Síntese, secreção e metabolismo de hormônios do córtex adrenal

As diferenças entre a estrutura química dos principais compostos esteróides sintetizados nas glândulas adrenais são reduzidas à saturação desigual dos átomos de carbono e à presença de agrupamentos adicionais. Para designar hormônios esteróides, não é utilizada apenas nomenclatura química sistemática (muitas vezes muito pesada), mas também nomes triviais.

A estrutura inicial para a síntese de hormônios esteróides é o colesterol. A quantidade de esteróides produzidos depende da atividade das enzimas que catalisam os estádios individuais das transformações correspondentes. Essas enzimas estão localizadas em várias frações celulares - mitocôndrias, microsomas e citosol. O colesterol, usado para a síntese de hormônios esteróides, é formado nas glândulas adrenais de acetato e parcialmente entra no ferro com moléculas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) ou alta densidade (HDL) sintetizadas no fígado. Diferentes fontes de colesterol nessas células são mobilizadas de forma diferente sob diferentes condições. Assim, um aumento na produção de hormônios esteróides em condições de estimulação aguda de ACTH é proporcionado pela conversão de uma pequena quantidade de colesterol livre formado como resultado da hidrólise desses ésteres. Simultaneamente, a síntese de colesterol do acetato também aumenta. Com a estimulação prolongada do córtex adrenal, a síntese de colesterol, ao contrário, diminui, e sua principal fonte são as lipoproteínas plasmáticas (no fundo do aumento do número de receptores de LDL). Com abetalipoproteinemia (falta de LDL), as glândulas adrenais reagem a ACTH com uma liberação de cortisol inferior ao normal.

No mitocôndrias não é a transformação de colesterol em pregnenolona, que é o precursor de todas as hormonas esterdes de vertebrados. A sua síntese - um processo multi-estágio. Isso limita a velocidade de biossíntese de esteróides supra-renais é o objectivo da regulação (por ACTH, a angiotensina II e de potássio cm. Abaixo). Em diferentes áreas do córtex supra-renal da pregnenolona ele sofre várias transformações. A zona glomerular é convertida principalmente em progesterona e após 11-desoxicorticosterona (DOC), e uma viga - em 17a-hidroxipregnenolona, cortisol servindo precursor, androgénios e estrogénios. Para a síntese de cortisol de 17a-hidroxipregnenolona 17a-hidroxiprogesterona é formado o qual sucessivamente hidroxilado 21- e 11-beta-hidroxilase em 11-desoxi-hidrocortisona (cortexolona, ou o composto S), e, em seguida, (na mitocôndria) - ao cortisol (hidrocortisona ou composto F).

O principal produto da zona glomerular do córtex adrenal é a aldosterona, cuja via de síntese inclui estágios intermediários de progesterona, DOC, corticosterona (composto B) e 18-oxicorticosterona. O último sob a ação da 18-hidroxiesteroide desidrogenase mitocondrial adquire um grupo aldeído. Esta enzima está presente apenas na zona glomerular. Por outro lado, não possui 17a-hidroxilase, o que impede a formação de cortisol nesta zona. O MLC pode ser sintetizado em todas as três zonas do córtex, mas a maior quantidade é produzida na zona do feixe.

Há C-19 esteróides possuindo actividade androgénica entre feixe secreções líquidas e zonas de dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), androstenodiona (e 11beta-analógico) e testosterona. Todos eles são formados a partir 17a-hidroxipregnenolona. Em termos quantitativos, é importante androgios supra-renais de DHEA e DHEA-S, no qual o ferro pode ser convertidos uns nos outros. Síntese DHEA ocorre com a participação de 17-hidroxilase, que está ausente na zona glomerular. Actividade androgica de esteróides supra-renais são determinados principalmente pela sua capacidade para ser transformada em testosterona. Glândulas supra-renais Sami produzir muito pouco da substância, bem como estrogénios (estrona e estradiol). No entanto, androgios supra-renais pode ser uma fonte de estrogénio produzido no tecido adiposo subcutâneo, folículos de cabelo, da mama. Na zona de actividade 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya adrenocortical fetal está ausente, e, por conseguinte, os produtos principais são a DHEA e DHEA-S, são convertidos em estrogénio na placenta, que proporciona 90% de produto e o estriol 50% de estradiol e de estrona no corpo da mama.

Os hormônios esteróides do córtex adrenal estão ligados de forma diferente pelas proteínas plasmáticas. Quanto ao cortisol, 90-93% do hormônio presente no plasma está em uma forma encadernada. Aproximadamente 80% dessa ligação é devido à globulina de ligação de corticosteróide específica (transcortina), que possui alta afinidade pelo cortisol. Uma quantidade menor do hormônio está relacionada com a albumina e muito pouco - com outras proteínas plasmáticas.

A transcortina é sintetizada no fígado. É uma proteína glicosilada com um peso molecular relativo de cerca de 50 000, que se liga em uma pessoa saudável a 25 μg% de cortisol. Portanto, em altas concentrações do hormônio, o nível de cortisol livre não será mais proporcional ao seu conteúdo total no plasma. Assim, com uma concentração total de cortisol no plasma de 40 μg%, a concentração de hormônio livre (cerca de 10 μg%) será 10 vezes maior do que com um nível total de cortisol de 10 μg%. Como regra geral, transcortina devido à sua maior afinidade ao cortisol está ligado apenas com este esteróide, mas no final da gravidez, tanto quanto 25% de esteróides transcortina associada representada pela progesterona. A natureza do esteróide no complexo pode variar de acordo com transcortina e hiperplasia supra-renal congénita, quando este último produzir grandes quantidades de corticosterona, progesterona, 11-desoxicortisol, PKD e 21-desoxicortisol. A maioria dos glucocorticóides sintéticos estão mal ligados à transcortina. Seu nível no plasma é regulado por vários fatores (incluindo hormonais). Assim, os estrogénios aumentam o conteúdo desta proteína. Os hormônios do pieiro também possuem uma propriedade similar. Observou-se um aumento no nível de transcortina no diabetes mellitus e em várias outras doenças. Por exemplo, alterações hepáticas e renais (nefrosis) são acompanhadas por uma diminuição no conteúdo da transcortina no plasma. A síntese da transcortina pode ser inibida por glicocorticóides. As flutuações geneticamente determinadas no nível desta proteína geralmente não são acompanhadas de manifestações clínicas de hiper ou hipocorticismo.

Ao contrário do cortisol e uma série de outros esteróides, a aldosterona não interage especificamente com as proteínas plasmáticas. É muito limitado para a albumina e transcortina, e também para os glóbulos vermelhos. Sob condições fisiológicas, apenas cerca de 50% da quantidade total do hormônio está ligada às proteínas plasmáticas e 10% associadas à transcortina. Portanto, com um aumento no nível de cortisol e saturação completa da transcortina, o nível de aldosterona livre pode variar de forma insignificante. A associação de aldosterona com transcortina é mais forte do que com outras proteínas plasmáticas.

Os andrógenos adrenais, com exceção da testosterona, são predominantemente ligados pela albumina, e bastante fraco. A testosterona é quase completamente (98%) interage especificamente com globulina de ligação à testosterona e estradiol. A concentração destes últimos no plasma aumenta sob a influência de estrogênios e hormônios tireoidianos e diminui sob a ação de testosterona e STH.

Os esteróides hidrofóbicos são filtrados pelos rins, mas quase inteiramente (95% de cortisol e 86% de aldosterona) são reabsorvidos em túbulos. Para o seu isolamento com urina, são necessárias transformações enzimáticas, aumentando a sua solubilidade. Eles reduzem principalmente a transição de grupos cetona para grupos carboxilo e C-21 em formas ácidas. Os grupos hidroxilo são capazes de interagir com ácidos glucurônicos e sulfúricos, o que aumenta ainda mais a solubilidade em água dos esteróides. Entre os muitos tecidos em que ocorre o metabolismo, o lugar mais importante é ocupado pelo fígado e na gravidez - pela placenta. Parte dos esteróides metabolizados entra no conteúdo intestinal, de onde eles podem ser reabsorvidos de forma inalterada ou modificada.

O desaparecimento do cortisol do sangue ocorre com um período de 70-120 minutos (dependendo da dose administrada). Durante o dia, cerca de 70% do hormônio marcado cai na urina; Durante 3 dias com urina, 90% desse hormônio é excretado. Cerca de 3% é encontrado nas fezes. O cortisol inalterado é inferior a 1% dos compostos excretados etiquetados. O primeiro estágio importante da degradação hormonal é a redução irreversível da ligação dupla entre os átomos de carbono 4 e 5. Como resultado desta reação, 5 vezes mais 5a-dihidrocortisol é formado do que as suas 5 formas de beta. Sob a ação da 3-hidroxiesteróide-hidrogenase, estes compostos se transformam rapidamente em tetrahidrocortisol. A oxidação do grupo 11β-hidroxilo do cortisol leva à formação de cortisona. Em princípio, esta transformação é reversível, mas devido à menor quantidade de cortisona produzida pelas glândulas adrenais, é deslocada para a formação deste composto particular. O metabolismo subsequente da cortisona ocorre tanto no cortisol como através dos estádios de dihidro e tetrahidroforma. Portanto, a relação entre estas duas substâncias na urina é mantida para seus metabolitos. O cortisol, a cortisona e os seus derivados de tetrahidro podem sofrer outras transformações, incluindo a formação de cortós e corolóis, cortol e ácidos corólicos (oxidação na 21ª posição) e oxidação da cadeia lateral na 17ª posição. Também podem formar-se metabolitos Bbeta-hidroxilados de cortisol e outros esteróides. Nas crianças, bem como em várias condições patológicas, essa maneira de metabolizar o cortisol assume a principal importância. 5-10% dos metabolitos do cortisol são C-19, 11-hidroxi e 17-cetosteróides.

A meia-vida da aldosterona no plasma não excede 15 minutos. É quase completamente extraído pelo fígado em uma passagem de sangue, e menos de 0,5% do hormônio nativo é encontrado na urina. Aproximadamente 35% da aldosterona é excretada como glucurônido de tetra-hidroldosterona e 20% é glucuronido de aldosterona. Este metabólito é chamado de ácido lábil, ou 3-oxo-conjugado. Parte da hormona é encontrada na urina sob a forma de 21-desoxitetrahidroaldosterona, que é formada a partir da tetrahidrodosterona excretada com a bile pela ação da flora intestinal e é novamente absorvida no sangue.

Para uma passagem de sangue através do fígado, mais de 80% de androstenediona e apenas cerca de 40% de testosterona são eliminados. Na urina, principalmente os conjugados de andrógenos são encontrados. Uma pequena fração é excretada através do intestino. DHEA-C pode ser exibido inalterado. DHEA e DHEA-C são capazes de metabolismo adicional através da hidroxilação nas posições 7 e 16 ou a conversão do grupo 17-ceto para o grupo 17-hidroxi. A DHEA é irreversivelmente transformada em androstenediona. Estes últimos podem ser convertidos em testosterona (principalmente fora do fígado), bem como em androsterona e etiocolanolona. A recuperação adicional desses esteróides leva à formação de androstanodiol e etioncolandiol. A testosterona nos tecidos alvo é convertida em 5a-dihidrotestosterona, que é inativada irreversivelmente, transformando-se em Z-androstanodiol ou reversivelmente em 5a-androstenediona. Ambas estas substâncias podem ser transformadas em androsterona. Cada um desses metabolitos é capaz de formar glucurônidos e sulfatos. Nos homens, a testosterona e a androstenediona desaparecem do plasma 2-3 vezes mais rápido do que nas mulheres, o que provavelmente é explicado pelo efeito de esteróides sexuais no nível de proteína de ligação à testosterona-estradiol no plasma.

Efeitos fisiológicos dos hormônios do córtex adrenal e do mecanismo de ação deles.

Os compostos produzidos pelas glândulas adrenais afetam muitos processos metabólicos e funções corporais. Já os próprios nomes - gluco e mineralocorticóides - mostram que desempenham funções importantes na regulação de vários aspectos do metabolismo.

Um excesso de glucocorticóides aumenta a formação de glicogênio e a produção de glicose pelo fígado e reduz a absorção e a utilização da glicose pelos tecidos periféricos. Como resultado, há hiperglicemia e uma diminuição na tolerância à glicose. Em contraste, a deficiência de glucocorticóides diminui a produção de glicose hepática e aumenta a sensibilidade à insulina, o que pode levar à hipoglicemia. Os efeitos dos glicocorticóides são opostos aos da insulina, cuja secreção aumenta em condições de hiperglicemia de esteróides. Isso leva à normalização do nível de glicose no sangue em jejum, embora uma violação da tolerância aos carboidratos possa persistir. Em condições de diabetes mellitus, o excesso de glucocorticóides agrava a violação da tolerância à glicose e aumenta a necessidade de insulina do organismo. Com a doença de Addison, menos insulina é liberada em resposta à ingestão de glicose (devido a um pequeno aumento nos níveis de açúcar no sangue), de modo que a tendência para a hipoglicemia é suave e o nível de açúcar em jejum geralmente permanece normal.

A estimulação da produção de glicose hepática sob a influência de glucocorticóides é explicada pelo efeito sobre os processos de gliconeogênese no fígado, a liberação de substratos de gluconeogênese de tecidos periféricos eo efeito gliconeogênico de outros hormônios. Assim, nos animais adrenalectomizados basais, a gliconeogênese basal persiste, mas a sua capacidade de aumentar sob a ação de glucagon ou catecolaminas é perdida. Em animais famintos ou diabéticos, a adrenalectomia leva a uma diminuição da intensidade da gluconeogênese, que é restaurada pela administração de cortisol.

Sob a influência dos glicocorticóides, praticamente todos os estágios da gluconeogênese são ativados. Estes esteróides aumentam a síntese geral de proteínas no fígado com o aumento da formação de uma série de transaminases. No entanto, a acção mais importante de etapas glucocorticóides gluconeogénese ocorrer, presumivelmente, após reacções de transaminação, em fosfoenolpiruvatkarboksikinazy operação e desidrogenase de glicose-6-fosfato, cujos aumentos na presença do cortisol actividade.

Nos tecidos musculares, gordurosos e linfóides, os esteróides não só inibem a síntese da proteína, mas também aceleram a sua deterioração, o que leva à liberação de aminoácidos no sangue. Nos seres humanos, o efeito agudo dos glicocorticóides se manifesta por um aumento seletivo e pronunciado do conteúdo de aminoácidos no plasma com uma cadeia ramificada. Com a ação prolongada de esteróides, apenas o nível de alanina aumenta. Contra o fundo do jejum, o nível de aminoácidos sobe apenas por um curto período de tempo. O efeito rápido dos glicocorticóides é provavelmente devido à sua ação anti-insulina, e a liberação seletiva de alanina (o principal substrato da gluconeogênese) é devido à estimulação direta dos processos de transaminação nos tecidos. Sob a influência de glucocorticóides, a liberação de glicerina do tecido adiposo (devido à estimulação da lipólise) e lactato dos músculos também aumenta. A aceleração da lipólise leva ao aumento da ingestão de sangue e ácidos gordurosos livres, que, embora não servem como substratos diretos para a gluconeogênese, mas, fornecendo esse processo com energia, salve outros substratos que podem ser convertidos em glicose.

Um efeito importante dos glicocorticóides no campo do metabolismo de carboidratos é a inibição da absorção e utilização de glicose por tecidos periféricos (principalmente gordurosos e linfóides). Este efeito pode ocorrer mesmo antes da estimulação da gluconeogênese, de modo que, após a administração do cortisol, a glicemia aumenta mesmo sem aumentar a produção de glicose pelo fígado. Também há evidências de estimulação com glucocorticoides da secreção de glucagon e inibição da secreção de insulina.

A redistribuição da gordura no corpo (deposição no pescoço, face e tronco e desaparecimento dos membros) observada na síndrome de Itenko-Cushing pode ser devida à sensibilidade desigual de várias reservas de gordura aos esteróides e à insulina. Os glucocorticóides facilitam a ação lipolítica de outros hormônios (hormônio do crescimento, catecolaminas). O efeito dos glucocorticóides na lipólise é mediado pela inibição da absorção de glicose e do metabolismo no tecido adiposo. Como resultado, reduz a quantidade de glicerina necessária para a reesterificação de ácidos gordurosos e mais ácidos graxos livres entram na corrente sanguínea. O último causa uma tendência à cetose. Além disso, os glicocorticóides podem estimular diretamente a cetogênese no fígado, que é especialmente pronunciada em condições de deficiência de insulina.

Para os tecidos individuais, o efeito dos glicocorticóides na síntese de RNA e proteínas específicas foi estudado em detalhes. No entanto, eles também têm um efeito mais geral no corpo, que é estimular a síntese de RNA e proteína no fígado, sua inibição e estimulação da decomposição em tecidos periféricos, como músculos, pele, gordura e tecido linfático, fibroblastos, mas não o cérebro ou o coração.

Seus efeitos diretos nas células do corpo, como os outros compostos esteróides, estimulam a interação inicial com os receptores citoplasmáticos. Eles têm uma massa molecular de cerca de 90,000 daltons e são proteínas assimétricas e possivelmente fosforiladas. Em cada célula alvo, existem de 5000 a 100.000 receptores citoplasmáticos de glucocorticóides. A afinidade de ligação dessas proteínas com o hormônio coincide praticamente com a concentração de cortisol livre no plasma. Isso significa que a saturação dos receptores normalmente varia de 10 a 70%. Existe uma correlação direta entre a ligação de esteróides por receptores citoplasmáticos ea atividade glicocorticóide de hormônios.

A interação com o hormônio causa uma alteração na conformação (ativação) dos receptores, pelo que 50-70% dos complexos de receptores hormonais se ligam a certas áreas de cromatina nuclear (aceitadores) contendo DNA e, possivelmente, algumas proteínas nucleares. Os sites aceitantes estão presentes na célula em uma quantidade tão grande que nunca estão completamente saturados com complexos de receptores hormonais. Alguma parte dos aceites que interagem com esses complexos gera um sinal que leva a uma aceleração da transcrição de genes específicos com um aumento subseqüente no nível de ARNm no citoplasma e um aumento na síntese de proteínas codificadas por eles. Tais proteínas podem ser enzimas (por exemplo, aqueles que participam nos processos de gliconeogênese), o que determinará respostas específicas ao hormônio. Em alguns casos, os glucocorticóides reduzem o nível de mRNAs específicos (por exemplo, aqueles que codificam para a síntese de ACTH e beta endorfina). A presença de receptores de glucocorticóides na maioria dos tecidos distingue esses hormônios de esteróides de outras classes, a representação tecidual dos receptores aos quais é muito mais limitada. A concentração de receptores de glicocorticóides na célula limita a magnitude da resposta a esses esteróides, que os distingue de outras classes de hormônios (polipéptidos, catecolaminas) para os quais há uma "redundância" dos receptores de superfície na membrana celular. Uma vez que os receptores de glucocorticóides em diferentes células parecem ser os mesmos, e as reações ao cortisol dependem do tipo de células, a expressão de um gene específico sob a ação de um hormônio é determinada por outros fatores.

Recentemente, os dados sobre os possíveis efeitos dos glicocorticóides, não só através de mecanismos de transcrição de genes, mas também, por exemplo, modificando processos de membrana, se acumularam, mas o significado biológico de tais efeitos permanece obscuro. Há também relatos da heterogeneidade das proteínas celulares de ligação aos glicocorticóides, mas se são todos receptores verdadeiros é desconhecida. Embora os esteróides pertencentes a outras classes possam interagir com os receptores de glicocorticóides, sua afinidade por esses receptores é geralmente menor do que para proteínas celulares específicas que medeiam outros, em particular os efeitos mineralocorticóides.

Os mineralocorticóides (aldosterona, cortisol e às vezes DOC) regulam a homeostase dos íons, afetando os rins, intestinos, glândulas salivares e sudoríparas. Também é possível que sua ação direta no endotélio dos vasos, o coração e o cérebro. No entanto, em qualquer caso, o número de tecidos sensíveis aos mineralocorticóides no corpo é muito menor do que o número de tecidos que reagem aos glicocorticóides.

O mais importante dos órgãos alvo actualmente conhecidos dos mineralocorticóides são os rins. A maioria dos efeitos desses esteróides estão localizados nos canais de coleta do córtex, onde contribuem para o aumento da reabsorção de sódio, bem como a secreção de potássio e hidrogênio (amônio). Estas ações de mineralocorticóides ocorrem 0,5-2 horas após a administração, acompanhadas por ativação da síntese de RNA e proteínas e persistem por 4-8 horas. Com uma deficiência de mineralocorticóides, o organismo desenvolve perda de sódio, retenção de potássio e acidose metabólica. Os hormônios excedentes causam turnos opostos. Sob a ação da aldosterona, apenas uma parte do sódio filtrada pelos rins é reabsorvida, então esse efeito hormonal se manifesta mais fraco em condições de carga de sal. Além disso, mesmo com o consumo normal de sódio em condições de excesso de aldosterona, surge o fenômeno de escapar do seu efeito: a reabsorção de sódio nos canais do túbulo proximal diminui e, finalmente, sua excreção vem de acordo com o consumo. A presença deste fenômeno pode explicar a ausência de edema com excesso crônico de aldosterona. No entanto, com edemas de origem cardíaca, hepática ou renal, a capacidade do corpo de "escapar" da ação de mineralocorticóides é perdida e o hiperaldosteronismo secundário que se desenvolve sob tais condições agrava a retenção de líquidos.

Com relação à secreção de potássio pelos canais renais, o fenômeno da fuga está ausente. Este efeito da aldosterona é amplamente dependente da ingestão de sódio e torna-se evidente apenas em condições de ingestão suficiente deste último nos túbulos renais distal, onde o efeito dos mineralocorticóides em sua reabsorção é manifestado. Assim, em pacientes com taxa de filtração glomerular reduzida e aumento da reabsorção de sódio nos túbulos renais proximais (insuficiência cardíaca, nefrosis e cirrose), o efeito potássio-estético da aldosterona está praticamente ausente.

Mineralocorticóides também aumentam a excreção de magnésio e cálcio na urina. Estes efeitos, por sua vez, estão associados à ação dos hormônios na dinâmica renal do sódio.

Os efeitos importantes dos mineralocorticóides no campo da hemodinâmica (em particular, mudanças na pressão arterial) são amplamente mediados pela ação renal.

O mecanismo dos efeitos celulares de aldosterona - em geral como outras hormonas esteróides. Em "alvos" kletkah- estão presentes receptores mineralocorticóides citosólicas. Sua afinidade para aldosterona e DOC é muito maior do que a afinidade para cortisol. Após a reacção com o permeado em gormonre célula complexos esteróide-aceitador ligam-se a cromatina nuclear, aumentando a transcrição de genes específicos para formar um ARNm específico. Reacções subsequentes devido a síntese de proteínas específicas, são susceptíveis de aumentar o número de canais de sódio na superfície apical de células. Além disso, sob a acção da aldosterona no rim aumentou a razão NAD-H / NAD e a actividade de várias enzimas mitocondriais (tsitratsintetaza, glutamato desidrogenase, malato desidrogenase e glutamatoksalatsetattransaminaza) que participam na geração de energia biológicas necessárias para o funcionamento de bombas de sódio (na serosa superfícies túbulo renal distal) . É também o efeito da aldosterona sobre a actividade de fosfolipase e de aciltransferase, pelo que mudando a composição de fosfolípidos da membrana celular e o transporte de iões. O mecanismo de acção de mineralocorticóides sobre a secreção de iões de potássio e hidrogénio no rim menos estudado.

Os efeitos e o mecanismo de ação dos andrógenos e estrógenos adrenais são discutidos nos capítulos sobre esteróides sexuais.

Regulação da secreção de hormônios pelo córtex adrenal

A produção de glicocorticóides e androgênios adrenais é controlada pelo sistema hipotálamo-hipofisário, enquanto que a produção de aldosterona é predominantemente pelo sistema renina-angiotensina e íons de potássio.

No hipotálamo, produz-se corticoliberina, que entra através dos vasos portal para a glândula pituitária anterior, onde estimula a produção de ACTH. A vasopressina também tem uma atividade similar. A secreção de ACTH é regulada por três mecanismos: ritmo endógeno da liberação de corticoliberina, liberação de estressor e mecanismo de feedback negativo, realizado principalmente pelo cortisol.

O ACTH provoca mudanças rápidas e abruptas na camada cortical das glândulas adrenais. O fluxo sanguíneo na glândula e a síntese de cortisol aumentam apenas 2-3 minutos após a introdução da ACTH. Em poucas horas, a massa das glândulas adrenais pode dobrar. Os lípidos desaparecem das células do pacote e das zonas reticulares. Gradualmente, o limite entre essas zonas é suavizado. As células da zona do feixe são comparadas às células da célula reticular, o que cria a impressão de uma expansão acentuada da última. A longa estimulação da ACTH provoca hipertrofia e hiperplasia do córtex adrenal.

Um aumento na síntese de glucocorticóides (cortisol) é devido à aceleração da conversão de colesterol em pregnenolona no feixe e nas zonas reticulares. Provavelmente, outros estágios da biossíntese do cortisol, bem como a sua excreção no sangue, são ativados. Ao mesmo tempo, pequenas quantidades de produtos intermediários de biossíntese de cortisol entram na corrente sanguínea. Com uma estimulação mais longa do córtex, a formação de proteína total e RNA aumenta, o que leva à hipertrofia da glândula. Já após 2 dias você pode registrar um aumento na quantidade de DNA nela, que continua a crescer. No caso da atrofia adrenal (como ocorre com a redução da ACTH), estas reagem à ACTH endógena muito mais devagar: a estimulação da esteroidogênese ocorre quase todos os dias e atinge um máximo apenas no 3º dia após o início da terapia de reposição, diminuindo a magnitude absoluta da reação.

Nas membranas das células adrenais, os sites que ligam a ACTH com diferentes afinidades foram encontrados. O número desses sites (receptores) diminui em alta e aumenta com uma baixa concentração de ACTH ("regulação decrescente"). No entanto, a sensibilidade geral das glândulas supra-renais à ACTH em condições de alto teor não só não diminui, mas, pelo contrário, aumenta. Não é excluído que a ACTH sob tais condições estimule a aparência de alguns outros fatores, cujo efeito na glândula adrenal "supera" o efeito da diminuição da regulação. Como outros hormônios peptídicos, ACTH ativa a adenilato ciclase em células alvo, que é acompanhada pela fosforilação de uma série de proteínas. No entanto, o efeito esterogênico da ACTH é possivelmente mediado por outros mecanismos, por exemplo, pela ativação dependente do potássio da fosfolipase adrenal A ₂. Seja como for, mas sob a influência da ACTH, a atividade da esterase aumenta, liberando colesterol de seus ésteres e a síntese de ésteres de colesterol é inibida. A apreensão de lipoproteínas pelas células adrenais também aumenta. Em seguida, o colesterol livre na proteína transportadora entra nas mitocôndrias, onde se transforma em pregnenolona. O efeito da ACTH sobre as enzimas do metabolismo do colesterol não requer a ativação da síntese protéica. Sob a influência de ACTH, a conversão de colesterol em pregnenolona é aparentemente acelerada. Este efeito não se manifesta mais em condições de inibição da síntese protéica. O mecanismo da influência trófica da ACTH não está claro. Embora a hipertrofia de uma das glândulas supra-renais após a remoção do segundo provavelmente esteja relacionada à atividade da glândula pituitária, mas um antisoro específico para ACTH não previne essa hipertrofia. Além disso, a introdução do próprio ACTH durante esse período reduz mesmo o conteúdo do DNA na glândula hipertrofiada. O ACTH in vitro também inibe o crescimento das células adrenais.

Existe um ritmo circadiano da secreção de esteróides. O nível de cortisol no plasma começa a aumentar após várias horas após o início da noite de sono, atinge um máximo logo depois de acordar e cai na manhã. Após o meio dia e até a noite, o conteúdo de cortisol permanece muito baixo. Esses episódios são superpostos com "rajadas" episódicas de nível de cortisol, que ocorrem em diferentes intervalos - de 40 minutos a 8 horas ou mais. Essas emissões representam cerca de 80% de todo o cortisol adrenal secretado. Eles são sincronizados com picos de ACTH no plasma e, aparentemente, com a liberação de corticoliberina hipotalâmica. Os regimes de nutrição e sono desempenham um papel importante na determinação da atividade periódica do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal. Sob a influência de vários agentes farmacológicos, bem como em condições patológicas, o ritmo circadiano de ACTH e secreção de cortisol é interrompido.

Um lugar significativo na regulação da atividade do sistema como um todo leva o mecanismo de feedback negativo entre os glicocorticóides e a formação de ACTH. O primeiro inibe a secreção de corticoliberina e ACTH. Sob condições de estresse, a liberação de ACTH em indivíduos adrenalectomizados é muito maior do que em intactos, enquanto que a administração exógena de glucocorticóides limita significativamente o aumento da concentração plasmática de ACTH. Mesmo na ausência de estresse, a insuficiência adrenal é acompanhada por um aumento de 10 a 20 vezes no nível de ACTH. A redução do último em seres humanos é observada apenas 15 minutos após a administração de glicocorticóides. Este efeito inibitório inicial depende da taxa de aumento da concentração do último e é mediado, provavelmente, pela influência deles na membrana da hipófise. A inibição posterior da atividade pituitária depende principalmente da dose (e não da taxa) dos esteróides injetados e se manifesta apenas sob condições de síntese intacta de RNA e proteína em corticotropos. Existem dados que indicam a possibilidade de mediar os efeitos inibitórios precoce e tardio dos glicocorticóides por diferentes receptores. O papel relativo da opressão da secreção de corticoliberina e do próprio ACTH no mecanismo de feedback requer mais esclarecimentos.

A produção adrenal de mineralocorticóides é regulada por outros fatores, entre os quais o mais importante é o sistema renina-angiotensina. A secreção de renina pelo rim é controlada principalmente a concentração de iões de cloro no líquido em torno da célula justaglomerular, e vasos de pressão nas substâncias renais e beta-adrenérgicos. A renina catalisa a conversão de angiotensinogênio em decapptídeo angiotensina I, que, dividindo, forma octapéptido angiotensina II. Em algumas espécies, este último feito reagir adicionalmente com o lançamento da angiotensina heptapéptido III, que também é capaz de estimular a produção de aldosterona e outro mineralocorticóide (MLC, oksidezoksikortikosterona 18-e 18-oksikortikosterona). Em níveis de plasma humano de angiotensina III é inferior a 20% do nível de P. Angiotensina Ambos não estimular a única a conversão de colesterol em pregnenolona, mas em 18-corticosterona e aldosterona oksikortikosteron. Acredita-se que os primeiros efeitos da estimulação da angiotensina causada principalmente síntese em fase inicial de aldosterona, enquanto que no mecanismo de efeitos de longa duração da angiotensina desempenha um papel importante o seu efeito sobre as fases subsequentes da síntese de esteróide. Na superfície das células da zona glomerular, existem receptores de angiotensina. Curiosamente, na presença de excesso de angiotensina II, o número desses receptores não diminui, mas ao contrário, ele aumenta. Os íons de potássio têm um efeito semelhante. Ao contrário da ACTH, a angiotensina II não activa a ciclase adrenal das glândulas adrenais. Sua ação depende da concentração de cálcio e é mediada, provavelmente, pela redistribuição desse íon entre o meio extra e intracelular. Um papel na mediação do efeito da angiotensina nas glândulas supra-renais pode ser desempenhado pela síntese de prostaglandinas. Assim, séries prostaglandina E (de soro após a administração da angiotensina II aumenta), ao contrário P1T, capaz de estimular a secreção de aldosterona, e os inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) reduzir a secreção de aldosterona e a sua resposta à angiotensina II. O último também tem um efeito trófico na zona glomerular do córtex adrenal.

Aumentar o nível de potássio no plasma também estimula a produção de aldosterona e as glândulas adrenais são altamente sensíveis ao potássio. Assim, uma mudança em sua concentração de apenas 0,1 meq / l, mesmo dentro de flutuações fisiológicas, afeta a taxa de secreção de aldosterona. O efeito do potássio não depende do sódio ou da angiotensina II. Na ausência de rins, provavelmente é o potássio que desempenha um papel importante na regulação da produção de aldosterona. Sobre a função da zona do feixe do córtex adrenal, seus íons não influenciam. Atuando diretamente na produção de aldosterona, o potássio, ao mesmo tempo, reduz a produção de renina pelos rins (e, portanto, a concentração de angiotensina II). No entanto, o efeito direto de seus iões geralmente se torna mais forte do que o efeito do contra-regulador mediado por uma diminuição da renina. O potássio estimula os estágios da biossíntese de mineralocorticóides tanto no início (transformação do colesterol quanto na pregnenolona) e tardia (mudanças na corticosterona ou MTCT na aldosterona). Sob hipercalemia, a proporção de concentrações de 18-oxicorticosterona / aldosterona no plasma aumenta. Os efeitos do potássio no córtex adrenal, como a ação da angiotensina II, dependem fortemente da presença de íons de potássio.

A secreção de aldosterona é controlada pelo nível de sódio no soro. A carga de sal reduz a produção deste esteróide. Em grande medida, esse efeito é mediado pelo efeito do cloreto de sódio na liberação de renina. No entanto, a ação direta de íons de sódio na síntese de aldosterona também é possível, mas requer diferenças muito acentuadas na concentração de catiões e tem menor significado fisiológico.

Nem a hipofisectomia nem a supressão da secreção de ACTH com dexametasona não afetam a produção de aldosterona. No entanto, nas condições de hipopituitarismo prolongado ou deficiência isolada de ACTH, a reação de aldosterona à restrição de sódio na dieta pode diminuir ou mesmo desaparecer completamente. Nos seres humanos, a introdução de ACTH aumenta transitoriamente a secreção de aldosterona. É interessante que uma diminuição do seu nível em pacientes com deficiência de ACTH não se manifeste em terapia com glucocorticóides, embora os próprios glucocorticóides possam inibir a esteroidogênese na zona glomerular. Um papel definido na regulação da produção de aldosterona parece ser devido à dopamina, uma vez que seus agonistas (bromocriptina) inibem a resposta esteróide à angiotensina II e ACTH, e os antagonistas (metoclopramida) aumentam o nível de aldosterona no plasma.

Quanto à secreção de cortisol, as flutuações circadianas e episódicas são características dos níveis plasmáticos de aldosterona, embora sejam muito menos pronunciadas. A concentração de aldosterona é maior após a meia-noite - até 8-9 horas ea menor de 16 a 23 horas. A freqüência de secreção de cortisol não afeta o ritmo da liberação de aldosterona.

Ao contrário deste último, a produção de andrógenos pelas glândulas adrenais é regulada principalmente pela ACTH, embora outros fatores possam participar da regulamentação. Assim, no período pré-púberes há uma secreção desproporcionalmente elevada de andrógenos adrenais (em relação ao cortisol), chamado adrenarche. No entanto, é possível que esta não é devido tanto com o diferente regulação da produção de glucocorticóides e androgénios, como com as vias de rearranjo espontâneo de biossíntese de esteróides nas glândulas supra-renais neste período. Nas mulheres, o nível de andrógenos no plasma depende da fase do ciclo menstrual e é amplamente determinado pela atividade dos ovários. No entanto, na fase folicular para compartilhar os esteróides de androgio supra-renais em conta geral concentração plasmática de cerca de 70% de testosterona, di-hidrotestosterona, 50%, 55% androstenediona, 80% de DHEA e 96% de DHEA-S. No meio do ciclo, a contribuição adrenal para a concentração total de andrógenos cai para 40% para a testosterona e 30% para a androstenediona. Nos homens, as glândulas adrenais desempenham um papel muito menor na criação da concentração total de andrógenos no plasma.

A produção adrenal de mineralocorticóides é regulada por outros fatores, entre os quais o mais importante é o sistema renina-angiotensina. A secreção de renina pelo rim é controlada principalmente a concentração de iões de cloro no líquido em torno da célula justaglomerular, e vasos de pressão nas substâncias renais e beta-adrenérgicos. A renina catalisa a conversão de angiotensinogênio em decapptídeo angiotensina I, que, dividindo, forma octapéptido angiotensina II. Em algumas espécies, este último feito reagir adicionalmente com o lançamento da angiotensina heptapéptido III, que também é capaz de estimular a produção de aldosterona e outro mineralocorticóide (MLC, oksidezoksikortikosterona 18-e 18-oksikortikosterona). Em níveis de plasma humano de angiotensina III é inferior a 20% do nível de P. Angiotensina Ambos não estimular a única a conversão de colesterol em pregnenolona, mas em 18-corticosterona e aldosterona oksikortikosteron. Acredita-se que os primeiros efeitos da estimulação da angiotensina causada principalmente síntese em fase inicial de aldosterona, enquanto que no mecanismo de efeitos de longa duração da angiotensina desempenha um papel importante o seu efeito sobre as fases subsequentes da síntese de esteróide. Na superfície das células da zona glomerular, existem receptores de angiotensina. Curiosamente, na presença de excesso de angiotensina II, o número desses receptores não diminui, mas ao contrário, ele aumenta. Os íons de potássio têm um efeito semelhante. Ao contrário da ACTH, a angiotensina II não activa a ciclase adrenal das glândulas adrenais. Sua ação depende da concentração de cálcio e é mediada, provavelmente, pela redistribuição desse íon entre o meio extra e intracelular. Um papel na mediação do efeito da angiotensina nas glândulas supra-renais pode ser desempenhado pela síntese de prostaglandinas. Assim, séries prostaglandina E (de soro após a administração da angiotensina II aumenta), ao contrário P1T, capaz de estimular a secreção de aldosterona, e os inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) reduzir a secreção de aldosterona e a sua resposta à angiotensina II. O último também tem um efeito trófico na zona glomerular do córtex adrenal.

Aumentar o nível de potássio no plasma também estimula a produção de aldosterona e as glândulas adrenais são altamente sensíveis ao potássio. Assim, uma mudança em sua concentração de apenas 0,1 meq / l, mesmo dentro de flutuações fisiológicas, afeta a taxa de secreção de aldosterona. O efeito do potássio não depende do sódio ou da angiotensina II. Na ausência de rins, provavelmente é o potássio que desempenha um papel importante na regulação da produção de aldosterona. Sobre a função da zona do feixe do córtex adrenal, seus íons não influenciam. Atuando diretamente na produção de aldosterona, o potássio, ao mesmo tempo, reduz a produção de renina pelos rins (e, portanto, a concentração de angiotensina II). No entanto, o efeito direto de seus iões geralmente se torna mais forte do que o efeito do contra-regulador mediado por uma diminuição da renina. O potássio estimula os estágios da biossíntese de mineralocorticóides tanto no início (transformação do colesterol quanto na pregnenolona) e tardia (mudanças na corticosterona ou MTCT na aldosterona). Sob hipercalemia, a proporção de concentrações de 18-oxicorticosterona / aldosterona no plasma aumenta. Os efeitos do potássio no córtex adrenal, como a ação da angiotensina II, dependem fortemente da presença de íons de potássio.

A secreção de aldosterona é controlada pelo nível de sódio no soro. A carga de sal reduz a produção deste esteróide. Em grande medida, esse efeito é mediado pelo efeito do cloreto de sódio na liberação de renina. No entanto, a ação direta de íons de sódio na síntese de aldosterona também é possível, mas requer diferenças muito acentuadas na concentração de catiões e tem menor significado fisiológico.

Nem a hipofisectomia nem a supressão da secreção de ACTH com dexametasona não afetam a produção de aldosterona. No entanto, nas condições de hipopituitarismo prolongado ou deficiência isolada de ACTH, a reação de aldosterona à restrição de sódio na dieta pode diminuir ou mesmo desaparecer completamente. Nos seres humanos, a introdução de ACTH aumenta transitoriamente a secreção de aldosterona. É interessante que uma diminuição do seu nível em pacientes com deficiência de ACTH não se manifeste em terapia com glucocorticóides, embora os próprios glucocorticóides possam inibir a esteroidogênese na zona glomerular. Um papel definido na regulação da produção de aldosterona parece ser devido à dopamina, uma vez que seus agonistas (bromocriptina) inibem a resposta esteróide à angiotensina II e ACTH, e os antagonistas (metoclopramida) aumentam o nível de aldosterona no plasma.

Quanto à secreção de cortisol, as flutuações circadianas e episódicas são características dos níveis plasmáticos de aldosterona, embora sejam muito menos pronunciadas. A concentração de aldosterona é maior após a meia-noite - até 8-9 horas ea menor de 16 a 23 horas. A freqüência de secreção de cortisol não afeta o ritmo da liberação de aldosterona.

Ao contrário deste último, a produção de andrógenos pelas glândulas adrenais é regulada principalmente pela ACTH, embora outros fatores possam participar da regulamentação. Assim, no período pré-púberes há uma secreção desproporcionalmente elevada de andrógenos adrenais (em relação ao cortisol), chamado adrenarche. No entanto, é possível que esta não é devido tanto com o diferente regulação da produção de glucocorticóides e androgénios, como com as vias de rearranjo espontâneo de biossíntese de esteróides nas glândulas supra-renais neste período. Nas mulheres, o nível de andrógenos no plasma depende da fase do ciclo menstrual e é amplamente determinado pela atividade dos ovários. No entanto, na fase folicular para compartilhar os esteróides de androgio supra-renais em conta geral concentração plasmática de cerca de 70% de testosterona, di-hidrotestosterona, 50%, 55% androstenediona, 80% de DHEA e 96% de DHEA-S. No meio do ciclo, a contribuição adrenal para a concentração total de andrógenos cai para 40% para a testosterona e 30% para a androstenediona. Nos homens, as glândulas adrenais desempenham um papel muito menor na criação da concentração total de andrógenos no plasma.