioma nasal persistente, no dia seguinte após o início do tratamento com propanol, observou-se que o tumor tornou-se mais macio e mais escuro.

A dose de corticosteróides, que foram utilizados para tratar hemangioma com pouco sucesso, foi reduzida, mas o tumor continuou a diminuir. Após a cessação do tratamento com corticosteróides, o crescimento do hemangioma não retomou, e sua superfície tornou-se absolutamente plana no 14º mês. Vida da criança.

A segunda observação no mesmo hospital foi feita em uma criança com hemangioma capilar pediátrico superficial localizado no lado direito da cabeça, o que não permitiu abrir o olho direito. Apesar do tratamento com corticosteróides, o tumor continuou a aumentar. Além disso, a ressonância magnética revelou a presença de estruturas intra-articulares que causam compressão da traquéia e esôfago. O ultra-som feito ao paciente mostrou um aumento no débito cardíaco, em relação ao qual o tratamento com propranolol foi iniciado a uma dose de 2 mg / kg / dia. Sete dias depois, a criança conseguiu abrir o olho direito e a formação perto da glândula parótida diminuiu significativamente em tamanho. O tratamento com prednisolona foi interrompido no 4º mês. A vida da criança, a recorrência do crescimento não surgiu. No 9º mês. Abriu satisfatoriamente o olho direito e não houve comprometimento visual grave.

Após o consentimento informado por escrito dos pais, o propranolol foi administrado a mais nove crianças com hemangiomas capilares infantis severos ou desfigurantes. Em todos os pacientes, 24 horas após o início do tratamento, observou-se uma alteração de cor com hemangiomas de intensamente vermelho para violeta e um amolecimento notável da lesão. Depois disso, os hemangiomas continuaram a regredir até ficarem quase planas, com telangiectasia residual da pele. Não foram relatados efeitos colaterais sistêmicos.

Os funcionários do Children's Clinical Hospital em Zurique (Suíça) realizaram uma análise retrospectiva dos dados de dezembro de 2008 a dezembro de 2009 sobre a eficácia do propranolol como medicamento de primeira linha para o tratamento da hiperplasia vascular, bem como seu efeito na hemodinâmica. A avaliação foi realizada em um grupo homogêneo de crianças com hemangiomas problemáticos proliferativos contra o tratamento com propranolol (2 mg / kg / dia). Os hemangiomas problemáticos foram definidos como hemangiomas, que inevitavelmente implicam defeitos funcionais ou cosméticos na ausência de tratamento. Os pacientes com mais de 9 meses de idade que foram submetidos a um exame nosocomial completo de 2 dias foram incluídos no estudo, desde que não tenha havido tratamento prévio com corticosteróides. Os pais dos pacientes tiveram que consentir o uso do medicamento para fins indiretos. Além do tratamento com propranolol, nenhuma terapia alternativa ou adjuvante foi realizada (dois bebês foram previamente tratados com sucesso por laser - seus tumores continuaram a aumentar de tamanho).

O resultado foi estimado a partir de fotografias utilizando uma escala analógica visual (VAS), de acordo com o exame ultra-sonográfico e, se necessário, um exame oftalmológico. A suscetibilidade à terapia e os parâmetros hemodinâmicos foram registrados desde o início da terapia por um período longo em tempos fixos. Vinte e cinco crianças foram incluídas no estudo (idade média de 3,6 (1,5-9,1) meses). O tempo médio de seguimento foi de 14 (9-20) meses. E 14 pacientes completaram o tratamento com idade média de 14,3 (11,4-22,1) meses. Com uma duração média de tratamento de 10,5 (7,5-16) meses. Em todos os pacientes após 7 meses. Observou-se uma diminuição significativa na intensidade da coloração do hemangioma (até -9 em VAS) e uma diminuição significativa na hiperplasia (até -10 VAS). A espessura das lesões detectadas por ultra-som, no início do tratamento e após 1 mês, média de 14 (7-28) mm e 10 (5-23) mm, respectivamente. Em crianças com lesões dos locais perioculares, o astigmatismo e a ambliopia foram eliminados dentro de 8 semanas. A tolerabilidade geral do medicamento foi boa, não foram observadas alterações hemodinâmicas. Em geral, os eventos adversos durante o tratamento com propranolol são muito pequenos em comparação com efeitos colaterais graves de corticosteróides e interferão-a (desenvolvimento de diplegia espástica com uma probabilidade de até 25%). Não houve diferenças significativas na susceptibilidade entre os hemangiomas profundos e superficiais, mas houve alguma impressão de que os hemangiomas superficiais deixassem após eles as alterações cutâneas das telangiectasias, enquanto os hemangiomas profundos são mais propensos a desaparecer completamente.

Em dois dos 14 pacientes submetidos ao tratamento, observou-se um ligeiro re-crescimento e escurecimento da hiperplasia 8 semanas após a cessação da terapia. Estes pacientes foram re-designados com tratamento com propranolol 11 e 8,5 meses. Respectivamente, com um resultado bem sucedido. As recaídas, aparentemente, ocorreram em cerca de 20 a 40% dos casos. Vale ressaltar que o crescimento repetido de hemangiomas após a terapia de parada também foi observado em crianças com idade superior a 12-14 meses, ou seja, no momento em que se acredita que a proliferação da hiperplasia foi completada. Esse fenômeno inesperado pode indicar que o propranolol inibe o crescimento natural dos hemangiomas. Os sinais que indicam a possibilidade de retomada do crescimento após a descontinuação do tratamento ainda não são conhecidos. No entanto, as recorrências de hemangiomas geralmente ocorrem facilmente, e os pacientes respondem bem à repetição da terapia.

Critérios estritos para a seleção diferiram a pesquisa de médicos suíços, que descreveu grupos de pacientes de diferentes idades que tiveram diferentes estágios e correntes de hemangiomas e receberam terapia alternativa juntamente com propranolol. O efeito excelente e a boa tolerabilidade do propranolol foi confirmado e sugeriu-se que o use como um medicamento de primeira linha para o tratamento de hemangiomas infantis.

J. Goswamy et al. Relatou o uso de propranolol (2 mg / kg / dia, dividido em 3 doses) em 12 crianças (9 meninas) com idade média de 4,5 meses por 1-9 semanas. (em média - 4 semanas), que foram previamente tratados com corticosteróides como terapia de primeira linha. Não houve efeitos colaterais no tratamento do propranolol, com exceção da bradicardia transitória em um paciente, que desapareceu por conta própria. Os autores acreditam que o propranolol pode ser a opção preferida para o tratamento do hemangioma infantil como um medicamento de primeira linha.

Resultados semelhantes foram obtidos por YBJin et al. Em um estudo prospectivo do uso de propranolol como droga de primeira linha para o tratamento de hemangioma infantil em 78 crianças com idade média de 3,7 meses (1,1-9,2 meses). A terapia durou uma média de 7,6 meses (2,1-18 meses). Após uma semana de tratamento, observou-se regressão do hemangioma em 88,5% dos casos e após 1 mês. - em 98,7%. Antes do tratamento, a ulceração de hemangiomas ocorreu em 14 pacientes, ocorreu após 2 meses. Tratamento com propranolol. Os efeitos colaterais fracos do propranol foram em 15,4% dos casos, crescimento repetido de hemangiomas após a interrupção do tratamento - em 35,9%.

A. Zvulunov et al. Relatou os resultados do tratamento com propranolol (2,1 mg / kg / dia, intervalo de 1,5 a 3 mg / kg / dia, durante 1-8 meses, uma média de 3,6 meses). 42 crianças doentes (idade de 7 a 12 meses) com hemangiomas na fase pós-proliferativa. O índice da escala visual de hemangiomas como resultado do tratamento diminuiu de 6,8 para 2,6 (p <0,001). Antes do tratamento, o valor desse indicador diminuiu no mês em 0,4% e no tratamento com propranolol - 0,9% (p <0,001). Os efeitos secundários foram menores e foram observados em 4 pacientes: 2 apresentavam distúrbios transitórios do sono, 1 tinham dispnéia transitória e 1 apresentavam sonolência. Em nenhum caso, foi necessário interromper o tratamento com propranolol. Com base nesses resultados, os autores concluem de forma válida que o propranolol possui eficácia única no tratamento de hemangiomas e pode ser recomendado como um medicamento de primeira linha para o tratamento do hemangioma infantil, não apenas na fase proliferativa, mas também na fase pós-proliferativa.

Assim, de acordo com a literatura, os resultados do uso de propranolol em hemangioma infantil por 3 anos indicam as vantagens óbvias deste fármaco em relação à prednisolona, interferão, vincristina utilizadas anteriormente

• suspensão não só de crescimento, mas também redução do tamanho do tumor com um resultado de 100%;
• os primeiros sinais de melhora (alterações na cor e densidade do tumor) já no primeiro dia do tratamento;
• uma redução significativa no curso temporal do curso natural do hemangioma infantil;
• possibilidade de cancelamento de glicocorticóides;
• menor duração do tratamento;
• Recaída rara e recorrente;
• menor número e facilidade de efeitos colaterais;
• barato da droga;
• mecanismo de ação multidirecional.

Consideremos mais detalhadamente o mecanismo de ação do propranolol. O propranolol provoca um estreitamento dos vasos do hemangioma. Sabe-se que é regulado por vários fatores endógenos, dentre os quais o mediador do sistema nervoso autônomo adrenalina desempenha um papel fundamental, que pode causar vasoconstrição, ativar adrenorreceptores beta1 ou vasodilatação, ativando beta-adrenorreceptores. Dependendo da pressão parcial de oxigênio e dióxido de carbono, o tom dos vasos é aumentado ou diminuído em conformidade. Além disso, este tom é regulado por outros mediadores, que restringem os vasos (endotelina-1, angiotensina II, vasopressina), ou expande-os (prostaciclina, óxido nítrico, dopamina).

O efeito vasodilatador da epinefrina, causado pela ativação de beta-adrenorreceptores, é mediado por uma cascata de transmissão de sinal bioquímico. Os receptores beta2 ativados pela adrenalina interagem com a proteína Gs nas células endoteliais. Esta proteína de ligação a GTP trimérico na interacção com o receptor decompõe-se a uma sub-unidade, a qual é a troca de GDP por GTP é activado, e beta-gama-subunidade (que pode possuir actividade intrínseca), a uma sub-unidade interage com enzima ciclase de membrana ciclase. Adenilato-ciclase catalisa a convers de ATP em AMP cíclico (cAMP), que serve como um segundo mensageiro e activa a proteína cinase A (dependente de cAMP cinase A). As subunidades catalíticas activadas da A-quinase, em seguida, fosforilam várias proteínas, que são os seus substratos. Isso transfere o grupo fosfato de ATP para um resíduo de aminoácido específico (série ou treonina). Nas células endoteliais, a A-quinase ativada estimula a NO-sintase, o que leva a um aumento na formação e liberação de NO. Por sua vez, o NO difunde nas células musculares lisas, onde ativa a guanilato ciclase solúvel que catalisa a formação de guanosina monofosfato cíclico (cGMP). O último ativa a proteína quinase G, que induz o relaxamento vascular pela fosforilação da miosina.

O propranolol inibe a ação vasodilatadora da adrenalina ao bloquear os adrenorreceptores beta2. Como resultado do estreitamento dos vasos sanguíneos, o fluxo sanguíneo no tumor diminui, a cor do tumor muda e sua intensidade torna-se (mais suave) 1-3 dias após o início do tratamento.

1. Vasodilatação. Controle de tom vascular, agonista beta-adrenérgico provoca vasodilatação através da liberação de NO. Em contraste, os antagonistas beta-adrenérgicos, como o propranolol, causam vasoconstricção (inibindo a síntese e liberando NO).
2. Angiogênese. Agonistas beta-adrenérgicos estimular a síntese de factores pró-angiogénicos (factores de crescimento (VEGF e bFGF) e as metaloproteinases de matriz (MMP-2 e MMP-9)) e activar as cascatas pró-angiogénicos (ERK / MAPK), que é acompanhada por um aumento da angiogénese. O propranolol reduz o nível de proteínas pro-angiogênicas e inibe a cascata ERK / MAPK, que é acompanhada por uma diminuição da angiogênese.
3. Apoptose. Os agonistas beta-adrenérgicos inibem a apoptose com o src. Em contraste, os betabloqueadores indicam apoptose.

O propranolol também reduz a expressão do VEGF. Na fase proliferativa de formação hemangioma aumenta a colagenase IV, factores pró-angiogénico, factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e, em menor grau, o factor de crescimento de fibroblastos. Com a involução do hemangioma, a formação diminui. O inibidor de tecido da metaloproteinase (TIMP) é expresso apenas na fase de involução do hemangioma. Durante a hipoxia, a expressão de VEGF aumenta devido ao aumento da transcrição do fator induzido pela hipoxia de HIF-la: a deficiência de oxigênio leva a um aumento na concentração intracelular de HIF-la na forma ativa. HIF-la induz a transcrição do gene de VEGF, resultando num aumento da proliferação de células endoteliais e circundante proteases segregadas (metaloproteases), que são necessários para a reorganização das células extracelulares diferenciação matriz coordenação vasculares (células endoteliais, células musculares lisas, pericitos) e angiogénese. Os vasos recém-formados aumentam o fornecimento de oxigênio, o que leva a uma diminuição no nível da forma ativa de HIF-la e a subsequente expressão de VEGF. Consequentemente, existem mecanismos fisiológicos para regular a angiogênese quando a pressão parcial do oxigênio muda.

É importante notar que a expressão de VEGF é controlada não apenas pela pressão parcial de oxigênio (com a participação de HIF-la), mas também como resultado da estimulação adrenérgica. Demonstrou-se que a epinefrina e a norepinefrina podem induzir a expressão de VEGF. Src - é um mediador de proteína cinase A, que pertence à família de tirosina-quinase citoplasmática envolvida na cascata de transdução de sinal de cinases dependentes de extracelulares (ERK) de sinal / proteína-quinases (MAPK) mitogenstimuliruemyh. ERK e MAPK são serina / treonina cinases, fosforilando fatores de transcrição nuclear que regulam a expressão de muitos genes envolvidos no controle da proliferação. O próprio VEGF tem efeitos pró-angiogênicos, pelo menos em parte, devido à ativação da cascata ERK / MAPK. Portanto, quando a estimulação da proliferação de beta2-adrenoceptor de células endoteliais pode ser activado por dois mecanismos diferentes: o aumento da actividade da via de sinalização de ERK / MAPK (provavelmente por src, receptor de não-celular) e a indução da libertação de VEGF, que por sua vez pode activar a cascata de ERK / MAPK . Portanto, os beta-bloqueadores, como o propranolol, diminuindo a expressão do VEGF, inibem a angiogênese. Levando-se em conta que a desordem proliferativa de células endoteliais é crítico na patogénese de hemangiomas, a capacidade para inibir a actividade do VEGF-bloqueadores beta pode ser explicado pelo seu efeito pronunciado sobre a proliferação de hemangiomas. É interessante notar que um efeito semelhante foi identificado para corticosteróides que ainda são usados para tratar hemangiomas.

Outra característica dos bloqueadores beta é seu efeito sobre a atividade das metaloproteinases de matriz (MMP) relacionadas a proteinases solúveis e ligadas à membrana que catalisam a degradação e transformação das proteínas da matriz extracelular. Eles desempenham um papel fundamental nos processos fisiológicos e fisiopatológicos, como a proliferação celular, migração e adesão, embriogênese, cicatrização de feridas e processos de angiogênese envolvidos no crescimento e metástase do tumor. Sob condições fisiológicas, a atividade da MMP é regulada em vários níveis: transcrição, ativação de precursores inativos (cymogens), interação com componentes da matriz extracelular e inibição por inibidores endógenos como TIMP.

Em crianças com hemangiomas na fase proliferativa, revelaram-se níveis aumentados de isoenzimas MMP-2 e MMP-9 em amostras de sangue e tecido. MMP-9 está envolvido na migração de células endotélias e tubulogênese (o estágio inicial de angiogênese). Demonstrou-se que a inibição da MMP-9 retarda a angiogênese das células endoteliais de microvasos humanos.

Há evidências de que a expressão de MMP-9 e MMP-2 é regulada por beta-adrenoreceptores. A expressão aumentada de MMP-2 e MMP-9, causada por agonistas (epinefrina e norepinefrina), é inibida pelo propranolol. A diminuição da expressão de propranolol de MMP-9 leva à inibição da tubulogênese das células endoteliais, que é o mecanismo do efeito antiangiogênico do propranolol.

Os processos de apoptose são regulados por uma série de capsas, procapsase e proteínas da família de células B do linfoma 2 (bcl-2). Um baixo nível de apoptose é observado na fase proliferativa em hemangiomas. No entanto, na fase de involução, a frequência da apoptose é aumentada 5 vezes e a expressão da apoptose inibidora da proteína Bcl-2 diminui em paralelo. O bloqueio de receptores beta-adrenérgicos com propranolol pode induzir apoptose em várias células: em células endoteliais ou em células de câncer de pâncreas. Curiosamente, o bloqueador seletivo beta1 metoprolol tem um efeito apoptótico muito menos pronunciado e o bloqueador seletivo beta2 butoxamina induz fortemente a apoptose em relação ao propranolol. Conseqüentemente, a indução da apoptose pode ser outro mecanismo possível para a ação terapêutica do propranolol contra os hemangiomas das crianças.

Com todas as vantagens do propranolol, ele, como qualquer remédio, não é desprovido de deficiências - efeitos colaterais. Esta é uma bradicardia bem conhecida, hipotensão, bloqueio AV, broncoespasmo (geralmente em crianças atópicas), síndrome de Raynaud, raramente - reações alérgicas à pele.

Se essas violações estiverem presentes inicialmente, esta é uma contra-indicação à nomeação do propranolol. Daí uma seleção cuidadosa dos pacientes antes de iniciar a terapia com este medicamento. O uso de beta-bloqueadores deve ser evitado durante a primeira semana de vida, quando os recém-nascidos atingem gradualmente o nível ótimo de ingestão de leite e as chances de desenvolver hipoglicemia espontânea são altas. A maioria dos bebês com hemangiomas que recebem tratamento são mais velhos e têm um estado nutricional suficiente.

O propranolol é utilizado em crianças pequenas para várias indicações (hipertensão, doença cardíaca congênita, taquicardia supraventricular, síndrome QT prolongada, tireotoxicose) a uma dose de até 8 mg / kg / dia. No tratamento com hemangiomas de propranolol, foram observadas complicações como hipotensão, bradicardia sinusal e hipoglicemia, que não apresentaram significância clínica grave, mas apontaram para a necessidade de acompanhamento e monitoramento cuidadoso de todos os bebês com hemangiomas no tratamento com propranolol. Os possíveis efeitos colaterais do propranolol são muito menos importantes clinicamente do que o efeito colateral grave (diplegia espástica) de fármacos anti-angiogênicos previamente utilizados, como o interferão-a. Os efeitos indesejáveis da terapia com corticosteróides também são bem conhecidos.

O regime de dosagem proposto de propranolol - 2-3 mg / kg em 2-3 doses - não leva em consideração as características individuais dos pacientes. O grau de biotransformação do propranolol difere significativamente em diferentes pacientes, e em conexão com isso, quando a mesma dose do fármaco é administrada, podem ser obtidas concentrações que diferem um do outro por um fator de 10-20. Isso se deve ao fato de que o propranolol é metabolizado com a participação da isoenzima CYP2D6 do citocromo B-450, que possui polimorfismo genético. Toda a população é dividida em metabolizadores lentos, rápidos e normais. O resultado da mutação do gene CYP2D6 pode ser a falta de síntese desta enzima, a síntese de uma proteína defeituosa que não possui atividade ou com atividade reduzida. A prevalência de metabolizadores lentos entre vários grupos étnicos varia muito. Sabe-se que na população europeia, incluindo entre os russos, há 5-10% deles.

O significado clínico do metabolismo lento é o aumento do efeito do propranolol administrado nas doses terapêuticas usuais e os efeitos colaterais muito mais freqüentes e precoces (devido a baixa depuração), como hipotensão, bradicardia, bloqueio AV e broncoespasmo.

Os metabolizadores rápidos para CYP2D6 são portadores de um alelo mutante, que é uma duplicação (duplicação) do gene CYP2D6.

Em tais pacientes, deve-se esperar uma diminuição no efeito terapêutico devido à biotransformação acelerada e à eliminação do fármaco, de modo que o propranolol deve ser administrado com uma dose elevada de 3 mg / kg ou mais frequentemente 4 vezes ao dia.

No entanto, mesmo com um nível normal durante um longo período de metabolismo de propranolol sua aplicação leva a uma diminuição na biotransformação do fármaco, que é acompanhado por um aumento no seu semi-período de eliminação. Por conseguinte, a frequência de administração do fármaco deve ser reduzida ou a dose reduzida para 1 / 4-1 / 2 da dose inicial. Seria, portanto, adequado em doentes com hemangioma infantil antes de prescrever propranolol determinar a actividade inicial da CYP2D6, o que vai identificar um grupo de pessoas com metabolismo lento, rápido e normal de propranolol para seleccionar o regime de dosagem apropriado, dado que o paciente de modo a optimizar a dose de propanolol e o seu efeito terapêutico. Ao mesmo tempo, a impossibilidade determinar as isoenzimas do citocromo P450 pode iniciar o tratamento com propanolol com dose inicial de 1 mg / kg, com o recebimento de frequência 2 vezes por dia, e na ausência de alterações acentuadas no ritmo cardíaco, tensão arterial ou quaisquer outros efeitos colaterais elevá-la a o nível recomendado de 2 mg / kg 3 vezes ao dia.

Diante disso, os autores sugerem as seguintes táticas de monitoramento de pacientes prescritos pelo propranolol.

Nas primeiras 6 horas após a prescrição de propranolol, a pressão sanguínea eo pulso são monitorados a cada hora. Na ausência de efeitos colaterais, a criança é liberada para tratamento domiciliar e depois inspecionada 10 dias depois, uma vez por mês - para avaliar a tolerabilidade do medicamento. Neste caso, mede-se a pressão arterial e o pulso, o peso (para ajuste da dose). Se possível, uma medição de ultra-som do tumor é realizada no 60º dia de tratamento. Em cada visita, o tumor é fotografado. Uma fita de centímetro normal também pode ser usada para medir o tumor.

Estudos clínicos do uso de propranolol para o tratamento do hemangioma infantil foram realizados no RCCH (Moscou).

O objetivo do estudo foi determinar as indicações, elaborar os regimes de tratamento, monitorar a terapia medicamentosa e os critérios de eficácia para o tratamento de bloqueadores da angiogênese por hemangioma infantil.

Os pacientes com hemangioma infantil foram selecionados no estágio de proliferação (45 pacientes de 2 meses a 1,5 anos). O estudo não incluiu pacientes com contra-indicações para a determinação de betabloqueadores.

Todos os pacientes incluídos no estudo receberam propranolol por um período de 6 meses. A dose inicial é de 1 mg / kg / dia. Com uma regressão do tumor indetectável, a dose foi aumentada para 3 mg / kg / dia ou a prednisolona foi prescrita adicionalmente, e em pacientes com mais de 1 ano, realizou-se oclusão endovascular.

Antes do início do tratamento, foi realizada uma descrição detalhada do status local e da fotografia. Após a consulta da terapia por 7 dias, o estado local foi avaliado diariamente, então - uma vez por mês.

Para determinar a segurança da terapia em pacientes antes da consulta do tratamento, foi realizada eletrocardiografia com avaliação da freqüência cardíaca e condução atrioventricular. Durante os primeiros 7 dias. A freqüência cardíaca foi medida diariamente, e no sétimo dia eletrocardiografia (a seguir - mensal) foi realizada. Os pacientes com mais de 10 anos de idade também foram monitorados quanto à pressão arterial e à função de respiração externa.

Com o desenvolvimento de bradicardia, bloqueio atrioventricular de graus II-III, hipotensão arterial e obstrução brônquica, a terapia foi interrompida.

Os resultados foram avaliados por meio da parada do crescimento e redução do tamanho do hemangioma, reduzindo sua densidade e brilho, além de cicatrização de distúrbios tróficos na superfície do tumor e ausência de dinâmica clínica negativa.

O tratamento de seis meses foi completado em 10 pacientes, em 6 pacientes o tratamento foi interrompido devido a efeitos colaterais, em 29 - o tratamento continuava. Todos os pacientes que completaram o tratamento apresentaram regressão completa do hemangioma, mas três pacientes necessitaram de aumento da dose de propranolol e um declusão endovascular. No tratamento contínuo, os hemangiomas estão em diferentes estádios de regressão, mas a taxa de regressão varia. Em 11 pacientes, foi insuficiente, o que exigiu correção do tratamento: aumentando a dose de propranolol (10 pacientes), adicionando outros tratamentos, incluindo corticosteróides (3 pacientes) e oclusão endovascular (5 pacientes).

Como resultado de nossos estudos, podemos concluir que o propranolol é eficaz e suficientemente seguro no tratamento do hemangioma infantil e pode ser usado como preparação de primeira linha. O efeito terapêutico pronunciado do propranolol contra o crescimento de hemangiomas pode ser devido a três mecanismos moleculares: vasoconstrição, inibição da angiogênese e indução da apoptose. Todos podem estar envolvidos em todos os estágios de tratamento: início (alteração na cor da superfície por hemangiomas), intermediário (parada do crescimento do hemangioma) e tardio (regressão do tumor). A apoptose nem sempre leva a uma regressão completa do hemangioma e após a cessação do tratamento com propranolol, o seu crescimento pode retomar. O tratamento deve durar até a conclusão da fase proliferativa do hemangioma. Para desenvolver um protocolo para a dosagem ideal de cada paciente, é necessária mais pesquisa.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Querida. Ciências AA Mylnikov, Cand. Querida. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Novas possibilidades no tratamento de hemangiomas infantis com a ajuda de propranolol // Medicina prática. 8 (64) dezembro de 2012 / volume 1

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