Sintomas das imunodeficiências combinadas de células T e B

Nos seres humanos, a imunodeficiência combinada severa foi descrita pela primeira vez em 1950 na Suíça em vários bebês com linfopenia, morrendo de infecções durante o primeiro ano de vida. É por isso que durante muitos anos na literatura havia a expressão "tipo suíço TKIN". Nos anos subsequentes, verificou-se que a imunodeficiência combinada grave inclui uma variedade de síndromes de natureza genética diferente e diferentes tipos de herança (ligada a X em 46% dos casos e autossômica recessiva em 54%). A freqüência geral do SCID é de 1:50 000 recém-nascidos. Actualmente conhecido natureza genética cerca de 15 formas SCID que, com base em diferenças no fenótipo imunológica podem ser divididos em 5 grupos: T-B + + NK, TB-NK +, T-B + NK, T + B + NK e T -B-NK-.

As principais manifestações clínicas da imunodeficiência combinada grave são praticamente independentes do defeito genético. Para os pacientes com SCID, caracterizado por no início, nas primeiras semanas e meses de vida, o início das manifestações clínicas da doença sob a forma de tecido de hipoplasia linfóide, diarreia persistente, má absorção, infecções da pele e membranas mucosas, a destruição progressiva do tracto respiratório. Os agentes infecciosos são bactérias, vírus, fungos, microorganismos oportunistas (principalmente Pneumocyctis carini). A infecção por citomegalovírus ocorre sob a forma de pneumonia intersticial, hepatite, enterovírus e adenovírus causam meningoencefalite. Muito parte é encontrada na candidíase de mucosas e pele, onicomicose. Característica é o desenvolvimento de infecção BCG regional e / ou generalizada após a vacinação. Contra o pano de fundo de infecções graves, há uma acumulação no desenvolvimento físico e motor. Deve-se lembrar que, mesmo na presença de imunodeficiência combinada grave, todos os sintomas acima não se desenvolvem imediatamente em bebês, e dentro de 2-3 meses eles podem crescer e desenvolver quase que normalmente, especialmente se a vacinação com BCG não foi feita. A transferência transplacentária de linfócitos maternos pode causar sintomas de uma reação de "enxerto versus hospedeiro" (GVHD), chamada de GVHH materno-fetal neste caso. Ela se manifesta principalmente como uma erupção cutânea eritematosa ou papular e danos ao fígado.

No exame laboratorial, na maioria dos casos, marcada linfopenia, hipogamaglobulinemia e diminuição da atividade proliferativa dos linfócitos. Um número próximo de normal de linfócitos pode ser o resultado da transmissão transplacentária de linfócitos da mãe. Conforme observado acima, os linfócitos T são significativamente reduzidos em todas as formas de imunodeficiência combinada grave, mas o número e a função dos linfócitos B e das células NK dependem do defeito genético subjacente ao SCID. Em casos raros, observa-se uma concentração normal de imunoglobulinas, mas sua especificidade inadequada leva à ineficácia completa da ligação humoral. Em seguida, vamos considerar algumas características da patogênese de várias formas de imunodeficiência combinada severa.

Características genéticas moleculares de várias formas de imunodeficiência combinada severa

T- B- NK-TKIN

• Disgénese reticular

A disgênese reticular é uma forma rara de imunodeficiência combinada severa caracterizada pela deterioração da maturação de progenitores linfóides e mieloides nos estágios iniciais de desenvolvimento da medula óssea. A herança autossômica recessiva é presumida, mas devido à raridade da doença não está comprovada. A base genética molecular da doença não é conhecida. A doença é caracterizada por linfopenia grave, granulocitopenia, trombocitopenia, infecções graves que levam à morte precoce dos pacientes.

T- B + NK- SCID

• Imunodeficiência combinada severa ligada ao X

O TKIN ligado ao X ou a deficiência de g é a forma mais comum (mais de 50% de todas as formas de imunodeficiência combinada grave). Desenvolve-se como resultado da mutação do gene comum na cadeia (CD132) dos receptores de interleucina 2, 4, 7, 9, 15. A mutação na cadeia leva ao bloqueio dos receptores, pelo que as células alvo não conseguem responder à ação das interleucinas correspondentes. Os distúrbios imunológicos que se desenvolvem nestes pacientes são caracterizados pela ausência de células T e células NK e um aumento no número de células B. Como resultado da falta de regulação das células T, a produção de imunoglobulinas por células B é fortemente reduzida.

• Deficiência de Jak3

A tirosina quinase da família Janus-Jak3 é necessária para transferir o sinal de ativação do ligamento total de IL2, 4, 7, 9, 15 para o núcleo da célula. A deficiência de jak3 causa as mesmas violações profundas da diferenciação de células T e NK como uma deficiência geral de cohosh. As anormalidades imunológicas e as manifestações clínicas em pacientes com deficiência de Jak3 são semelhantes às do SCID ligado ao X.

• Deficiência CD45

A proteína tirosina quinase CD45 da Transmembrana, específica para células hematopoiéticas, é necessária para a transmissão do sinal a partir do receptor antigénico de células T e B. Mutações do gene CD45 levam ao desenvolvimento de SCID caracterizado por uma diminuição acentuada no número de células T, conteúdo normal de células B e uma diminuição progressiva nas concentrações séricas de imunoglobulina. O número de linfócitos NK é reduzido, mas não completamente.

T B- NK + TKIN

• Deficiência total de RAG1 / RAG2

Os produtos proteicos de genes ativadores de recombinação (RAG1 e RAG2) iniciam a formação de imunoglobulinas e receptores de células T necessárias para a diferenciação de células B e T. Assim, mutações de genes RAG levam à formação de imunodeficiência combinada severa. Com esta forma de imunodeficiência, não há células T e B, enquanto o número de células NK é normal. A quantidade de imunoglobulinas séricas é fortemente reduzida.

• TKIN radiossensível (deficiência de Artemis)

Em 1998 godu foram identificados doentes com T-B-NK + imunodeficiência combinada grave, não tendo RAG1 gene de mutação / RAG, caracterizado por uma elevada sensibilidade à radiação ionizante e tendo distúrbios recuperação de quebras de ADN de cadeia dupla (ADN de dupla reparação cadeia ruptura), T e B os linfócitos reconhecem antígenos usando moléculas de receptores de células T (TCRs) e imunoglobulinas. As regiões específicas de antígenos desses receptores consistem em três segmentos: V- (variável), D (variedade) e J (agrupamento). O polimorfismo de regiões específicas de antígeno de TCR e imunoglobulinas é fornecido pelo processo de re-arranjo somático e recombinação V (D) J. No processo de recombinação de genes de imunoglobulina e RCR de TCR, as proteínas induzem rupturas de ADN de cadeia dupla. A restauração das rupturas de DNA induzidas por radiação e espontânea exige a participação de uma série de proteínas cinases e um fator recentemente identificado chamado Artemis. Artemis é necessário para parar o ciclo celular em caso de dano do DNA.

As mutações do gene Artemis levaram ao desenvolvimento de imunodeficiência combinada grave autossômica recessiva com aumento da radiossensibilidade, caracterizada pela ausência de linfócitos T e B e instabilidade cromossômica. Uma característica distintiva das manifestações clínicas, além das características do SCEC scex, é a presença de lesões tipo nome da mucosa oral e outras localizações.

T B + NK + TKÉH

• Deficiência de IL-7R

Os progenitores de células T e B expressam IL7R funcional consistindo de uma cadeia e uma cadeia comum. A expressão desse receptor é crítica para a maturação dos linfócitos T, mas não é crítica para o desenvolvimento de linfócitos B. Mutações do gene alfa-IL-7R levam ao desenvolvimento de SCID, com o fenótipo de TB-NK + e uma diminuição acentuada nas concentrações séricas; imunoglobulinas.

T + B + NK- SCID

Em 2001, pela primeira vez, Gilmour KC et al. Descreveu um paciente com um número baixo de linfócitos T, um número normal de células B e uma ausência completa de células NK. Embora não tenham sido encontradas mutações nos genes comuns à cadeia ou JAK3, estudos funcionais mostraram uma ruptura da fosforilação de JAK3 através do complexo de IL2R. A análise subsequente de citometria mostrou uma diminuição significativa na expressão da cadeia beta do receptor IL15 (IL15Rbeta). No entanto, as mutações do gene IL15Rbeta não puderam ser detectadas, sugerindo que os defeitos da transcrição estavam presentes que eram responsáveis pela ausência da expressão da cadeia IL15Rbeta.

• Deficiência de enzimas de troca de purina

A deficiência de duas enzimas que catalisam o metabolismo da purina - adenosina desaminase (ADA) e nucleósido fosforilase de purina (PNP), está associada ao desenvolvimento da imunodeficiência combinada. Devido à ausência destas enzimas, são acumulados produtos tóxicos para células - desoxiadenosina e desoxiguanosina - que são parcialmente fosforilados em células linfóides, transformando-se em desoxinucleósidos trifosfatos correspondentes. A toxicidade destes produtos é particularmente importante em células que se dividem rapidamente, e consiste na inibição da síntese de ADN, a indução de apoptose, e outros combater metilação. Ambas as condições são as manifestações clínicas heterogéneas, dependendo da localização da mutação de genes para o total como um resultado sofrer a função da enzima respectiva.

• Deficiência de adenosina desaminase (ADA)

A deficiência de adenosina desaminase é uma das primeiras formas identificadas de SCID. O gene adenosina desaminase está em 20ql3.ll. Existem mais de 50 variantes de mutações do gene ADA. Existe uma relação entre a atividade residual geneticamente determinada da adenosina desaminase e o fenótipo metabólico e clínico. A ADA é expressa em vários tecidos, especialmente sua expressão em timócitos imaturos e em linfócitos, à medida que as células amadurecem, a expressão de ADA diminui. Com deficiência de adenosina desaminase, desoxiadenosina trifosfato e S-adenosil homocisteína se acumulam nas células. Estes metabolitos inibem a proliferação de linfócitos TT e B.

Na maioria dos pacientes com deficiência de adenosina desaminase, todos os sinais de SCID aparecem em uma idade precoce. Este é geralmente um paciente com menor número de linfócitos e as manifestações mais precoces e mais graves. Esses pacientes não possuem um enxerto de linfócitos maternos. Além de imunológica, a violação do metabolismo da purina pode causar distúrbios esqueléticos. Assim, com o exame de raios-X, as articulações ósseo-chondrais alargadas (como no raquitismo), o alargamento das extremidades das costelas, a displasia pélvica são reveladas. Os pacientes também descreveram as seguintes alterações neurológicas: nistagmo, surdez sensorial, distúrbios espásticos, desenvolvimento psicomotor prejudicado (independentemente de infecções). Um sinal freqüente de deficiência de adenosina desaminase é um aumento nas transaminases, provavelmente indicativo da presença de hepatite tóxica.

Nos últimos anos, foram descritas variantes com o "início tardio" da deficiência de ADA e até indivíduos saudáveis com deficiência parcial da enzima são detectados.

O gerenciamento de pacientes com manifestações graves de deficiência de ADA é praticamente o mesmo que o de outros SCIDs. No entanto, o método experimental é a nomeação de uma terapia intramuscular de substituição com enzima PEG-ADA a uma dose de 15-30 mg / kg / semana. A correção de defeitos requer um tratamento longo e constante. O número e função dos linfócitos T geralmente melhora para 6 a 12 semanas de terapia, mas mesmo após o tratamento prolongado (10 anos), a maioria dos pacientes retém a linfopenia e uma resposta mitogênica.

• Deficiência de Purina-Nucleosond Phosphorylase (PNP)

O gene PNP está localizado em 14ql3. Em contraste com a ADA, a atividade da nucleosinfosforilase de purina aumenta com a maturação dos linfócitos T. Com deficiência de PNP nas células, o trifosfato de deoxibanosina se acumula, o que inibe a proliferação de linfócitos T.

Tal como acontece com a deficiência de adenosina deaminase, a maioria dos pacientes com deficiência de manifestações clínicas da purina-nukleozndfosforilazy de SCID desenvolver na infância, embora em certos casos descritos mais tarde começar. Síndromes concomitantes com deficiência de PNP são uricemia e uricúria. Muitas vezes, em pacientes com deficiência de purina-nukleozndfosforilazy observado auto-imune (anemia hemolítica, trombocitopenia, neytroleniya, lúpus eritematoso sistémico) e sintomas neurológicos (plegia, paresia, ataxia, tremor, atraso mental). Pacientes com maior tendência ao câncer. Em um estudo de laboratório, há uma diminuição acentuada nos linfócitos T e, como regra geral, uma contagem normal de linfócitos B. A manifestação de desregulação de linfócitos B é um aumento no nível de imunoglobulinas, gammopatia, presença de autoanticorpos.

• Deficiência do MHC II

A síndrome de "linfócitos nus" é uma imunodeficiência congênita que se desenvolve devido à ausência de expressão na superfície de células de moléculas de classe II do principal complexo de histocompatibilidade (MHC II). Nesta doença, devido a defeitos em genes que controlam o MHC II, não há expressão de suas moléculas necessárias para a diferenciação e ativação de células CD4 +, a seleção de células T no timo é interrompida e a imunodeficiência grave se desenvolve. Os genes danificados codificam quatro fatores de transcrição altamente específicos (RFXANK, RFX5, RFXAP e SITA) que regulam a expressão do MHC II. Os três primeiros são subunidades de RFX (Regulatory Factor X), um complexo trimmerico de DNA-binding que regula todos os promotores de MHC II. O ativador de CIITA {ativador de classe II) é um co-ativador de DNA não vinculante que controla a expressão do MHC II.

A doença é caracterizada por sinais clínicos típicos de SCID, que, no entanto, prosseguem mais facilmente. Assim, no grupo de 9 pacientes não transplantados com esta doença, a expectativa de vida média foi de 7 anos.

Em um estudo de laboratório, há uma diminuição significativa nos linfócitos CD4 +, com uma contagem normal normal de linfócitos CD8 +. Em alguns pacientes, não há expressão de moléculas de MHC II, mas também de MHC I. Em geral, há uma insuficiência pronunciada da resposta das células T, a produção de imunoglobulinas também é reduzida drasticamente.

• Deficiência de TAP

TAP {Transporter Associated Protein) é necessária para o transporte de péptidos antigênicos para o retículo endolasomático e sua ligação às moléculas MHC de classe I. Foram revelados defeitos de 1 e 2 subunidades de TAP (TAP1 e TAP2). As manifestações laboratoriais típicas em pacientes com deficiência de TAP são: ausência de expressão de classe I de MHC, níveis próximos de níveis normais de imunoglobulinas (em alguns pacientes, observa-se uma deficiência seletiva de IgM), ausência de resposta de anticorpos a antígenos de polissacarídeos. Diferentes pacientes tiveram um número normal ou progressivamente decrescente de linfócitos T CD8, as subpopulações restantes de linfócitos geralmente eram normais. Com esta forma de CIN, há uma alta sensibilidade às infecções bacterianas do trato respiratório mucoso, lesões cutâneas granulomatosas são características. As infecções e infecções virais causadas por patógenos intracelulares são raras. Pacientes individuais descreveram o curso assintomático e o início tardio das manifestações clínicas de imunodeficiência.

• Deficiência CD25

Mutações do gene IL-2 do receptor IL-2 (IL2Rct) {CD25) levam ao desenvolvimento de CIN com uma diminuição no número e uma violação da proliferação de células T periféricas e desenvolvimento normal de células B. A diferenciação de timócitos não é perturbada, mas apesar da expressão normal de CD2, CD3, CD4 e CD8, CD25, os timócitos corticais não expressam CD1. Os pacientes têm uma sensibilidade aumentada a infecções virais (CMV, etc.), também desde uma idade precoce sofrem infecções bacterianas e fúngicas repetidas, diarréia crônica. Os pacientes também têm linfoproliferação, semelhante à de ALPS. Supõe-se que se baseie em uma desordem na regulação da apoptose no timo, levando à expansão de clones autoreativos em vários tecidos.

• Deficiência de CBZ e CD3e

O complexo de receptor de reconhecimento de antigénio de células T consiste no próprio receptor de células T (TCR) e na molécula de CD3. Existem dois tipos de TCR, cada um dos quais consiste em duas cadeias peptídicas - ab e yv. A função principal do TCR é a ligação do péptido antigênico associado aos produtos do complexo de histocompatibilidade principal e CD3 é a transferência do sinal do antígeno para a célula. O CD3 inclui moléculas de 4-5 tipos. Todas as cadeias do complexo CD3 (y, v, e, £, t) são proteínas transmembranares. Mutações nas cadeias de genes y, v ou £ levam a uma diminuição no número de células T maduras com baixa expressão de TCR. Mutações do gene e da cadeia levam a uma violação da diferenciação de timócitos ao nível de CD4-CD8-. Nos seres humanos, a deficiência de CD3 y leva a uma diminuição do número de linfócitos T CD8 + e as células CD4 + CD45RA +, CD4 + CD45R0 +, B e NK e as concentrações séricas de imunoglobulina são normais. O fenótipo clínico com deficiência de CD3y e CD3e varia mesmo entre os membros de uma família, desde manifestações até um curso bastante leve da doença.

• Deficiência ZAP70

As proteínas tirosina cinases da família ZAP70 / Syk desempenham um papel importante na transmissão de sinal a partir do receptor de reconhecimento de antígenos, são necessárias para o desenvolvimento normal de linfócitos T. O ZAP70 é necessário para a diferenciação dos linfócitos T ab. Com uma deficiência de ZAP70, desenvolve-se deficiência seletiva de células CD8 +. O número de células circulantes CD4 + é normal, mas apresentam comprometimentos pronunciados na forma de falta de produção de IL-2 e atividade proliferativa. As concentrações de imunoglobulinas séricas são reduzidas.