Doença de Parkinson: tratamento

A doença de Parkinson pode ser tratada substituindo ou substituindo a deficiência de dopamina no cérebro. Em um estágio inicial com a ingestão regular de agonistas de receptores de dopamina ou levodopa precursora de dopamina (L-DOPA), é possível a eliminação praticamente completa dos sintomas.

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Tratamento sintomático da doença de Parkinson

Atualmente, para o tratamento da doença de Parkinson, utilizam-se preparações padrão de levodopa e medicamentos de libertação sustentada, diferindo na taxa de dissolução no estômago. A abertura da válvula do portão abre o caminho para a droga entrar no intestino delgado, em que ocorre sua absorção. A absorção de levodopa no sangue fornece um sistema de transporte especial para aminoácidos neutros e aromáticos. A este respeito, os alimentos ricos em proteínas podem dificultar a absorção de levodopa pelo intestino. A barreira hematoencefálica da levodopa também é superada por um sistema de transporte especial. Assim, os aminoácidos neutros, não apenas no intestino delgado, mas também no sangue retardam o acúmulo de levodopa no cérebro.

Em uma fase inicial da doença de Parkinson, a resposta terapêutica à levodopa depende pouco da taxa de ingestão de levodopa no cérebro, uma vez que a dopamina, formada a partir de levodopa previamente aceita, se acumula nas finais dopaminérgicas sobreviventes e é liberada conforme necessário. Em um estágio posterior, os pacientes desenvolvem flutuações (flutuações), com o início da dose a condição dos pacientes melhora e, no final de sua ação, os sintomas aumentam novamente (o fenômeno de "depleção do final da dose"). A alteração no efeito da levodopa em um estágio tardio parece estar associada a uma perda progressiva de finais dopaminérgicos pré-sinápticos. Num estágio inicial da doença de Parkinson, as terminações dopaminérgicas restantes são provavelmente suficientes para acumular a quantidade necessária de dopamina e isolá-la de acordo com as necessidades neuronais. À medida que a doença progride, as terminações dopaminérgicas tornam-se muito pequenas, e são incapazes de providenciar a acumulação de dopamina. Portanto, o efeito clínico reflete apenas a ação imediata da levodopa. O fenômeno da "depleção de fim de dose" é caracterizado por uma diminuição na duração do efeito de uma única dose, como resultado, o efeito da dose anterior não é mantido até a próxima dose começar. Ao longo do tempo, as transições de um estado relativamente próspero para um estado de imobilidade estão se tornando mais abruptas e repentinas (o fenômeno de "off-off"). À medida que a doença progride, o nível sináptico de dopamina depende cada vez mais do nível momentâneo de levodopa no cérebro e, portanto, sobre as flutuações no nível de levodopa e aminoácidos no sangue. Assim, a deterioração do estado ("desligamento") ocorre no contexto da concentração insuficiente da droga no sangue, e melhoria ("inclusão") - no contexto de um nível adequado ou excessivo da droga no sangue. Como resultado, as flutuações tornam-se mais pronunciadas. O desenvolvimento de discinesias indica uma sobredosagem relativa de levodopa, que pode surgir porque um pequeno número de terminações sobreviventes não pode lidar com a tarefa de remover o excesso de dopamina da fenda sináptica. Um certo papel também pode representar um aumento na sensibilidade dos receptores pós-sinápticos à dopamina e uma mudança no estado funcional dos neurônios estriáticos pós-sinápticos.

O tratamento com levodopa aumenta a biodisponibilidade da dopamina no cérebro. Uma vez que a dopamina é metabolizada pela MAO, pode ser acompanhada por uma maior formação de radicais livres. Alguns sugerem que os radicais livres podem acelerar a progressão da doença, mas não há confirmação clínica desse fenômeno. Um número de especialistas acredita que a hora da nomeação da levodopa deve ser adiada para o período máximo possível para minimizar o possível efeito prejudicial dos radicais livres. Enquanto outros recomendam, pelo contrário, injetar levodopa o mais rápido possível para reduzir a incapacidade e a mortalidade. Atualmente, são realizados ensaios prospectivos controlados para resolver esse problema.

Os receptores Dopamina D1 e D2 desempenham um papel fundamental na doença de Parkinson. Alcançando o efeito antiparkinsoniano ideal, aparentemente, requer estimulação simultânea de ambos os tipos de receptores. No entanto, a maioria dos agonistas de receptores de dopamina atualmente utilizados - bromocriptina, pergolida, ropinirole, pramipexol - atuam principalmente em receptores D1. Embora todas essas drogas possam ser efetivas como monoterapia nos estágios iniciais da doença de Parkinson, de acordo com algumas fontes, também é necessária alguma estimulação de receptores D1 para atingir o máximo efeito.

Embora os agonistas dos receptores D da dopamina aumentem a discinesia quando já se desenvolveram sob a influência da levodopa, os pacientes que não tomam agonista do receptor da dopamina não foram informados sobre o desenvolvimento de discinesias ou o fenômeno de "on-off". Se a estimulação de receptores D1 é necessária para o desenvolvimento de discinesias ainda não está clara. É possível que, em pacientes que tolerem monoterapia com agonista de receptores D2, a doença simplesmente ainda não atingiu o estágio em que se desenvolvem discinesias. Ao mesmo tempo, estudos prospectivos controlados realizados nos últimos anos mostraram que o início do tratamento com um agonista de receptores de dopamina e, em seguida, adicionando, se necessário, uma preparação de levodopa, você pode atrasar o desenvolvimento de flutuações e discinesias.

Ocasionalmente, os pacientes perdem a reação à levodopa. O mecanismo de desenvolvimento da resistência à levodopa permanece obscuro, uma vez que a levodopa pode ser convertida em dopamina e nas extremidades dopaminérgicas externas. Mais frequentemente, o tratamento é limitado aos efeitos colaterais graves da levodopa.

As drogas que aumentam a liberação de dopamina, bloqueiam sua reabsorção ou seu metabolismo, também podem ser úteis na doença de Parkinson. Em alguns casos, até mesmo as anfetaminas são usadas. Como terapia auxiliar, os antidepressivos tricíclicos são úteis. Os inibidores da monoamina oxidase B e da catecol-O-metiltransferase são utilizados para melhorar ou prolongar a ação da levodopa, especialmente em estágio tardio em pacientes com flutuações.

A exposição a outros sistemas de neurotransmissor (excelente impar-moderating) também pode ter um efeito na doença de Parkinson. Durante muitos anos, os antagonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos têm sido o principal tratamento para o Parkinsonismo e drogas como o trietoxifenidilo e a benzotropina foram os fármacos antiparkinsonianos mais utilizados. O uso dessas drogas geralmente é limitado aos seus efeitos colaterais (confusão, boca seca, retenção urinária), que são especialmente comuns nos idosos.

O aprimoramento da transmissão GABA-ergica com benzodiazepínicos pode ser útil em pacientes que sofrem ataques de pânico no contexto de "depleção do final da dose" ou "desligamento". Atualmente, está sendo desenvolvida outra abordagem, com base no uso de antagonistas dos receptores de glutamato. Uma vez que o glutamato é um neurotransmissor em caminhos corticostrial, corticosulftalâmico, subaltofágico, os antagonistas dos receptores de glutamato podem reduzir certos sintomas de parkinsonismo, enfraquecendo a hiperatividade desses círculos. Dos medicamentos atualmente utilizados, a capacidade de bloquear os receptores NMDA é possuída pela amantadina. Embora inicialmente eficaz, sua eficácia é limitada, como estudos recentes demonstraram, é capaz de reduzir a gravidade da discinesia em pacientes em estágio tardio da doença de Parkinson.

Tratamento preventivo da doença de Parkinson

A terapia preventiva (neuroprotectora) tem como objetivo interromper ou diminuir a morte dos neurônios dopaminérgicos e suas terminações em pacientes com doença de Parkinson clinicamente evidente ou seu estágio pré-clínico. Várias abordagens clínicas foram desenvolvidas experimentalmente. Um deles previu o bloqueio da MAO, já que se supunha que esta enzima é capaz de converter compostos exógenos em metabólitos tóxicos. Outra abordagem foi destinada a reduzir o conteúdo de radicais livres no cérebro, a terceira abordagem foi limitar a potencial excitotoxicidade induzida pelo glutamato bloqueando os receptores de NMDA. Os testes de selegilina, um inibidor selectivo de MAO do tipo B e alfa-tocoferol, um agente antioxidante que desintoxica os radicais livres, não confirmaram sua capacidade de retardar a progressão da doença. Atualmente, outros medicamentos antioxidantes estão sendo testados, uma vez que a vitamina E não penetra no cérebro com bastante força.

Retardar a perda de terminais dopaminérgicos utilizando terapia preventiva torna possível um prolongamento significativo do tempo durante o qual o paciente responde bem ao tratamento sintomático. Em anos recentes, utilizando os métodos de imagiologia cerebral funcional (PET, SPECT) mostraram que, em pacientes que recebem os agonistas de receptores da dopamina (tais como ropinirole, ou pramipexole), a taxa de perda de terminais dopaminérgicos marcadores no corpo estriado mais baixa do que durante a terapia com levodopa, mas são necessários estudos adicionais para confirme essa conclusão e determine seu significado clínico.