Terapia imunossupressora em transplante

Os imunossupressores eliminam a rejeição do transplante e uma resposta primária ao próprio transplante. No entanto, eles suprimem todos os tipos de resposta imune e desempenham um papel no desenvolvimento de numerosas complicações pós-transplante, incluindo a morte por infecções graves. Excepto quando os enxertos idênticos ao HLA são usados, os imunossupressores são usados por um longo período após o transplante, mas as altas doses iniciais podem ser reduzidas dentro de poucas semanas após o procedimento e, em seguida, doses baixas podem ser administradas de forma arbitrária se não houver ameaça de rejeição transplante.

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Glucocorticóides

As doses elevadas são geralmente prescritas durante o transplante, então a dose é gradualmente reduzida a uma dose de suporte, que é levada infinitamente longa. Alguns meses após o transplante, você pode seguir o regime de tomar glicocorticóides todos os dias; Esse regime ajuda a prevenir distúrbios de crescimento em crianças. Se houver uma ameaça de rejeição, o paciente recebe novamente doses elevadas.

Inibidores de calcineurina

Essas drogas (ciclosporina, tacrolimus) bloqueiam o processo de transcrição dos linfócitos T responsáveis pela produção de citocinas, resultando em uma inibição seletiva de proliferação e ativação de linfócitos T.

A ciclosporina é mais comumente utilizada para transplante cardíaco e pulmonar. Pode ser prescrito por conta própria, mas geralmente é usado em conjunto com outros medicamentos (azatioprina, prednisolona), o que permite que ele seja administrado em doses mais baixas e menos tóxicas. A dose inicial é reduzida a uma dose de suporte logo após o transplante. Esta droga é metabolizada pela enzima do sistema citocromo P-450 ZA e muitas outras drogas afetam seu nível no sangue. A nefrotoxicidade é o efeito colateral mais grave; A ciclosporina causa vasoconstrição de trazer arteríolas (precursoras), causando danos ao aparelho glomerular, que não é passível de correção da hipoperfusão glomerular e, na verdade, insuficiência renal crônica. Em pacientes que recebem doses elevadas de ciclosporina ou uma combinação de ciclosporina com outros imunossupressores que atuam sobre linfócitos T, são detectados linfomas de células B e distúrbios linfoproliferativos de células B policlonais, possivelmente associados ao vírus Epstein-Barr. Outros efeitos indesejáveis incluem hepatotoxicidade, hipertensão refratária, aumento da incidência de outros tumores e efeitos secundários menos graves (hipertrofia gengival, hirsutismo). O nível de ciclosporina sérica não se correlaciona com a sua eficácia ou toxicidade.

O tacrolimus é mais frequentemente utilizado no transplante de rins, fígado, pâncreas, intestinos. O tratamento com tacrolimus pode ser iniciado durante o transplante ou durante vários dias após ele. A dosagem deve ser ajustada dependendo do nível do medicamento no sangue, que pode ser afetado pela interação com outros medicamentos, os mesmos que afetam o conteúdo sanguíneo da ciclosporina. O tacrolimus pode ser útil se a ciclosporina for ineficaz ou se desenvolverem efeitos colaterais insuportáveis. Os efeitos secundários do tacrolimus são semelhantes aos da ciclosporina, exceto que o tacrolimus está mais predisposto ao desenvolvimento de diabetes; A hipertrofia gengival e o hirsutismo são menos comuns. Os transtornos linfoproliferativos parecem ser mais comuns em pacientes que recebem tacrolimus, mesmo algumas semanas após o transplante. Se isso ocorrer e a administração de um inibidor de calcineurina é necessária, a administração de tacrolimus cessa e a ciclosporina é administrada.

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Inibidores do metabolismo da purina

A este grupo de medicamentos incluem azatioprina e micofenolato de mofetil. Tratamento com azatioprina, o antimetabolito geralmente começa durante o transplante. A maioria dos pacientes tolera bem o tempo que quiser. Os efeitos colaterais mais graves são a supressão da atividade da medula óssea vermelha e menos freqüentemente a hepatite. A azatioprina é frequentemente utilizada em combinação com baixas doses de ciclosporina.

Mofetil Mycophenolate (MMF), um precursor metabolizado em ácido micofenólico, suprime reversivelmente a inosina monofosfato desidrogenase, a enzima da via de nucleótidos de guanina, que é uma substância que limita a taxa de proliferação de linfócitos. MMF é prescrito em combinação com ciclosporina e glicocorticóides para transplante de rim, coração e fígado. Os efeitos colaterais mais comuns são leucopenia, náuseas, vômitos e diarréia.

Rapamicinas

Esses medicamentos (sirolimusus, everolimus) bloqueiam a cinase reguladora chave em linfócitos, pelo que o ciclo celular interrompe e suprime a resposta de linfócitos à estimulação de citoquinas.

O Sirolimusus geralmente é prescrito para pacientes com ciclosporina e glicocorticóides e é mais útil em pacientes com insuficiência renal. Os efeitos secundários incluem hiperlipidemia, cicatrização de feridas, supressão da atividade da medula óssea vermelha com leucopenia, trombocitopenia e anemia.

O Everolimus geralmente é prescrito para evitar a rejeição de um transplante cardíaco; Os efeitos secundários desta droga são os mesmos que no sirolimusus.

Imunoglobulinas imunossupressoras

Este grupo de drogas incluem a globulina antilinfocitária (ALG, ALG-globulina anti-linfócito) e antitimócitos globulina (ATG ATG - antitimócitos globulina), que são uma fracção de anti-soros de animais obtido por imunização de linfócitos ou timócitos humanos respectivamente. ALG e ATH suprimem a resposta imune celular, embora a resposta imune humoral persista. Esses fármacos são usados com outros imunossupressores, o que permite o uso desses medicamentos em doses mais baixas e menos tóxicas. O uso de ALG e ATG permite controlar a rejeição aguda, aumentando a freqüência de sobrevivência do enxerto; usá-los durante o transplante pode reduzir a incidência de rejeição e permitir posteriormente a nomeação de ciclosporina, o que reduz o efeito tóxico no corpo. O uso de frações de soro altamente purificadas reduziu significativamente a incidência de efeitos colaterais (como anafilaxia, doença sérica, glomerulonefrite induzida pelo complexo antígeno-anticorpo).

Anticorpos monoclonais (mAb, mAds)

MAT contra linfócitos T proporcionam uma maior concentração de anticorpos anti-linfócitos T e menos outras proteínas séricas em comparação com ALG e ATH. Atualmente, apenas o mouse MAT - OKTZ é usado na prática clínica. OCT inibe a ligação do receptor de células T (TCR) ao antígeno, resultando em imunossupressão. OKTZ é usado principalmente para prender episódios de rejeição aguda; também pode ser usado durante o transplante para reduzir a freqüência ou suprimir o início da rejeição. No entanto, os benefícios do uso profilático devem ser comparáveis aos possíveis efeitos colaterais, que incluem infecção grave por citomegalovírus e a formação de anticorpos neutralizantes; esses efeitos são eliminados ao usar OKTZ no período de episódios reais de rejeição. Durante o primeiro uso, OKTZ liga-se ao complexo TKP-CD3, ativando a célula e desencadeando a liberação de citocinas, que levam a febre, calafrios, mialgia, artralgia, náuseas, vômitos, diarréia. A prescrição de glicocorticóides, antipiréticos, anti-histamínicos pode aliviar a condição. A resposta à primeira administração é menos provável de incluir dor torácica, dispneia e sibilância, possivelmente devido à ativação do sistema do complemento. O uso repetido leva a um aumento na freqüência de distúrbios linfoproliferativos de células B induzidos pelo vírus Epstein-Barr. Menos comuns são a meningite e a síndrome hemolítica e secundária.

MAT ao receptor de IL-2 inibem a proliferação de células T bloqueando o efeito da IL-2, que é secretada por linfócitos T ativados. Basiliximab e dacrizumab, dois anticorpos humanizados anti-T (HAT, HAT-humanizados anti-T) são cada vez mais utilizados para tratar a rejeição aguda do enxerto renal, do fígado e intestinal; Eles também são usados como adjuvantes da terapia imunossupressora durante o transplante. Entre os efeitos secundários, há um relatório de anafilaxia, e realizar amostras individuais sugere que o daclizumab, que é usado com ciclosporina, MMF e glicocorticóides, pode aumentar a mortalidade. Além disso, os estudos com anticorpos para o receptor de IL-2 são limitados e o risco de doenças linfoproliferativas não pode ser descartado.

Irradiação

A irradiação de um transplante, um local de tecido local do receptor ou ambos podem ser usados para tratar casos de rejeição de um transplante de rim, quando outro tratamento (glicocorticóides, ATG) é ineficaz. A irradiação total do sistema linfático está no estágio do desenvolvimento experimental, mas, aparentemente, suprime com segurança a imunidade celular principalmente devido à estimulação de linfócitos T supressores e, mais tarde, talvez, devido à destruição clonal de células específicas reativas ao antígeno.

Terapia do futuro

Atualmente, estão sendo desenvolvidos métodos e preparações que induzem tolerância específica ao antígeno do enxerto sem suprimir outros tipos de resposta imune. Duas estratégias são promissoras: bloqueio da via co-estimuladora das células T usando a proteína de fusão citotóxica associada aos linfócitos T 4 (CT1_A-4) -1d61; e indução de quimerismo (coexistência de células imunitárias do dador e o receptor, em que o tecido transplantado é reconhecido como o seu próprio) utilizando tratamento pré-transplante sem mieloablyatsii (por exemplo, ciclofosfamida, a irradiação do timo, ATG, tacrolimus) para induzir a piscina depleção momentânea de células T, o enxerto do doador HSCs com a tolerância subseqüente em relação aos transplantes de órgãos sólidos do mesmo doador.