Tratamento das exacerbações da esclerose múltipla

Glicocorticoides e corticotropina no tratamento da esclerose múltipla

Em 1949, Philipp Hench relatou melhora em 14 pacientes com artrite reumatoide com o composto E (cortisona) e corticotropina. O Dr. Hench e dois bioquímicos, EC Kendall e T. Reichstein, receberam o Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia por sua descoberta do efeito anti-inflamatório clinicamente significativo dos esteroides. Isso levou ao uso generalizado desses medicamentos no tratamento de doenças autoimunes e condições inflamatórias. O primeiro relato de seu uso na esclerose múltipla foi em 1950, quando o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) foi administrado a um pequeno grupo de pacientes usando um método aberto. Embora esses estudos não tenham demonstrado a eficácia do ACTH, a condição dos pacientes melhorou com o tratamento. No entanto, outros estudos não controlados de ACTH mostraram que ele não tem efeito significativo no curso crônico da doença, embora forneça algum benefício ao reduzir a gravidade das exacerbações. Da mesma forma, ensaios clínicos com ACTH em neurite óptica encontraram melhora significativa na taxa e extensão da recuperação visual no primeiro mês de tratamento, mas nenhuma diferença entre os grupos após 1 ano. Embora vários estudos com prednisolona oral tenham relatado melhoras semelhantes na função após uma exacerbação, o uso crônico de esteroides orais por até 2 anos não teve efeito na progressão do déficit neurológico.

No início da década de 1980, foram publicados estudos abertos e cegos, demonstrando que a prednisolona intravenosa melhorava o prognóstico a curto prazo de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente. Ensaios clínicos randomizados comparando ACTH com metilprednisolona intravenosa mostraram que esta última era tão eficaz quanto o ACTH, mas apresentava menos efeitos colaterais. A dose inicial de metilprednisolona intravenosa variou de 20 mg/kg/dia por 3 dias a 1 g por 7 dias. Como resultado desses relatos, o interesse pela terapia com glicocorticoides foi renovado, pois a metilprednisolona intravenosa de curta duração era mais conveniente para o paciente e apresentava menos efeitos colaterais do que o ACTH.

A dose recomendada de metilprednisolona para administração intravenosa varia de 500 a 1500 mg por dia. É administrada diariamente em dose única ou em doses divididas por 3 a 10 dias. A duração da terapia pode ser reduzida se houver resposta rápida ou aumentada se não houver melhora.

O risco de complicações com ciclos curtos de metilprednisolona intravenosa é mínimo. Arritmia cardíaca, reações anafiláticas e convulsões epilépticas ocorrem raramente. O risco desses efeitos colaterais pode ser minimizado pela infusão do medicamento por 2 a 3 horas. É aconselhável conduzir o primeiro ciclo em ambiente hospitalar, sob a supervisão de profissionais de saúde experientes. Outras complicações associadas à introdução deste medicamento são infecções leves (infecções do trato urinário, candidíase oral ou vaginal), hiperglicemia, distúrbios gastrointestinais (dispepsia, gastrite, exacerbação de úlcera péptica, pancreatite aguda), distúrbios mentais (depressão, euforia, labilidade emocional), rubor facial, distúrbios do paladar, insônia, ganho de peso leve, parestesia e acne. A síndrome de abstinência de esteroides também é bem conhecida, que ocorre quando altas doses de hormônios são repentinamente interrompidas e é caracterizada por mialgia, artralgia, fadiga e febre. Pode ser minimizado pela descontinuação gradual de glicocorticoides, utilizando prednisona oral a partir da dose de 1 mg/kg/dia. Anti-inflamatórios não esteroides, como o ibuprofeno, também podem ser usados em vez da prednisona.

A administração de altas doses de glicocorticoides reduz o número de lesões com realce de gadolínio na ressonância magnética, provavelmente devido à restauração da integridade da barreira hematoencefálica. Várias propriedades farmacológicas dos glicocorticoides podem contribuir para esses efeitos. Assim, os glicocorticoides neutralizam a vasodilatação inibindo a produção de seus mediadores, incluindo o óxido nítrico. O efeito imunossupressor dos glicocorticoides pode reduzir a penetração de células inflamatórias nos espaços perivenulares do cérebro. Além disso, os glicocorticoides inibem a produção de citocinas pró-inflamatórias, reduzem a expressão de marcadores de ativação em células imunológicas e endoteliais e reduzem a produção de anticorpos. Eles também inibem a atividade de linfócitos T e macrófagos e reduzem a expressão de IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa e INFy. Os glicocorticoides também inibem a expressão dos receptores de IL-2 e, consequentemente, a transmissão do sinal, bem como a expressão de moléculas do MHC de classe II nos macrófagos. Além disso, o uso desses agentes enfraquece a função dos linfócitos CD4 em maior extensão do que a dos linfócitos CD8. Ao mesmo tempo, os glicocorticoides não têm efeito permanente sobre os parâmetros imunológicos na esclerose múltipla. Na maioria dos pacientes, o índice de anticorpos oligoclonais não se altera durante o tratamento, e uma diminuição temporária na síntese de IgG no líquido cefalorraquidiano não se correlaciona com a melhora clínica.

É difícil separar o efeito imunossupressor do efeito anti-inflamatório direto dos glicocorticoides na esclerose múltipla. No entanto, os resultados do Estudo de Eficácia dos Glicocorticoides na Neurite Óptica são dignos de nota, mostrando que altas doses de metilprednisolona (em oposição ao placebo ou à prednisona oral) reduziram o risco de um segundo episódio de desmielinização ao longo de 2 anos.

No estudo de Beck et al (1992), 457 pacientes foram randomizados em três grupos: um recebeu metilprednisolona intravenosa na dose de 1 g/dia por 3 dias, seguido de uma mudança para prednisona oral na dose de 1 mg/kg/dia por 11 dias. O segundo grupo recebeu prednisona oral na dose de 1 mg/kg/dia por 14 dias, e o terceiro recebeu placebo pelo mesmo período. No 15º dia, o grau de recuperação das funções visuais foi avaliado; o estado dos campos visuais e a sensibilidade ao contraste (mas não a acuidade visual) foram melhores no grupo de pacientes que recebeu metilprednisolona intravenosa do que nos outros dois grupos. No 6º mês após o tratamento, uma melhora leve, mas clinicamente significativa, nos parâmetros estudados foi mantida. Após 2 anos de acompanhamento, a taxa de recidiva da neurite óptica foi significativamente maior em pacientes que receberam prednisona (27%) do que naqueles que receberam metilprednisolona (13%) ou placebo (15%). Dos pacientes que não preencheram os critérios para esclerose múltipla definitiva ou provável no início do estudo, 13% (50 de 389) tiveram uma segunda recidiva dentro de 2 anos que permitiria o diagnóstico da doença. O risco foi maior nos casos em que a ressonância magnética no início revelou pelo menos duas lesões com tamanhos e localizações típicos para esclerose múltipla. Nesse grupo, o risco de recidiva foi significativamente menor com metilprednisolona intravenosa (16%) do que com prednisona (32%) ou placebo (36%). No entanto, o efeito da metilprednisolona intravenosa em retardar a progressão da esclerose múltipla clinicamente significativa não foi mantido em 3 e 4 anos após o tratamento.

Com base nesses resultados, altas doses de metilprednisolona intravenosa podem ser recomendadas para o tratamento de exacerbações de neurite óptica na presença de exames de ressonância magnética anormais, se não para acelerar a recuperação, então para retardar o desenvolvimento de esclerose múltipla clinicamente evidente.

No entanto, estudos subsequentes comparando glicocorticoides orais (prednisona e metilprednisolona) com doses padrão de metilprednisolona intravenosa no tratamento de exacerbações não encontraram benefício com altas doses de metilprednisolona intravenosa. No entanto, os resultados deste estudo devem ser analisados com cautela, pois foram utilizadas doses não equivalentes, não havia grupo controle e a melhora com a terapia intravenosa demonstrada em outros estudos não foi demonstrada. Além disso, a ressonância magnética não foi utilizada para avaliar o efeito. Portanto, ensaios clínicos mais convincentes que incluam avaliação da barreira hematoencefálica (incluindo ressonância magnética) são necessários para avaliar a utilidade dos glicocorticoides intravenosos.

Imunossupressão crônica no tratamento da esclerose múltipla

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Imunossupressão com ciclofosfamida

Medicamentos citotóxicos são usados para induzir remissão a longo prazo em pacientes com esclerose múltipla rapidamente progressiva. O medicamento mais bem estudado por sua eficácia na esclerose múltipla é a ciclofosfamida, um agente alquilante desenvolvido há mais de 40 anos para o tratamento do câncer. A ciclofosfamida tem um efeito citotóxico dose-dependente em leucócitos e outras células de divisão rápida. Inicialmente, o número de linfócitos diminui mais do que o número de granulócitos, enquanto doses mais altas afetam ambos os tipos de células. Em uma dose inferior a 600 mg/m² ^, o número de células B diminui em maior extensão do que o número de células T, e o medicamento afeta os linfócitos CD8 em maior extensão do que as células CD. Doses mais altas afetam ambos os tipos de células T igualmente. A estabilização temporária por até 1 ano em pacientes com doença rapidamente progressiva é alcançada com ciclofosfamida intravenosa em altas doses (400-500 mg por dia durante 10-14 dias), que reduz a contagem de leucócitos em 900-2000 células/mm³ ^. Esses estudos não conseguiram manter o cegamento devido ao desenvolvimento inesperado de alopecia em pacientes recebendo ciclofosfamida. A retomada da progressão após 1 ano foi observada em dois terços dos pacientes tratados intensivamente, exigindo indução repetida da remissão com ciclofosfamida em altas doses ou administração única mensal ("reforço") de 1 mg. Esse regime de tratamento foi mais eficaz em indivíduos mais jovens com menor duração da doença. Outro estudo randomizado, controlado por placebo, não conseguiu confirmar a eficácia da indução da remissão com ciclofosfamida.

Outros estudos confirmaram a eficácia de regimes de manutenção com ciclofosfamida, administrados principalmente ou após um regime de indução, em pacientes com doença secundária progressiva ou em remissão. A administração mensal de ciclofosfamida de "reforço" após um regime de indução pode retardar significativamente (até 2,5 anos) o início da resistência ao tratamento em pacientes com menos de 40 anos de idade com esclerose múltipla secundária progressiva. No entanto, o uso do medicamento é significativamente limitado por seus efeitos colaterais, incluindo náuseas, vômitos, alopecia e cistite hemorrágica. Atualmente, a ciclofosfamida é usada em uma pequena proporção de pacientes jovens, capazes de se movimentar independentemente, cuja doença é resistente a outros métodos de tratamento e continua a progredir.

Imunossupressão com cladribina

A cladribina (2-clorodesoxiadenosina) é um análogo da purina resistente à desaminação pela adenosina desaminase. A cladribina tem um efeito tóxico seletivo sobre os linfócitos em divisão e em repouso, afetando a via de bypass preferencialmente utilizada por essas células. Um único ciclo de tratamento pode induzir linfopenia que persiste por até 1 ano. Embora um estudo duplo-cego cruzado tenha demonstrado que o tratamento resultou na estabilização de pacientes com doença rapidamente progressiva, esses resultados não foram reproduzidos em pacientes com esclerose múltipla progressiva primária ou secundária. A cladribina pode suprimir a função da medula óssea, afetando a formação de todos os elementos sanguíneos. Uma diminuição significativa no número de linfócitos com marcadores CD3, CD4, CD8 e CD25 persiste por um ano após o tratamento. A cladribina permanece como um tratamento experimental no momento.

Imunossupressão com migoxantrona

A mitoxantrona é um fármaco antitumoral antracenediona que inibe a síntese de DNA e RNA. A eficácia do fármaco foi estudada tanto na esclerose múltipla recorrente-remitente quanto na esclerose múltipla progressiva secundária, com doses de 12 mg/m² ^e 5 mg/ ^m² administradas por via intravenosa a cada 3 meses durante 2 anos. Os resultados mostram que, em comparação com placebo, uma dose mais elevada de mitoxantrona leva a uma diminuição significativa na frequência de exacerbações e no número de novas lesões ativas na ressonância magnética, e também reduz a taxa de acumulação de defeitos neurológicos. Em geral, a mitoxantrona é bem tolerada. No entanto, a sua capacidade de causar cardiotoxicidade é particularmente preocupante, razão pela qual se recomenda limitar a dose total de mitoxantrona recebida durante a vida. Neste sentido, a administração trimestral contínua do fármaco na dose de 12 mg/m² ^pode continuar por não mais do que 2 a 3 anos. Atualmente, o medicamento é aprovado para uso em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (com tendência à progressão e ineficácia de outros medicamentos) e esclerose múltipla progressiva secundária.

Outros agentes imunossupressores

A necessidade de tratamento a longo prazo da esclerose múltipla impulsionou o estudo e o uso de outros agentes imunossupressores mais seguros para administração a longo prazo. Como estudos demonstraram que alguns desses agentes têm efeito parcial e retardam um pouco a progressão da doença, eles ainda são usados em uma determinada proporção de pacientes.

Azatioprina

A azatioprina é um antagonista da purina que é convertido em seu metabólito ativo, 6-mercaptopurina, na parede intestinal, fígado e hemácias. O fármaco é usado principalmente para prevenir a rejeição de aloenxertos, para suprimir a reação do tecido enxertado contra o hospedeiro e no tratamento da artrite reumatoide resistente a outros tratamentos. A 6-mercaptopurina inibe a atividade de enzimas que garantem a produção de purina, o que leva à depleção das reservas celulares de purina e à supressão da síntese de DNA e RNA. Como resultado, o fármaco tem um efeito tóxico retardado sobre os leucócitos, que são relativamente seletivos para células replicantes que respondem a antígenos. Em doenças neurológicas, a azatioprina é especialmente amplamente utilizada na miastenia gravis e na esclerose múltipla, em doses de 2,0 a 3,0 mg/kg/dia. No entanto, apenas um efeito terapêutico limitado do fármaco foi demonstrado em pacientes com esclerose múltipla. Um estudo duplo-cego, randomizado, de 3 anos, conduzido pelo British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988), envolvendo 354 pacientes, mostrou que a pontuação média da EEDS diminuiu 0,62 pontos durante o tratamento, enquanto diminuiu 0,8 pontos durante o placebo. Uma ligeira diminuição na frequência média de exacerbações de 2,5 para 2,2 não foi estatisticamente significativa. Outro estudo mostrou uma diminuição moderada na frequência de exacerbações, que foi mais pronunciada no segundo ano de tratamento. Uma extensa meta-análise de estudos cegos com azatioprina confirmou pequenas diferenças a favor dos pacientes tratados com azatioprina, que se tornaram aparentes apenas no segundo e terceiro anos de terapia.

Existe um risco mínimo a longo prazo associado ao tratamento com azatioprina, associado a um ligeiro aumento na probabilidade de desenvolver câncer, mas este só é detetado quando a duração do tratamento excede 5 anos. Os efeitos colaterais no trato gastrointestinal podem levar à mucosite, cujas manifestações (se leves) podem ser atenuadas reduzindo a dose ou tomando o medicamento com alimentos.

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Ciclosporina

A ciclosporina A é isolada do fungo do solo Tolypocladium inflatum. Ela bloqueia a proliferação de linfócitos T autorreativos por meio da inibição das vias de transdução de sinal, é eficaz na prevenção da rejeição de enxertos em transplantes de órgãos e melhora os resultados de transplantes alogênicos de medula óssea. A ciclosporina liga-se aos receptores intracelulares de imunofilina e atua na calneurina e na serina-treonina fosfatase. A administração de ciclosporina a pacientes com esclerose múltipla de progressão rápida em doses suficientes para manter sua concentração sanguínea em 310-430 ng/ml por 2 anos resultou em uma redução estatisticamente significativa, porém moderada, na gravidade do comprometimento funcional e atrasou o momento em que o paciente passou a usar cadeira de rodas. No entanto, durante o estudo, um número significativo de pacientes abandonou o grupo ciclosporina (44%) e o grupo placebo (33%). A dose inicial foi de 6 mg/kg/dia, posteriormente ajustada para que o nível sérico de creatinina não aumentasse mais de 1,5 vez em relação ao nível inicial. Nefrotoxicidade e hipertensão arterial foram as duas complicações mais comuns que exigiram a descontinuação do medicamento. Outro estudo randomizado, duplo-cego, com duração de 2 anos, demonstrou um efeito favorável do medicamento na taxa de progressão da esclerose múltipla, na frequência de suas exacerbações e na gravidade do comprometimento funcional. Em geral, o uso de ciclosporina na esclerose múltipla é limitado devido à baixa eficácia, à nefrotoxicidade e à possibilidade de outros efeitos colaterais associados ao uso prolongado do medicamento.

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Metotrexato

A administração oral de pequenas doses de metotrexato demonstrou ser um método eficaz e relativamente atóxico para o tratamento de diversas doenças inflamatórias, principalmente artrite reumatoide e psoríase. O metotrexato, um antagonista do ácido fólico, inibe diversas reações bioquímicas, afetando a síntese de proteínas, DNA e RNA. O mecanismo de ação do metotrexato na esclerose múltipla permanece desconhecido, mas foi estabelecido que o fármaco inibe a atividade da IL-6, reduz o nível dos receptores de IL-2 e TNFa e tem efeito antiproliferativo em células mononucleares. Na esclerose múltipla recorrente-remitente, o uso de metotrexato reduz significativamente a frequência das exacerbações. No entanto, um estudo de 18 meses não conseguiu demonstrar a eficácia do fármaco no curso progressivo secundário. Em um amplo estudo randomizado, duplo-cego, com 60 pacientes com doença progressiva secundária, o metotrexato em baixas doses (7,5 mg por semana) não preveniu a deterioração da deambulação, mas preservou a função dos membros superiores. Portanto, o metotrexato é um tratamento relativamente seguro para pacientes com esclerose múltipla progressiva que mantêm a deambulação independente.

Outros métodos de imunoterapia não específicos

Irradiação total dos linfonodos

A irradiação total dos linfonodos é utilizada para tratar malignidades e doenças autoimunes, incluindo a doença de Hodgkin e a artrite reumatoide, resistentes a outros tratamentos. Além disso, esse método prolonga a sobrevida do enxerto em transplantes de órgãos e causa imunossupressão a longo prazo, com diminuição absoluta da contagem de linfócitos. Em dois estudos duplo-cegos, controlados por placebo (o grupo controle recebeu radiação simulada), a irradiação total dos linfonodos na dose de 1980 c1p por 2 semanas retardou a progressão da doença. O efeito correlacionou-se com o grau de linfopenia e foi prolongado pela administração de baixas doses de glicocorticoides.

Plasmaférese

Há relatos da capacidade da plasmaférese em estabilizar a condição de pacientes com formas fulminantes de desmielinização do SNC, incluindo encefalomielite disseminada aguda. Em pacientes com esclerose múltipla, a plasmaférese em combinação com ACTH e ciclofosfamida acelerou a recuperação em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente, mas após um ano, nenhum efeito clínico significativo foi observado. Em um pequeno estudo randomizado, simples-cego e cruzado em pacientes com doença progressiva secundária, uma comparação entre plasmaférese e azatioprina não revelou diferenças significativas no número de lesões ativas, de acordo com dados de ressonância magnética.

Imunoglobulina intravenosa

Um estudo duplo-cego randomizado demonstrou que a imunoglobulina intravenosa, quando administrada mensalmente na dose de 0,2 g/kg durante 2 anos, pode reduzir a frequência de exacerbações e a gravidade do comprometimento neurológico em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente. No entanto, esses resultados ainda precisam ser confirmados. Assim como a plasmaférese, a imunoglobulina é usada para estabilizar pacientes com ADEM e formas fulminantes de esclerose múltipla. O medicamento está sendo testado no tratamento de formas resistentes de neurite óptica e esclerose múltipla progressiva secundária. Em geral, o papel da imunoglobulina intravenosa no tratamento da esclerose múltipla, bem como o esquema ideal para seu uso, permanecem obscuros.

Acetato de glatirâmero

O acetato de glatirâmero, anteriormente chamado de copolímero, foi aprovado para uso em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente em 1996. O medicamento é injetado por via subcutânea diariamente na dose de 20 mg. Os níveis sanguíneos do medicamento são indetectáveis. O medicamento é uma mistura de polipeptídeos sintéticos consistindo em sais de acetato de quatro L-aminoácidos - glutamina, alanina, tirosina e lisina. Após a injeção, o acetato de glatirâmero se decompõe rapidamente em fragmentos menores. O medicamento é usado para reduzir a frequência de exacerbações em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente. No principal ensaio clínico de fase III, o acetato de glatirâmero reduziu a frequência de exacerbações em um terço. Uma redução mais pronunciada na frequência de exacerbações foi observada em pacientes com comprometimento funcional mínimo ou leve. Reações cutâneas leves, incluindo eritema ou edema, podem ocorrer no local da injeção. Embora o medicamento raramente cause efeitos colaterais sistêmicos, seu uso pode ser limitado em pacientes que apresentam reações "vasogênicas" imediatamente após a administração. Em termos de segurança durante a gestação, o medicamento é classificado como categoria C, indicando a ausência de complicações quando administrado a animais prenhes, enquanto os interferons são classificados como categoria B. Portanto, em caso de gestação, deve-se dar preferência ao acetato de glatirâmero entre os agentes imunomoduladores.

O acetato de glatirâmero faz parte de uma série de medicamentos desenvolvidos no Instituto Weizmann no início da década de 1970 para estudar a encefalomielite alérgica experimental. Ele contém aminoácidos abundantes na proteína básica da mielina. No entanto, em vez de causar EAE, o medicamento impediu seu desenvolvimento em vários animais de laboratório que foram injetados com extrato de substância branca ou proteína básica da mielina com adjuvante completo de Freund. Embora o mecanismo de ação seja desconhecido, acredita-se que se ligue diretamente às moléculas do MHC de classe II para formar um complexo ou para impedir sua ligação à proteína básica da mielina. A indução de células supressoras específicas da MBP também é possível.

Os resultados do estudo principal replicaram os de um ensaio clínico anterior controlado por placebo, que constatou uma redução significativa na taxa de recidiva e um aumento na proporção de pacientes sem recidiva. No entanto, o estudo de dois centros não conseguiu encontrar uma desaceleração significativa na progressão do comprometimento funcional na esclerose múltipla progressiva secundária, embora um centro tenha demonstrado um efeito leve, mas estatisticamente significativo.

O principal estudo de fase III foi realizado em 251 pacientes em 11 centros e revelou que a introdução do acetato de glatirâmero reduziu significativamente a frequência de exacerbações, aumentou a proporção de pacientes sem exacerbações e prolongou o tempo até a primeira exacerbação nos pacientes. A capacidade do fármaco de retardar a progressão do defeito neurológico foi indiretamente evidenciada pelo fato de que uma proporção maior de pacientes tratados com placebo apresentou deterioração na EDSS em 1 ponto ou mais e que uma proporção maior de pacientes tratados com o fármaco ativo apresentou melhora na pontuação da EDSS em 1 ponto ou mais. No entanto, a porcentagem de pacientes cuja condição não piorou foi aproximadamente a mesma em ambos os grupos. Os efeitos colaterais durante o tratamento com acetato de glatirâmero foram geralmente mínimos em comparação com aqueles durante o tratamento com interferons. No entanto, 15% dos pacientes apresentaram uma reação transitória caracterizada por rubor, sensação de aperto no peito, palpitações, ansiedade e falta de ar. Sensações semelhantes ocorreram em apenas 3,2% dos pacientes tratados com placebo. Essa reação, cuja causa é desconhecida, dura de 30 segundos a 30 minutos e não é acompanhada de alterações no ECG.