Estudo relaciona a depressão resistente ao tratamento com o índice de massa corporal

Fatores genéticos são um fator pequeno, mas significativo, que contribui para a depressão grave que não responde ao tratamento padrão, de acordo com um estudo do Vanderbilt Medical Center e do Massachusetts General Hospital.

A hereditariedade da depressão resistente ao tratamento (DRT) tem sobreposição genética significativa com esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção, desempenho cognitivo, hábitos de álcool e tabaco e índice de massa corporal (IMC), sugerindo biologia compartilhada e possíveis novos caminhos para o tratamento.

O relatório, publicado no American Journal of Psychiatry, fornece insights sobre a genética e a biologia subjacentes à TRD, apoia a utilidade de estimar a probabilidade da doença a partir de dados clínicos para estudos genômicos e "estabelece a base para esforços futuros para aplicar dados genômicos ao desenvolvimento de biomarcadores e medicamentos".

"Apesar do grande número de pacientes com DRT, a biologia ainda é pouco compreendida. Nosso trabalho aqui fornece suporte genético para novas direções biológicas na investigação desse problema", disse Douglas Ruderfer, Ph.D., professor associado de medicina (medicina genética), psiquiatria e informática biomédica.

"Este trabalho finalmente nos dá novas direções, em vez de simplesmente inventar os mesmos antidepressivos repetidamente para uma condição extremamente comum", disse Roy Perlis, MD, professor de psiquiatria na Harvard Medical School e diretor do Centro de Medicamentos Experimentais e Diagnósticos do MGH.

Quase 2 em cada 10 pessoas nos Estados Unidos sofrem de depressão grave, e cerca de um terço delas não responde a medicamentos e terapias antidepressivas. A DRT está associada a um risco significativamente aumentado de suicídio.

Apesar das evidências de que a resistência ao tratamento pode ser uma característica hereditária, a "arquitetura genética" dessa condição permanece obscura, em grande parte devido à falta de uma definição consensual e rigorosa de resistência ao tratamento e à dificuldade de recrutar um número suficiente de sujeitos para o estudo.

Para superar esses obstáculos, os pesquisadores escolheram uma condição substituta: se uma pessoa diagnosticada com transtorno depressivo maior tivesse recebido terapia eletroconvulsiva (TEC).

A TEC aplica baixa voltagem à cabeça para induzir uma convulsão generalizada sem espasmos musculares. Cerca de metade dos pacientes com DRT respondem à TEC, que se acredita melhorar os sintomas ao estimular a "reprogramação" dos circuitos cerebrais após serem interrompidos por corrente elétrica.

Para garantir que o estudo tivesse "poder" suficiente, ou pacientes suficientes, para produzir resultados confiáveis, os pesquisadores desenvolveram um modelo de aprendizado de máquina para prever, com base em informações clínicas registradas em prontuários eletrônicos de saúde (PES), quais pacientes tinham maior probabilidade de receber TEC.

Os pesquisadores aplicaram o modelo aos EHRs e biobancos do Mass General Brigham e VUMC e validaram os resultados comparando os casos previstos com os casos reais de ECT identificados pelo Geisinger Health System na Pensilvânia e pelo Million Veteran Program do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA.

Mais de 154.000 pacientes de quatro sistemas de saúde com registros médicos e genótipos, ou sequências de suas amostras de DNA, foram incluídos em um estudo de associação genômica ampla que pode identificar associações genéticas com condições de saúde (neste caso, um marcador para TRD).

O estudo identificou genes agrupados em dois loci em cromossomos diferentes que estavam significativamente correlacionados com a probabilidade de ECT prevista pelo modelo. O primeiro locus se sobrepôs a uma região cromossômica previamente relatada associada ao índice de massa corporal (IMC).

A associação TEC-IMC foi inversa, com pacientes com peso mais baixo apresentando maior risco de resistência ao tratamento.

Essa descoberta é apoiada por pesquisas que mostraram que pacientes com anorexia nervosa, um transtorno alimentar caracterizado por peso extremamente baixo, têm maior probabilidade de serem resistentes ao tratamento para depressão comórbida do que aqueles com IMC mais alto.

Outro locus ligado à TEC aponta para um gene altamente expresso em regiões do cérebro que regulam o peso corporal e o apetite. Esse gene também foi recentemente associado ao transtorno bipolar, um transtorno psiquiátrico grave.

Grandes estudos estão em andamento para coletar dezenas de milhares de casos de TEC para estudos de caso-controle.

Confirmar a ligação entre o marcador ECT para TRD e vias metabólicas complexas subjacentes à ingestão de alimentos, manutenção do peso e equilíbrio energético pode abrir portas para tratamentos novos e mais eficazes para o transtorno depressivo maior, dizem os pesquisadores.