Patogênese de glicogeneses

Glicogenosis de tipo 0

A síntese de glicogênio é a principal enzima da síntese de glicogênio. Nos pacientes, a concentração de glicogênio no fígado é reduzida, o que leva a hipoglicemia em jejum, ketonomia e hiperlipidemia moderada. A concentração de lactato no estômago vazio não é aumentada. Após uma carga alimentar, geralmente ocorre um perfil metabólico inverso com hiperglicemia e um nível elevado de lactato.

Glicogenesis tipo I

A glicose-6-fosfatase catalisa a reação final tanto da gluconeogênese quanto da hidrólise de glicogênio e realiza a hidrólise de glicose-6-fosfato em glicose e fosfato inorgânico. A glicose-6-fosfatase é uma enzima especial entre o fígado envolvido no metabolismo do glicogênio. O centro ativo de glucose-6-fosfatase está localizado no lúmen do retículo endoplasmático, o que requer o transporte de todos os substratos e produtos de reação através da membrana. Portanto, a insuficiência do enzima ou substrato-transportador de proteína de chumbo para efeitos clínicos e bioquímicos semelhantes: hipoglicemia mesmo à menor fome devido ao bloqueio da glicogenólise e gluconeogénese e acumulação de glicogénio no fígado, nos rins e na mucosa intestinal, o que leva a uma disfunção desses órgãos. Um aumento no nível de lactato no sangue está associado a um excesso de glicose-6-fosfato, que não pode ser metabolizado para a glicose e, portanto, entra na glicólise, cujos produtos finais são piruvato e lactato. Este processo é ainda estimulado pelos hormônios, uma vez que não há ingestão de glicose no sangue. Outros substratos, como galactose, frutose e glicerina, também requerem glicose-6-fosfatase para o metabolismo da glicose. A este respeito, a ingestão de sacarose e lactose também leva a um aumento no nível de lactato no sangue, aumentando apenas ligeiramente o nível de glicose. A estimulação da glicólise leva a um aumento na síntese de glicerol e acetil-CoA - substratos e cofactores importantes para a síntese de triglicerídeos no fígado. O lactato é um inibidor competitivo da secreção tubular renal de uratos, de modo que aumentar o seu conteúdo leva a hiperuricemia e hiporicosuria. Além disso, como resultado do esgotamento de fosfato intra-hepático e degradação acelerada de nucleótidos de adenina, ocorre a hiperprodução de ácido úrico.

Glicogênese tipo II

AD-glucosidase lisosomal está envolvida na hidrólise do glicogênio nos músculos e no fígado; sua insuficiência leva à deposição de glicogênio negodrolizado nos lisossomas dos músculos - músculos cardíacos e esqueléticos, interrompendo gradualmente o metabolismo das células musculares e levando à sua morte, que é acompanhada por uma imagem de distrofia muscular progressiva.

Glicogenosis tipo III

Amylo-1,6-glucosidase está envolvida no metabolismo do glicogênio nos pontos de ramificação do "árvore" de glicogênio, transformando a estrutura ramificada em uma linear. A enzima é bifuncional: por um lado, transfere um bloco de resíduos de glicosilo de um ramo externo para outro (atividade oligo 1,4-1,4-glucantransferase) e, por outro lado, realiza a hidrólise da ligação a-1,6-glucosídica. A diminuição da atividade da enzima é acompanhada por uma violação do processo de glicogenólise, levando a um acúmulo de estrutura anormal nos tecidos (músculos, fígado) das moléculas de glicogênio. O exame morfológico do fígado revela, além dos depósitos de glicogênio, quantidades insignificantes de gordura e fibrose. A violação do processo de glicogenólise é acompanhada por hipoglicemia e hipercetonemia, às quais as crianças menores de 1 ano são mais sensíveis. Mecanismos para a formação de hipoglicemia e hiperlipidemia são os mesmos que para a glicogênese do tipo I. Em contraste com a glicogênese de tipo I, com glicogênese tipo III, a concentração de lactato em muitos pacientes está dentro do intervalo normal.

Glicogenosis tipo IV

Amylo-1,4: 1,6-glucantransferase, ou enzima de ramificação, está envolvida no metabolismo do glicogênio nos pontos de ramificação do "árvore" de glicogênio. Ele conecta um segmento de pelo menos seis resíduos de glucosídeos ligados a 1,4 de cadeias externas de glicogênio com uma ligação de "árvore" a-1,6-glicosídica de glicogênio. A mutação da enzima interrompe a síntese de glicogênio normal - moléculas esféricas relativamente solúveis. Quando a enzima é deficiente, a amilopectina relativamente insolúvel é depositada no fígado e células musculares, o que leva ao dano celular. A atividade específica da enzima no fígado é maior do que nos músculos, então, quando é deficiente, prevalecem os sintomas de danos nas células do fígado. A hipoglicemia com esta forma de glicogênese é extremamente rara e é descrita apenas no estágio terminal da doença com forma hepática clássica.

Glicogenosis de tipo V

São conhecidas três isoformas de glicogênio fosforilase, expressas em tecido cardíaco / neural, tecido hepático e muscular; eles são codificados por diferentes genes. A glicogênese do tipo G está associada à insuficiência da isoforma muscular da enzima-miofosforilase. A inadequação desta enzima leva a uma diminuição na síntese de ATP no músculo devido a uma violação da glicogenólise.

Glicogênese tipo VII

PFK é uma enzima tetramérica controlada por três genes. O gene PFK-M é mapeado no cromossomo 12 e codifica uma subunidade muscular; o gene PFK-L é mapeado no cromossomo 21 e codifica uma subunidade hepática; O gene PFK-P no cromossomo 10 codifica uma subunidade de glóbulos vermelhos. No músculo humano expresso apenas M isoforma da subunidade da PFK e representado homotetrâmero (M4), enquanto que nos eritrócitos que contêm M- e G-subunidades são cinco isoformas: dois homotetrâmero (M4 L4) e três isoformas híbrido ( M1L3; M2L2; M3L1). Em pacientes com deficiência clássica de PFK, as mutações no PFK-M levaram a uma diminuição total da atividade da enzima nos músculos e a uma diminuição parcial da atividade nos glóbulos vermelhos.

Tipo Glicogenesis IX

A clivagem do glicogênio é controlada no tecido muscular e no fígado por uma cascata de reações bioquímicas que levam à ativação da fosforilase. Esta cascata inclui enzimas adenilato ciclase e fosforilase quinase (ARN). O ARN é uma proteína decahexamérica constituída por subunidades a, beta, gama, sigma; subunidades alfa e beta - subunidades reguladoras, gamma - as subunidades catalíticas, sigma (calmodulina) são responsáveis pela sensibilidade da enzima aos íons de cálcio. Os processos de glicogenólise no fígado regulam o glucagon e nos músculos - adrenalina. Eles ativam a adenilato de ciclase ligada à membrana, que converte ATP em AMPc e interage com a subunidade reguladora da proteína quinase dependente de cAMP, o que leva à fosforilação da fosforilase quinase. A fosforilase quinasa ativada converte então a glicogênio fosforilase em sua conformação ativa. É este processo que é afetado no curso da glicogênese do tipo IX.