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Vírus oncogênicos (oncovírus)

 
, Editor médico
Última revisão: 15.05.2018
 
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Para explicar a natureza do câncer, duas teorias dominantes foram propostas - mutacionais e virais. De acordo com o primeiro câncer é o resultado de mutações sucessivas de uma série de genes em uma célula, ou seja, é baseada em mudanças que ocorrem no nível do gene. Esta teoria foi completada em 1974 por F. Burnett: um tumor de câncer é monoclonal de uma única célula somática original, mutações em que são causadas por agentes químicos, físicos e vírus que danificam o DNA. Na população dessas células mutantes, um acúmulo de mutações adicionais aumenta a capacidade das células para a reprodução sem restrições. No entanto, o acúmulo de mutações requer um certo tempo, portanto, o câncer se desenvolve gradualmente, e a probabilidade de aparência da doença depende da idade.

A teoria genética do vírus do câncer foi formulada mais claramente pelo cientista russo LA Zilber: o câncer causa vírus oncogênicos, eles se integram no cromossomo da célula e criam um fenótipo de câncer. O reconhecimento completo da teoria genética viral há algum tempo foi prejudicado pelo fato de que muitos vírus oncogênicos possuem um genoma de RNA, por isso não ficou claro como ele se integra no cromossomo da célula. Após essa transcriptase reversa ter sido encontrada em tais vírus, capaz de reproduzir o provírus de DNA do ARN do virião, esse obstáculo desapareceu e a teoria genética do vírus foi reconhecida juntamente com uma mutação.

Um contributo decisivo para a compreensão da natureza do câncer introduziu a descoberta nos vírus oncogênicos do gene maligno, o oncogene e seu precursor, encontrados em células humanas, mamíferas e aviárias, o protooncogene.

Os proto-oncogenes são uma família de genes que desempenham funções vitais em uma célula normal. São necessários para regular o seu crescimento e reprodução. Os produtos dos proto-oncogenes são várias proteínas quinases, que realizam a fosforilação de proteínas de sinalização celular, bem como fatores de transcrição. As últimas são proteínas - os produtos dos genes proto-oncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh e supressores de células.

Existem dois tipos de oncovírus:

  • Vírus contendo um oncogene (um + vírus).
  • Vírus que não possuem oncogene (vírus um ").
  • Um + vírus pode perder um oncogene, mas isso não perturba seu funcionamento normal. Em outras palavras, o próprio oncogene não é necessário pelo vírus.

A principal diferença entre um + e um vírus é o seguinte: o vírus um +, penetrando na célula, não causa sua transformação em câncer ou causa extrema raridade. "Um" vírus, entrando no núcleo da célula, transformá-lo em um câncer.

Por conseguinte, a conversão de uma célula normal para um tumor deve-se ao facto de oncogene sendo a introdução no cromossoma da célula, que confere uma nova qualidade, o que lhe permite replicar incontrolavelmente no corpo para formar um clone de células cancerosas. Este mecanismo de transformação de uma célula normal em uma célula cancerosa se assemelha a uma transdução bacteriana, na qual um fago moderado, integrando-se ao cromossomo das bactérias, dá-lhes novas propriedades. Isso é tanto mais credível quanto os vírus oncogênicos se comportam como transposões: eles podem se integrar no cromossomo, movê-lo de um site para outro, ou mover de um cromossomo para outro. A questão é: como um proto-oncogene se transforma em um oncogene quando interage com um vírus? Em primeiro lugar, é necessário notar o fato importante de que, no caso de vírus, devido à alta taxa de proliferação, os promotores trabalham com uma atividade muito maior do que os promotores em células eucarióticas. Portanto, quando uma "-virus integrado no cromossoma da célula adjacente a um dos proto-oncogenes, que apresente o seu trabalho este promotor do gene. Saindo do cromossoma, fragmentos de genoma virais do seu proto-oncogene, o último torna-se parte do genoma viral, e é transformado em um oncogene e vírus de um - em um + -virus .. Integrando-se no cromossomo de outra célula, este já vírus onc transduzem simultaneamente nele e o oncogene com todas as conseqüências. Este é o mecanismo mais freqüente de formação de vírus oncogênicos (um +) e o início da transformação de uma célula normal em uma célula tumoral. Outros mecanismos são possíveis para a conversão do proto-oncogene em um oncogene:

  • translocação do proto-oncogene, como resultado do qual o protooncogene é adjacente a um forte promotor viral, que o toma sob seu controle;
  • amplificação do proto-oncogene, pelo que o número de cópias aumenta, bem como a quantidade do produto sintetizado;
  • a conversão do proto-oncogene em um oncogene é devido a mutações causadas por mutagênicos físicos e químicos.

Assim, as principais razões para a transformação do proto-oncogene em um oncogene são as seguintes:

  • Inclusão do proto-oncogene no genoma do vírus e a conversão do último em um vírus +.
  • A entrada de um proto-oncogene sob o controle de um forte promotor, como resultado da integração do vírus, ou devido à translocação do bloqueio genético no cromossomo.
  • Multas pontuais no protooncogene.

Amplificação de proto-oncogenes. As conseqüências de todos esses eventos podem ser:

  • uma mudança na especificidade ou atividade do produto da proteína oncogene, especialmente porque, muitas vezes, a inclusão de um protooncogene no genoma do vírus é acompanhada por mutações de protooncogene;
  • perda de regulação específica da célula e temporal deste produto;
  • um aumento na quantidade do produto proteico do oncogene a ser sintetizado.

Os produtos de oncogene também são proteínas quinases e fatores de transcrição, de modo que os distúrbios na atividade e especificidade das proteínas quinases são considerados como desencadeadores iniciais para a transformação de uma célula normal em uma célula tumoral. Uma vez que a família dos proto-oncogenes consiste em 20-30 genes, a família dos oncogenes obviamente não inclui mais de três dúzias de variantes.

No entanto, a malignidade de tais células depende não apenas das mutações dos proto-oncogenes, mas também das mudanças no efeito sobre os genes do ambiente genético como um todo, característica de uma célula normal. Esta é a teoria genética moderna do câncer.

Assim, o principal motivo para a transformação de uma célula normal em uma pessoa maligna é a mutação do proto-oncogene ou a sua entrada no controle de um poderoso promotor viral. Vários fatores externos que induzem a formação de tumores (produtos químicos, radiação ionizante, irradiação UV, vírus, etc.). Aja no mesmo alvo - protooncogênio. Eles são encontrados nos cromossomos das células de cada indivíduo. Sob a influência desses fatores, um ou outro mecanismo genético que leva a uma mudança na função do proto-oncogene é incluído, e isso, por sua vez, dá origem à degeneração de uma célula normal em uma doença maligna.

Uma célula cancerosa se carrega em proteínas virais virtuais ou suas próprias proteínas alteradas. É reconhecido por linfócitos citotóxicos T e é destruído com a participação de outros mecanismos do sistema imunológico. Além dos linfócitos citotóxicos T, as células cancerosas são reconhecidas e destruídas por outras células assassinas: NK, células Pit, B-killers e também células K, cuja atividade citotóxica depende de anticorpos. Como células K, os leucócitos polimorfonucleares podem funcionar; macrófagos; monócitos; trombócitos; células mononucleares do tecido linfóide, desprovidas de marcadores de linfócitos T e B; Linfócitos T com receptores Fc para IgM.

Um efeito antitumoral é possuído por interferões e alguns outros compostos biologicamente ativos formados por células imunocompetentes. Em particular, as células cancerosas são reconhecidas e destruídas por uma série de citocinas, especialmente como o fator de necrose tumoral e a linfotoxina. Eles são proteínas relacionadas com uma ampla gama de atividades biológicas. O fator de necrose tumoral (TNF) é um dos principais mediadores das reações inflamatórias e imunes do corpo. É sintetizado por várias células do sistema imunológico, principalmente macrófagos, linfócitos T e células de Kupffer do fígado. TNOa foi descoberta em 1975 por E. Karswell e seus colegas de trabalho; é um polipéptido com uma massa de 17 kD. Tem um efeito pleiotrópico complexo: induz a expressão de moléculas MHC de classe II em células imunocompetentes; estimula a produção de interleucinas IL-1 e IL-6, prostaglandina PGE2 (serve como um regulador negativo do mecanismo de secreção de TNF); tem um efeito quimiotáctico em linfócitos T maduros, etc. O papel fisiológico mais importante do TNF é a modulação do crescimento celular no corpo (funções de rostrogulação e citocentralização). Além disso, inibe seletivamente o crescimento de células malignas e causa a sua lise. Supõe-se que a atividade de modulação do crescimento de TNF pode ser utilizada na direção oposta, ou seja, estimular o crescimento normal e suprimir o crescimento de células malignas.

A linfotoxina, ou TNF-beta, é uma proteína com uma massa de cerca de 80 kD, é sintetizada por algumas subpopulações de linfócitos T, e também tem a capacidade de lisar células alvo que transportam antígenos estranhos. Capacidade para activar uma função de células NK, células K, macrófagos, neutrófilos possuem outros péptidos, em particular os péptidos que são fragmentos de moléculas de IgG, por exemplo taftein (polipéptido cytophilous isolado a partir do domínio CH2), os fragmentos Fab, Fe, etc. Apenas Graças à interação constante de todos os sistemas imunocompetentes, é proporcionada a imunidade antitumoral.

A maioria das pessoas não tem câncer, não porque eles não têm células cancerosas mutantes, de modo que este último, que surgiu em tempo hábil são reconhecidas e destruídas pelos linfócitos T citotóxicos e outras partes do sistema imunológico mais cedo do que o tempo para dar uma semente maligna. Em tais pessoas, a imunidade antitumoral funciona de forma confiável. Em contraste, em pacientes com câncer, as células mutantes não são reconhecidas no tempo ou destruídas pelo sistema imunológico, mas se multiplicam de forma incontrolável e incontrolável. Conseqüentemente, o câncer é uma conseqüência da imunodeficiência. Que ligação da imunidade sofre ao mesmo tempo, é necessário descobrir, a fim de delinear formas mais eficazes de combater a doença. A este respeito, uma grande atenção é pago para o desenvolvimento de formas bioterapia do cancro baseados na utilização abrangente e consistente de moduladores da reactividade biológica e imunológica, isto é. Substâncias E. Químicos sintetizados por células imunocompetentes que são capazes de modificar a interacção entre um corpo de reacção com células de tumor e para fornecer imunidade anti-tumor. Com tais modificadores reactividade imunológica torna-se possível influenciar de um modo geral sobre o sistema imunológico, e selectivamente nos seus mecanismos distintos, incluindo a controlar a formação de factores de activação, proliferação, diferenciação, síntese de interleucinas, factor de necrose tumoral, linfotoxina, interferões e T. N ., para eliminar o estado da imunodeficiência no câncer e melhorar a eficácia do seu tratamento. Casos de cura de mieloma humano com a ajuda de assassinos ativados por linfokina e interleucina-2 já foram descritos. Na imunoterapia experimental e clínica do câncer, foram descritas as seguintes tendências.

  • Introdução de células ativadas do sistema imune em tecidos tumorais.
  • Uso de linfaticas e / ou monocinas.
  • O uso de imunomoduladores de origem bacteriana (o LPS mais eficaz e derivados de peptidoglicano) e produtos induzidos por eles, em particular o TNF.
  • Uso de anticorpos antitumorais, incluindo anticorpos monoclonais.
  • Uso combinado de diferentes direções, por exemplo, primeiro e segundo.

As perspectivas de uso de moduladores de reatividade imunológica para bioterapia de câncer são excepcionalmente amplas.

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