Tratamento das exacerbações da esclerose múltipla

Glucocorticóides e corticotropina no tratamento da esclerose múltipla

Em 1949, Philip Genc (E. Hench) relatou melhora em 14 pacientes com artrite reumatóide com uso de composto E (cortisona) e corticotropina. Para a descoberta do efeito antiinflamatório clinicamente significativo dos esteróides, o Dr. Gench e os dois bioquímicos E.K. Kendall (ES Kenda11) e T. Reichstein (T. Reichstein) receberam o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia. Uma conseqüência foi o uso generalizado desses medicamentos no tratamento de doenças auto-imunes e condições inflamatórias. O primeiro relatório sobre o uso desses agentes na esclerose múltipla remonta a 1950, quando o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) foi usado em um pequeno grupo de pacientes usando uma técnica aberta. Embora esses estudos não tenham provado a eficácia da ACTH, a condição dos pacientes no contexto do tratamento melhorou. No entanto, outros estudos descontrolados de ACTH demonstraram que não tem efeito significativo no curso crônico da doença, embora traz algum benefício, reduzindo a gravidade das exacerbações. Da mesma forma, os testes de ACTH com neurite óptica revelaram uma melhora significativa na velocidade e completude da recuperação da função visual durante o primeiro mês de tratamento, mas sem diferenças entre os grupos após 1 ano. Embora vários estudos com prednisolona tenham sofrido uma melhora similar na função após exacerbação, o uso prolongado de esteróides por até 2 anos não afetou a progressão do defeito neurológico.

No início da década de 1980, foram publicados dois estudos abertos e cegos que mostraram que a prednisolona administrada por via intravenosa melhora a condição de pacientes com esclerose múltipla remitente no curto prazo. Em ensaios randomizados comparando ACTH com metilprednisolona intravenosa, foi demonstrado que este não é inferior à ACTH, mas causa menos efeitos colaterais. A dose inicial de metilprednisolona intravenosa variou de 20 mg / kg / dia durante 3 dias a 1 g durante 7 dias. Como resultado desses relatórios, o interesse na terapia com glucocorticoides aumentou novamente, pois o curto curso de metilprednisolona intravenosa foi mais conveniente para o paciente e causou menos efeitos colaterais do que o tratamento com ACTH.

A dose recomendada de metilprednisolona para administração intravenosa varia de 500 a 1500 mg por dia. É administrado diariamente uma vez ou em doses divididas por 3-10 dias. A duração da terapia pode ser encurtada por reação rápida ou aumentada se não houver melhora.

O risco de complicações com cursos curtos de metilprednisolona intravenosa é mínimo. Ocasionalmente, há distúrbios do ritmo cardíaco, reações anafiláticas e convulsões epilépticas. O risco desses efeitos colaterais pode ser minimizado se o medicamento for infundido dentro de 2-3 horas. O primeiro curso deve ser conduzido preferencialmente em um hospital sob a supervisão de pessoal médico experiente. Outras complicações associadas com a introdução da droga - uma pequena infecção (infecção do trato urinário, oral ou candidíase vaginal), hiperglicemia, distúrbios gastrointestinais (dispepsia, gastrite, exacerbação de úlcera péptica, pancreatite aguda), transtornos mentais (depressão, euforia, emocional labilidade), rubor do rosto, um distúrbio do sabor, insônia, um ligeiro aumento no peso corporal, parestesia, aparência da acne. Também é conhecida a síndrome de abstinência de esteróides que ocorre quando ocorre uma interrupção súbita da administração de altas doses de hormônios e manifestações de mialgia, artralgia, fadiga, febre. Pode ser minimizado pela abolição gradual dos glicocorticóides pela prednisona para dentro numa dose de 1 mg / kg / dia. Em vez de prednisona, podem ser utilizados fármacos anti-inflamatórios não esteróides, por exemplo, ibuprofeno.

A introdução de altas doses de glucocorticóides reduz o número de focos na ressonância magnética, acumulando gadolínio, provavelmente devido à restauração da integridade da barreira hematoencefálica. Uma série de propriedades farmacológicas dos glucocorticóides podem contribuir para esses efeitos. Assim, os glucocorticóides neutralizam a vasodilatação, inibindo a produção de seus mediadores, incluindo o óxido nítrico. O efeito imunossupressor dos glicocorticóides pode reduzir a penetração de células inflamatórias nos espaços periveneulares do cérebro. Além disso, os glicocorticóides inibem a produção de citocinas pró-inflamatórias, reduzem a expressão de marcadores de ativação em células imunológicas e endoteliais, reduzem a produção de anticorpos. Eles também inibem a atividade de linfócitos T e macrófagos e reduzem a expressão de IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa e INFO. Os glucocorticóides também inibem a expressão dos receptores de IL-2 e, consequentemente, a transdução de sinal, bem como a expressão de moléculas de MHC de classe II em macrófagos. Além disso, no contexto do uso desses fundos, a função dos linfócitos CD4 é mais fraca que a dos linfócitos CD8. Ao mesmo tempo, os glicocorticóides não têm nenhum efeito permanente nos parâmetros imunes na esclerose múltipla. Na maioria dos pacientes, os anticorpos oligoclonais não mudam no contexto do tratamento e a diminuição temporária da síntese de IgG no LCR não se correlaciona com a melhora clínica.

É difícil separar o efeito imunossupressor do efeito antiinflamatório direto dos glicocorticóides na esclerose múltipla. No entanto, os resultados de um estudo sobre a eficácia dos glicocorticóides na neurite óptica, que mostraram que altas doses de metilprednisolona (em contraste com o placebo ou a prednisona administrados por via oral) reduzem o risco de um segundo episódio de desmielinização em 2 anos.

Em um estudo de Weck et al (1992), 457 pacientes foram randomizados para 3 grupos: um foi administrado metilprednisolona IV a uma dose de 1 g / dia durante 3 dias, seguido de uma transição para a prednisona por via oral a uma dose de 1 mg / kg / dia durante 11 dias. O segundo grupo recebeu prescrição de prednisona oral em uma dose de 1 mg / kg / dia durante 14 dias, e o terceiro para o mesmo período recebeu um placebo. No 15º dia, o grau de recuperação das funções visuais foi avaliado, enquanto a condição dos campos visuais e a sensibilidade ao contraste (mas não a acuidade visual) foram melhores no grupo de pacientes que receberam metilprednisolona IV do que nos outros dois grupos. No sexto mês após o tratamento, observou-se uma melhoria fácil, mas clinicamente significativa, nos indicadores estudados. Após 2 anos de seguimento, verificou-se que a freqüência de recidiva com neurite óptica foi significativamente maior nos pacientes que receberam prednisona (27%) do que nos pacientes que receberam metilprednisolona (13%) ou placebo (15%). Dos pacientes que não preencheram os critérios de esclerose múltipla confiável ou provável quando matriculados no estudo, 13% (50 de 389) tiveram uma segunda exacerbação em 2 anos, o que permitiu diagnosticar esta doença. O risco foi maior nos casos em que a MRI no momento da inclusão detectou pelo menos dois focos com características típicas de tamanho e localização da esclerose múltipla. Neste grupo, o risco de re-ataque foi significativamente menor com metilprednisolona intravenosa (16%) em comparação com prednisona (32%) ou placebo (36%). No entanto, o efeito da metilprednisolona injetada por via intravenosa, que consistiu em diminuir o desenvolvimento de esclerose múltipla clinicamente confiável, não persistiu no terceiro e quarto ano após o tratamento.

Com base nestes resultados, a administração intravenosa de altas doses de metilprednisolona pode ser recomendada para o tratamento de exacerbações de neurite óptica na presença de alterações patológicas na ressonância magnética, se não aumentar a taxa de recuperação, a fim de atrasar o desenvolvimento de esclerose múltipla clinicamente confiável.

Mas, em estudos posteriores, a comparação de glicocorticóides intraoculares (prednisona e metilprednisolona) com doses padrão de metilprednisolona administradas por via intravenosa no tratamento de exacerbação não revelou os benefícios de altas doses intravenosas de metilprednisolona. No entanto, os resultados deste estudo devem ser tratados de forma crítica, uma vez que foram utilizadas doses não equivalentes, nenhum grupo de controle estava presente, não houve melhora na terapia intravenosa, o que foi demonstrado em outros estudos. Além disso, nenhuma MRI foi utilizada para avaliar o efeito. Por conseguinte, é necessário ensaios clínicos mais convincentes que incluam a avaliação do estado da barreira hematoencefálica (incluindo a ressonância magnética), a fim de avaliar a adequação dos glucocorticóides intravenosos.

Imunossupressão crônica no tratamento da esclerose múltipla

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Imunossupressão com ciclofosfamida

Os medicamentos citotóxicos são utilizados para induzir remissão a longo prazo em pacientes com esclerose múltipla rapidamente progressiva. A eficácia da esclerose múltipla da ciclofosfamida, uma droga alquiladora desenvolvida há mais de 40 anos para o tratamento do câncer, foi melhor estudada. A ciclofosfamida exerce um efeito citotóxico dependente da dose em leucócitos e outras células que se dividem rapidamente. Inicialmente, o número de linfócitos diminui mais do que o número de granulócitos, enquanto doses mais altas afetam os dois tipos de células. Em uma dose de menos de 600 mg / m ^{2, o} número de células B diminui mais do que o número de células T, e o linfócito CD8 afeta mais o fármaco do que as células CD. As doses mais altas também afetam os dois tipos de células T. Estabilização temporária de até 1 ano, em pacientes com doença rapidamente progressiva fornecida por administração intravenosa de doses elevadas de ciclofosfamida (400-500 mg por dia durante 10-14 dias), a contagem de leucócitos diminuída para 900-2000 células por um milímetro ³. Esses estudos não conseguiram manter um personagem cego devido ao desenvolvimento inesperado de alopecia em pacientes que receberam ciclofosfamida. A renovação da progressão após 1 ano foi observada em 2/3 dos pacientes tratados intensivamente, o que exigiu uma indução repetida de remissão com altas doses de ciclofosfamida ou uma dose mensal de dose única ("reforço") de 1 mg. Este esquema de tratamento foi mais eficaz em jovens com menor duração da doença. Em outro estudo randomizado, controlado por placebo, não foi possível confirmar a eficácia da indução de remissão com ciclofosfamida.

Outros estudos confirmaram a eficácia dos regimes de suporte de ciclofosfamida, administrados principalmente ou após um regime de indução em pacientes com curso secundário progressivo ou remitente. A injeção mensal de "reforço" da ciclofosfamida após o esquema de indução pode significativamente (até 2,5 anos) atrasar o momento do surgimento de resistência ao tratamento em pacientes com menos de 40 anos com esclerose múltipla progressiva secundária. No entanto, o uso da droga é significativamente limitado por seus efeitos colaterais, incluindo náuseas, vômitos, alopecia, cistite hemorrágica. Atualmente, a ciclofosfamida é usada em um pequeno número de pacientes jovens, capazes de movimento independente, em que a doença é resistente a outros métodos de tratamento e continua a progredir.

Imunossupressão com cladribine

Cladribina (2-clorodesoxiadenosina) é um análogo de purina, resistente à desaminação por adenosina desaminasa. A cladribina tem um efeito tóxico seletivo sobre a fissão e os linfócitos em repouso, afetando a via do shunt, que é predominantemente utilizada por essas células. Um único curso de tratamento pode induzir linfopenia com duração de até 1 ano. Embora em um dos estudos cruzados cruzados em dupla ocultação tenha sido demonstrado que após a estabilização da condição em pacientes com doença rapidamente progressiva, esses resultados não foram reproduzidos em pacientes com esclerose múltipla primária ou secundariamente progressiva. Cladribine é capaz de inibir a função da medula óssea, afetando a formação de todos os elementos do sangue. Uma diminuição significativa no número de linfócitos com marcadores CD3, CD4, CD8 e CD25 persiste por um ano após o curso do tratamento. Atualmente, o uso de cladribina continua sendo um método experimental de tratamento.

Imunossupressão com miGoxantrone

A mitoxantrona é uma droga antitumoral de antracenediona que inibe a síntese de DNA e RNA. A eficácia do fármaco foi estudada tanto na esclerose múltipla remitente como secundariamente progressiva, com doses de 12 mg / m ² e 5 mg / m ² administradas por via intravenosa a cada 3 meses durante 2 anos. Os resultados mostram que, em comparação com o placebo, uma maior dose de mitoxantrona leva a uma redução significativa na freqüência de exacerbações e ao número de novos focos ativos na ressonância magnética, e também reduz a taxa de acumulação de defeitos neurológicos. Em geral, a mitoxantrona é bem tolerada. No entanto, é particularmente preocupante a sua capacidade de ter um efeito cardiotóxico, razão pela qual é recomendado limitar a dose total de mitoxantrona recebida ao longo da vida. A este respeito, a administração trimestral constante do medicamento a uma dose de 12 mg / m ² pode durar apenas 2-3 anos. Atualmente, o medicamento é aprovado para uso em pacientes com esclerose múltipla remitente (com tendência à progressão e ineficácia de outros agentes) e com esclerose múltipla secundariamente progressiva.

Outros agentes imunossupressores

A necessidade de tratamento a longo prazo da esclerose múltipla torna necessário investigar e usar outros fármacos imunossupressores que sejam mais seguros com a administração prolongada. Uma vez que os estudos mostraram que algumas dessas drogas tiveram um efeito parcial e um pouco retardaram a progressão da doença, elas ainda são usadas em uma determinada parte dos pacientes.

Azatioprina

A azatioprina é um antagonista de purina que converte em seu metabolito ativo 6-mercaptopurina na parede do intestino, fígado e eritrócitos. O fármaco é usado principalmente para prevenir a rejeição do aloenxerto, para reprimir a reação do tecido transplantado contra o hospedeiro e também no tratamento da artrite reumatóide, resistente a outros métodos de tratamento. A 6-mercaptopurina inibe a atividade de enzimas que fornecem produtos de purina, o que leva à depleção de estoques de células de purina e à supressão da síntese de DNA e RNA. Como resultado, a droga tem um efeito tóxico retardado em leucócitos, que é relativamente seletivo para replicação de células que reagem a antígenos. Em doenças neurológicas, a azatioprina é particularmente amplamente utilizada na miastenia e esclerose múltipla em doses de 2,0 a 3,0 mg / kg / dia. No entanto, em pacientes com esclerose múltipla, apenas um efeito terapêutico limitado da droga é mostrado. Em um 3-ano duplo-cego, randomizado Vritish e holandês esclerose múltipla Azatioprina Grupo Trial (1988), que incluiu 354 pacientes, verificou-se que, durante o tratamento a pontuação média ECESSIDADES diminuiu 0,62 pontos, enquanto que o tratamento com placebo - por 0,8 pontos. Uma leve diminuição na freqüência média de exacerbações de 2,5 para 2,2 não foi estatisticamente significante. Outro estudo mostrou uma redução moderada na freqüência de exacerbações, que foi mais pronunciada no segundo ano de tratamento. Uma extensa meta-análise de estudos de azatioprina cegos confirmou pequenas diferenças a favor de pacientes tratados com azatioprina, que ocorrem apenas no segundo e terceiro anos de terapia.

No tratamento da azatioprina, existe um risco mínimo a longo prazo associado a um certo aumento da probabilidade de desenvolver câncer, mas só é detectado quando a duração do tratamento é superior a 5 anos. O efeito colateral sobre o trato gastrointestinal pode levar a mucosite, cujas manifestações (se são pequenas) podem ser enfraquecidas ao reduzir a dose ou tomar a droga ao comer.

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Ciclosporin

Ciclosporina A é isolada do fungo do solo Tolypocladium inflatum. Bloqueia a proliferação de linfócitos T auto-reativos, com efeito retardador nas vias de sinalização, é eficaz na prevenção da rejeição do enxerto durante os transplantes de órgãos e melhora o desfecho do transplante alogênico de medula óssea. A ciclosporina liga-se aos receptores de imunofilina intracelular e atua sobre calnevina, serina treonina fosfatase. A introdução de ciclosporina para pacientes com esclerose múltipla rapidamente progressiva em doses suficientes para manter a sua concentração no sangue em 310-430 ng / ml, durante 2 anos, resultou em reduções estatisticamente significativas, mas diminuição moderada na expressão de um defeito funcional e deixou-se atrasar o momento em que o paciente transformaram acorrentado a uma cadeira de rodas. No entanto, durante o curso do estudo, um número significativo de pacientes abandonou, tanto do grupo que recebeu ciclosporina (44%) quanto do grupo placebo (33%). A dose inicial foi de 6 mg / kg / dia, posteriormente foi corrigida de modo que o nível de creatinina sérica não aumentou mais de 1,5 vezes do nível basal. Nefrotoxicidade e hipertensão arterial são as duas complicações mais comuns que exigiram a descontinuação do medicamento. Em outro estudo de 2 anos, randomizado, duplo-cego, um efeito favorável do fármaco na taxa de progressão da esclerose múltipla, a freqüência de suas exacerbações e a gravidade do defeito funcional foi mostrada. Em geral, o uso de ciclosporina na esclerose múltipla é limitado por baixa eficiência, nefrotoxicidade e a possibilidade de outros efeitos colaterais associados ao uso prolongado da droga.

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Metotrexato

A ingestão de pequenas doses de metotrexato provou ser um tratamento eficaz, relativamente não tóxico para várias doenças inflamatórias, principalmente artrite reumatóide e psoríase. O metotrexato, que é um antagonista do ácido fólico, inibe várias reações bioquímicas, afetando a síntese de proteínas, DNA, ARN. O mecanismo de ação do metotrexato na esclerose múltipla permanece desconhecido, mas verifica-se que o fármaco inibe a atividade da IL-6, reduz o nível de receptores de IL-2 e TNFa e tem um efeito antiproliferativo nas células mononucleares. Com a esclerose múltipla recidivante, o metotrexato diminui significativamente a freqüência de exacerbações. No entanto, no estudo de 18 meses, não foi possível demonstrar a eficácia da droga no curso de progresso secundário. Em um estudo grande, randomizado, duplo-cego envolvendo 60 pacientes com doença progressiva secundária, pequenas doses de metotrexato (7,5 mg por semana) não impediram o comprometimento da mobilidade, mas contribuíram para a preservação da função do membro superior. Assim, o metotrexato é um método de tratamento relativamente seguro para pacientes com esclerose múltipla progressiva, que mantêm a capacidade de se mover independentemente.

Outros métodos não-específicos de imunoterapia

Irradiação total de linfonodos

A irradiação total dos gânglios linfáticos é utilizada para tratar neoplasias malignas e doenças auto-imunes, incluindo linfogranulomatose e artrite reumatóide, resistentes a outros métodos de tratamento. Além disso, este método amplia o tempo de sobrevivência do transplante durante o transplante de órgãos e provoca imunossupressão prolongada com uma diminuição absoluta no número de linfócitos. Em dois estudos duplo-cegos, controlados por placebo (no grupo controle, a irradiação foi simulada), verificou-se que a irradiação total da captura linfática em uma dose de 1980 c1p por 2 semanas retarda a progressão da doença. O efeito correlacionou-se com o grau de linfopenia e foi prolongado pela consulta de pequenas doses de glicocorticóides.

Plasmaférese

Há relatos sobre a capacidade de plasmaferese para estabilizar a condição de pacientes com formas fulminantes de desmielinização do sistema nervoso central, incluindo encefalomielite disseminada aguda. Em pacientes com plasmaferese de esclerose múltipla em associação com ACTH e recuperação acelerada de ciclofosfamida em pacientes com uma forma remitente de esclerose múltipla, no entanto, após um ano, nenhum efeito clínico significativo foi observado. Em um estudo pequeno, randomizado, simples, cego e cruzado, em pacientes com curso progressivamente progressivo, a comparação de plereferese e azatioprina não revelou diferenças significativas no número de focos ativos de acordo com a ressonância magnética.

Imunoglobulina intravenosa

Em um estudo duplo-cego, randomizado, mostrou-se que, com uma dose mensal de 0,2 g / kg durante 2 anos, a imunoglobulina intravenosa pode reduzir a freqüência de exacerbações e a gravidade do defeito neurológico em pacientes com esclerose múltipla remitente. No entanto, esses resultados precisam ser confirmados. Como a plasmaferese, a imunoglobulina é usada para estabilizar pacientes com OREM e formas fulminantes de esclerose múltipla. Atualmente, a droga é testada no tratamento de formas resistentes de neurite óptica e esclerose múltipla progressiva secundária. Em geral, o lugar da imunoglobulina intravenosa no tratamento da esclerose múltipla, bem como o esquema ótimo de seu uso, permanecem obscuros.

Acetato de glatiramer

O acetato de Glatiramer, anteriormente chamado de copolímero, foi aprovado para uso em pacientes com esclerose múltipla recidivante em 1996. O medicamento é administrado por via subcutânea diariamente em uma dose de 20 mg. O nível de substância no sangue não pode ser determinado. A preparação é uma mistura de polipéptidos sintéticos consistindo em sais de ácido acético de quatro aminoácidos L - glutamina, alanina, tirosina e lisina. Após a injeção de acetato de glatiramer, o acetato rapidamente se decompõe em fragmentos menores. O medicamento é usado para reduzir a freqüência de exacerbações em pacientes com esclerose múltipla remitente. No ensaio clínico principal da Fase III, o acetato de glatiramer reduziu a frequência de exacerbações em um terço. Observou-se uma diminuição mais pronunciada da frequência de exacerbações em pacientes com defeito funcional mínimo ou leve. No local da injeção, podem ocorrer reações cutâneas leves, incluindo eritema ou inchaço. Embora a droga raramente cause efeitos colaterais sistêmicos, seu uso pode ser limitado em pacientes que experimentam reações "vasogênicas" imediatamente após a administração. De acordo com o grau de segurança durante a gravidez, o medicamento é classificado na categoria C, o que indica a ausência de complicações quando é administrado a animais grávidas, enquanto que os interferões são classificados na categoria B. Portanto, na perspectiva da gravidez, é o acetato de glatiramer que deve receber a preferência por agentes imunomoduladores.

O acetato de Glatiramer é uma das séries de drogas desenvolvidas no Instituto Weizmann no início da década de 1970 para estudar encefalomielite alérgica experimental. Contém aminoácidos, que estão em grande número presentes na principal proteína de mielina. No entanto, em vez de provocar a EAE, a substância impediu seu desenvolvimento em vários animais de laboratório, que foram injetados com um extrato de substância branca ou a principal proteína de mielina com o adjuvante completo de Freund. Embora o mecanismo de ação não seja conhecido, acredita-se que os fármacos se ligam diretamente a moléculas MHC de classe II com formação complexa ou impedem sua ligação à principal proteína de mielina. Além disso, é possível a indução de células supressoras específicas de MBM.

Os resultados do estudo principal reproduziram os dados de um estudo anterior controlado com placebo que revelou uma redução significativa na freqüência de exacerbações e um aumento na proporção de pacientes sem exacerbações. No entanto, em um estudo de dois centros, não foi possível detectar um atraso significativo no crescimento de um defeito funcional na esclerose múltipla secundariamente progressiva, embora um dos centros tenha um efeito leve, mas estatisticamente significante.

Principal estudo de fase III foi realizado em 251 pacientes dos 11 centros e descobriram que no fundo da introdução de acetato de glatiramer, há uma redução significativa na frequência das exacerbações, aumentar a proporção de pacientes sem recaída, prolongando o tempo antes da primeira exacerbação em pacientes. A capacidade do fármaco para retardar a progressão do defeito neurológico foi indiretamente indicada pelo fato de que uma maior proporção de pacientes tratados com placebo experimentou uma deterioração de EDSS de 1 ponto ou mais e que em uma proporção maior de pacientes tratados com o índice de EDSS de fármaco ativo melhorou em 1 ponto e mais. No entanto, a porcentagem de pacientes em que a condição não se deteriorou foi aproximadamente a mesma em ambos os grupos. Os efeitos colaterais no tratamento do acetato de glatiramer em geral foram mínimos, em comparação com aqueles no tratamento de interferões. No entanto, 15% dos pacientes apresentaram uma reação transitória caracterizada por ondas de calor, uma sensação de compressão torácica, palpitações, ansiedade e dispnéia. Sensações similares ocorreram apenas em 3,2% dos pacientes tratados com placebo. Esta reação, cuja causa é desconhecida, dura de 30 segundos a 30 minutos e não acompanha mudanças no ECG.