Como é tratada a leucemia mieloblástica aguda?

Estratégia geral de tratamento da leucemia mielóide aguda

Na hematologia moderna, a terapia de leucemia, incluindo terapia mieloblástica aguda, deve ser realizada em hospitais especializados de acordo com programas rigorosos. O programa (protocolo) inclui uma lista de necessários para estudos de diagnóstico e um cronograma rígido para sua conduta. Após a conclusão do estágio de diagnóstico, o paciente recebe o tratamento prescrito por este protocolo, com observância rigorosa do tempo e da ordem dos elementos da terapia. Atualmente, existem vários grupos de pesquisa líderes no mundo que analisam o diagnóstico e o tratamento da leucemia mielóide aguda em crianças em estudos multicêntricos. Este grupos de pesquisa US CCG (infantil Grupo Câncer) e POG (Oncology Group Pediátrica), um MRC (Medical Research Council) banda de Inglês, o grupo alemão BFM (Berlim-Frankfurt-Münster), CCLG japonês (o cancro infantil e Leucemia Grupo de Estudo), francês LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), italiano AIEOP (Associazione italiana Ematologia ed Oncologia Pediátrica), etc. Os resultados de suas pesquisas -. As principais fontes de conhecimento atual sobre o diagnóstico, prognóstico e tratamento da leucemia mielóide aguda em crianças.

O objetivo principal do tratamento é a erradicação do clone leucêmico com a posterior restauração da hematopoiese normal.

O primeiro estágio é a indução da remissão. Para a previsão, é importante uma avaliação da sensibilidade à terapia após um curso de indução. A avaliação final, de acordo com a maioria dos protocolos, é realizada após dois cursos de tratamento.

A terapia pós-tradução deve consistir em pelo menos três blocos. Só pode ser quimioterapia ou quimioterapia seguida de transplante autólogo ou alogênico de células estaminais hematopoiéticas. Alguns regimes terapêuticos incluem terapia de manutenção. Um elemento importante é a prevenção e tratamento de lesões do SNC por administração intratecal de drogas citotóxicas, terapia sistêmica de alta dose e, às vezes, irradiação craniana. O principal fármaco para terapia intratecal com leucemia mieloblástica aguda é citosina-arabinósido, em alguns protocolos, prednisolona e metotrexato são adicionalmente utilizados.

A terapia moderna com leucemia mielóica aguda deve ser diferenciada, isto é, diferente em intensidade (e, portanto, também em toxicidade), dependendo do grupo de risco. Além disso, o tratamento deve ser o mais específico possível.

Terapia de indução

A terapia citotóxica da leucemia mieloblástica aguda causa transientes, mas mielossupressão grave com alto risco de infecções e complicações hemorrágicas. O espectro de drogas citotóxicas eficazes contra a leucemia mieloblástica aguda é bastante pequeno. Os fármacos básicos são citosina-arabinósido, antraciclinas (daunorubicina, mitoxantrona, idarubicina), etopósido e tioguanina.

Classicamente, a indução de remissão de leucemia mieloblástica aguda é administrada por um curso de sete dias. Durante todos os 7 dias, o paciente recebe citosina-arabinósido a uma dose de 100-200 mg / (m ² xut), que durante três dias é combinada com daunorubicina a uma dose de 45-60 mg / (m ² xut). A maioria dos protocolos baseia-se neste esquema clássico "7 + 3", ao qual se pode adicionar a tioguanina, etoposido ou outras drogas. Na aplicação de tais regimes terapêuticos, a remissão é alcançada em 90% dos pacientes.

Em 1989-1993, o grupo CCG realizou um estudo de 589 crianças com leucemia mieloblástica aguda. O estudo mostrou a vantagem de indução no modo de temporização intensiva. A essência deste regime é que os pacientes recebem terapia de indução consistindo em dois cursos idênticos de 4 dias com um intervalo de 6 dias. Cada curso de tratamento inclui citosina-arabinósido, daunorrubicina, etopósido e tioguanina. A necessidade de repetir o curso do tratamento estritamente através de um intervalo fixo, independentemente da hemopoiese, deve-se ao fato de que células de leucemia que estavam no primeiro curso fora da fase mitótica entrarão no momento do segundo curso e serão citotóxicas para a quimioterapia. A vantagem do tempo intensivo em um aumento significativo no EFSc foi de 27% em pacientes que receberam a mesma terapia no regime padrão, até 42%. Atualmente, o grupo CCG publicou dados sobre o estudo piloto de indução intensiva de tempo usando idarubicina, mostrando os benefícios deste medicamento em indução em crianças.

Grupo MRC AML-9 estudo (1986) mostrou os benefícios do tratamento de indução prolongada (indução 5-dia com daunorubicina e citosina arabinósido tioguanina em comparação com 10 dias). Apesar da maior mortalidade por toxicidade (21 vs. 16%), o nível de realização da remissão foi maior no grupo de terapia prolongada. O próximo estudo deste grupo - AML-10 - incluiu 341 crianças. A terapia de indução em AML-10 foi baseada em doses padrão de citosina-arabinósido e daunorrubicina suplementadas com uma preparação de trevo - etoposido ou tioguanina, dependendo do grupo de randomização. Indução em AML-12 (no estudo incluiu 529 crianças) consistiu de circuito ADE (arabinósido de citosina, daunorubicina + + etoposido) em um outro grupo randomização - esquema de AME (+ arabinósido de citosina, mitoxantrona, etopósido +). A remissão em ambos os estudos foi de 92%, indução da morte e leucemia mieloblástica aguda resistente - 4% cada. O nível de remissão em ambos os ramos do protocolo AML-12 (ADE e AME) foi quase o mesmo - 90 e 92%. No início dos anos 90, a DFS na leucemia mielóide aguda aumentou de 30 para 50%; Desde 1995 (protocolo AML-12), o valor desse indicador é de 66%.

A indução de acordo com o protocolo do grupo de pesquisa LAME consiste em doses padrão de arabinósido de citosina e mitoxantrona (dose total de 60 mg / m ² ), a remissão é alcançada em 90% dos pacientes.

Na Rússia, os protocolos mais conhecidos são o grupo BFM. Até 1993, a terapia de indução consistia no curso ADE (citosina-arabinósido + daunorubicina + etoposido). De acordo com o protocolo AML-BFM-93 (o estudo inclui 471 crianças), a terapia de indução em um grupo de randomização foi anteriormente ADE, no outro grupo consistiu de citosina-arabinósido, etoposido e idarubicina. A taxa de realização da remissão entre todos os pacientes foi de 82,2%. Foi demonstrado que a administração de idarubicina aumentou significativamente a redução de explosões em pacientes no 15º dia após o início da terapia de indução, mas isso não afetou as taxas de remissão e remissão de remissão e DFS, que nesses grupos foi semelhante.

Terapia pós-indução

A maioria dos protocolos na qualidade da terapia pós-tratamento envolve dois ou mais cursos de citostáticos. Em regra, pelo menos um curso de poliquimioterapia é baseado em altas doses de citosina-arabinósido (1-3 g / m ² por administração única). Medicamentos adicionais são etoposido e / ou antraciclinas (idarubicina ou mitoxantrona).

Os protocolos mais bem-sucedidos são três blocos de quimioterapia postreissiva, alguns dos quais são realizados em tempo intenso e / ou usando altas doses de citosina-arabinósido.

Transplante de células estaminais hematopoiéticas

A terapia moderna para leucemia mieloblástica aguda proporciona transplante de células estaminais hematopoiéticas (TSCC) para certas categorias de pacientes. Existem dois tipos de transplantes fundamentalmente diferentes - alogênicos e autólogos.

O transplante alogênico de células estaminais hematopoiéticas é um método eficaz, porém altamente tóxico, de terapia antileucêmica. O efeito antileucêmico do allo-TTSK é proporcionado por condicionamento com quimioterapia ablativa e efeito imunológico de "enxerto versus leucemia" - o lado reverso da síndrome do "enxerto versus hospedeiro". Desde 1990, houve melhora nos resultados da terapia em crianças que receberam indução padrão de remissão com base no uso de citosina-arabinósido e antraciclinas, consolidando a terapia e, na presença de um dador HLA idêntico, TSCA alogênico. O transplante alogênico de células estaminais hematopoiéticas é o método mais eficaz para prevenir a recaída, no entanto, na primeira remissão da leucemia mieloblástica aguda, ela é indicada apenas para pacientes em grupos de alto risco.

Em comparação com o alogênico, o papel do transplante autólogo na prevenção da recaída não é tão óbvio.

Terapia de leucemia promielocítica aguda

Opção M, de acordo com EAB - um tipo especial de leucemia mielóide aguda. Está registrado em todas as regiões do mundo, mas em alguns é predominantemente prevalecente. Entre todos os casos de leucemia mielóide aguda nos Estados Unidos e na Europa, ocorrem 10-15% da leucemia promielocítica aguda, enquanto na China é cerca de um terço e entre a população latino-americana - até 46%. O vínculo principal da patogênese e o signo diagnóstico da leucemia promielocítica aguda é a translocação de t (15; 17) (q22; ql2) para formar o gene quimérico de PML-RARa. No quadro clínico, a coagulopatia é líder (probabilidade igual de DIC e hiperfibrinólise), que pode ser agravada pela quimioterapia, formando alta taxa de mortalidade por síndrome hemorrágica no início do tratamento (20%). Os fatores adversos para o prognóstico são a leucocitose inicial (o número de leucócitos é superior a ¹⁰ μ10 ⁹ / l) e a expressão de CD56 em promielócitos leucêmicos.

Nos últimos 20 anos, o prognóstico para pacientes com leucemia promielocítica aguda mudou de "fatal em alta probabilidade" para "recuperação em alta probabilidade". A maior contribuição para essas mudanças foi feita pela introdução da terapia de ácido trans-retinoico (ATRA). ATRA é um agente de diferenciação patognomônica que suprime a transcrição de PML-RARa, encerrando a via da leucemogênese e iniciando o amadurecimento de promielócitos atípicos para granulócitos in vivo e in vitro. O uso da indução ATRA permite alcançar a remissão em 80-90% dos pacientes com leucemia promielocítica aguda de novo. ATRA neutraliza as manifestações de coagulopatia e não causa aplasia de hematopoiese, o que reduz a probabilidade de hemorragia e sepse no período inicial de tratamento. A dose padrão de ATRA é de 45 mg / (m ² xut). A possibilidade de reduzir a dose do fármaco sem alterar a eficácia é mostrada.

Para que a maioria dos pacientes obtenha remissão, é suficiente usar ATRA como monoterapia, mas sem terapia adicional, a doença quase sempre se repete durante a primeira metade do ano. A melhor estratégia é combinar ATRA com quimioterapia de indução. Indução usando ácido transtértinico em combinação com antraciclinas, vários cursos baseados em consolidação de antraciclina e apoio a terapia com baixa dose com ou sem ATRA fornece 75-85% EFS por 5 anos em adultos. O uso da indução ATRA juntamente com a quimioterapia proporciona uma taxa de sobrevivência mais livre de doença do que o uso consistente de drogas. O uso da terapia de manutenção também reduz a probabilidade de recaída e um aumento na dose de antraciclinas na terapia de indução e ATRA na consolidação pode melhorar o resultado do tratamento em pacientes em risco.

Os resultados de estudos sobre a eficácia do tratamento da leucemia promielocítica aguda em crianças não foram publicados até o momento, mas a natureza da doença e os princípios de terapia são os mesmos em todas as faixas etárias.

Qual o prognóstico da leucemia mieloblástica aguda?

As ideias atuais sobre o prognóstico da leucemia mieloblástica aguda são as seguintes: no grupo do "bom prognóstico", a probabilidade de uma taxa de sobrevivência de 5 anos é de 70% ou mais, a probabilidade de recaída é inferior a 25%; no grupo do "prognóstico intermediário", a taxa de sobrevivência é de 40-50%, ocorre uma recaída em 50% dos pacientes; a categoria "mau prognóstico" caracteriza-se por uma alta probabilidade de recaída (mais de 70%) e baixa probabilidade de sobrevivência a 5 anos - menos de 25%.