Síndrome linfoproliferativa ligada ao X: sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossomo X (XLP) é uma doença hereditária rara, caracterizada por um distúrbio da resposta imune ao vírus Epstein-Barr (VEB). A XLP foi identificada pela primeira vez em 1969 por David T. Purtilo et al., que observaram uma família na qual meninos morreram de mononucleose infecciosa. A doença foi chamada de "síndrome de Duncan" – em homenagem ao sobrenome da família. Com o tempo, essa imunodeficiência passou a ser denominada na literatura como síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossomo X, e em 1998 foi identificado o gene SH2D1A (SAP, DSHP), cuja lesão leva à doença de Duncan.

Patogênese da síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossomo X

O EBV pertence à família dos vírus do herpes humano e persiste nas células hospedeiras por toda a vida. A introdução do EBV no organismo leva ao desenvolvimento de diversas condições, desde o portador assintomático até o desenvolvimento de infecções graves por EBV, doenças linfoproliferativas e oncológicas.

A partícula viral consiste em uma membrana - o supercapsídeo, que contém os genes do capsídeo (antígeno do capsídeo viral - VCA e antígeno precoce - EA) e glicoproteínas de superfície que facilitam a introdução do vírus na célula; um marcador, incluindo proteínas necessárias para a replicação viral; e um núcleo contendo DNA viral, envolto em uma membrana - o nucleocapsídeo. Uma parte dessas proteínas é responsável pela introdução do vírus nas células-alvo e pela replicação do vírus. A ação de outras proteínas virais visa reduzir a detecção do EBV pelo sistema imunológico do hospedeiro durante a persistência latente. O genoma viral é um DNA de fita dupla, composto por aproximadamente 172 mil pares de nucleotídeos que codificam cerca de 100 proteínas.

A taxa de infecção por EBV na população é, em média, de 90%. Em 70% dos casos, a infecção ocorre antes dos 3 anos de idade. Aos 50 anos, a infecção por EBV atinge 100%. A maioria das pessoas apresenta a infecção de forma subclínica ou como uma síndrome catarral leve na infância e adolescência. A infecção primária clinicamente expressa ocorre principalmente na forma de mononucleose infecciosa entre 5 e 15 anos de idade. Após a infecção primária por EBV, o vírus persiste nas células B de memória por toda a vida.

A introdução do E8V nas células do sistema imunológico leva à implementação de uma cadeia de interações complexas de proteínas virais com proteínas celulares, cujo resultado é a ativação policlonal de linfócitos transformados pelo vírus.

Normalmente, a resposta imune à infecção produtiva (aguda ou reativação de latente) por EBV é realizada por meio da eliminação de células B infectadas pelo vírus por linfócitos T citotáticos (principalmente CD8+) e células NK e pela ação de anticorpos neutralizantes, que inibem a disseminação do vírus entre as células-alvo.

A ativação das células T e NK é iniciada pela interação de ligantes do linfócito B infectado com moléculas de superfície pertencentes à superfamília das imunoglobulinas homólogas ao CD2: moléculas sinalizadoras de ativação linfocítica - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Como resultado da conexão da SLAM com a proteína associada à SLAM (SAP) no citoplasma da célula T, o sinal para a ativação dos linfócitos é transmitido. A SAP também é necessária para a transmissão do sinal de ativação da 2B4 para as células NK.

Quando indivíduos com defeitos no gene SAP são infectados com EBV, o fenótipo da síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossomo X é identificado. Esses pacientes são caracterizados por ativação prejudicada e citotoxicidade reduzida de células CD8+ e NK, além de síntese reduzida de citocinas pró-inflamatórias e reguladoras.

Sintomas da síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossomo X

Como resultado do distúrbio da resposta imune que leva à proliferação descontrolada de linfócitos B transformados pelo EBV e à infecção de novas células-alvo com o vírus, surgem as manifestações clínicas e imunológicas da XLP. Quatro fenótipos mais comuns de XLP foram descritos: mononucleose infecciosa grave e frequentemente fatal, condições linfoproliferativas malignas (linfomas, leucemias - principalmente de células B), anemia ou pancitopenia, incluindo devido à síndrome hemofagocítica induzida por vírus, e disgamaglobulinemia. O desenvolvimento de vasculite linfoide necrosante sistêmica com coriorretinite também foi descrito. As causas do desenvolvimento de um ou outro fenótipo XLP são insuficientemente estudadas. Muito provavelmente, uma combinação de fatores genéticos e externos predetermina várias manifestações clínicas.

Entre os fatores externos, o mais significativo para o desenvolvimento de certas manifestações clínicas é o contato de um paciente com XLP com o VEB. A infecção pelo vírus é um mecanismo desencadeador para a formação das doenças mais graves, de rápida progressão e fatais, como a mononucleose infecciosa fulminante e a síndrome hemofagocítica. Em 10% dos casos, o fenótipo XLP surge antes da infecção pelo VEB. Como regra, neste caso, desenvolvem-se disgamaglobulinemia e linfomas.

A manifestação mais grave da XLP é a mononucleose infecciosa fulminante, que é fatal em 58% dos pacientes. Os pacientes apresentam episódios de febre com leucocitose e aparecimento de células mononucleares atípicas, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia como resultado da infiltração linfocitária. Erupção cutânea maculopapular, sintomas catarrais e amigdalite grave podem ser observados. A gravidade da evolução é determinada pelo dano progressivo aos hepatócitos com a formação de necrose extensa. O dano às células e vasos hepáticos ocorre sob a influência de citocinas produzidas por linfócitos T citotóxicos que migram da circulação. A insuficiência hepática aguda rapidamente progressiva é a causa mais comum de morte em pacientes com XLP que desenvolveram mononucleose infecciosa.

Citopenias como condições agudas em pacientes com XLP se desenvolvem com menos frequência. Isso pode ser anemia isolada de células vermelhas, anemia aplástica ou autoimune. As citopenias mais graves são observadas devido ao desenvolvimento de linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) associada a vírus, que é resultado da expansão de células B da medula óssea, citotoxicidade de células T e citocinemia. A clínica de HLH associada a vírus pode se desenvolver tanto no contexto de mononucleose infecciosa grave quanto de forma independente. Suas principais manifestações são citopenia progressiva com dano a um ou mais germes hematopoiéticos, hiperplasia linfohistiocítica e fagocitose de células sanguíneas na medula óssea, menos frequentemente em outros órgãos. Sem tratamento, a ativação linfohistiocítica leva a um desfecho fatal devido a complicações (infecções graves, sangramento, insuficiência cardiopulmonar) em quase 100% dos casos.

A disgamaglobulinemia, como mencionado acima, pode se desenvolver tanto em pacientes com XLP positivos quanto negativos para EBV. Os tipos mais comuns de hipogamaglobulinemia são: diminuição dos níveis de todas as imunoglobulinas, deficiência seletiva de IgA, deficiência de IgA e IgG com níveis normais ou elevados de IgM. A hipergamaglobulinemia é menos comum. A imunodeficiência em pacientes com XLP é combinada, o que leva ao desenvolvimento não apenas de infecções bacterianas graves, mas também fúngicas, virais e oportunistas.

A linfoproliferação poli e oligoclonal descontrolada em 30% dos pacientes com XLP leva ao desenvolvimento de linfomas. Na maioria das vezes, são linfomas não Hodgkin ou Hodgkin de células B, incluindo sarcomas imunoblásticos; menos comuns são linfomas de células T e NK, carcinomas nasofaríngeos e gastrointestinais e tumores de músculo liso. Sua localização, na maioria dos casos, é extranodal; cerca de 80% deles se desenvolvem no ângulo ileocecal.

O diagnóstico da XLP costuma ser difícil devido ao polimorfismo do quadro clínico e à raridade da doença. No entanto, às vezes, o prognóstico da doença depende de um diagnóstico precoce e correto.

A confirmação final do diagnóstico de XLP é a detecção da mutação do gene SH2D1A por análise genética molecular. No entanto, mutações do gene SAP são detectadas apenas em 60-70% dos pacientes com características clínicas típicas de XLP e histórico familiar positivo. A ausência de mutação durante a análise genética não deve excluir o diagnóstico de XLP. Ao estudar a expressão de SAP em pacientes com o fenótipo XLP sem mutação identificada e em pacientes com diagnóstico geneticamente confirmado, ela foi baixa ou ausente em ambos os casos. Portanto, uma combinação de análise genética SH2D1A e avaliação da expressão de SAP é recomendada para o diagnóstico da doença em pacientes com fenótipos XLP típicos e atípicos.

O diagnóstico de XLP é complicado pelo curso atípico da doença, que pode estar oculto sob a máscara de outras imunodeficiências primárias, HLH primária, hemoblastoses e outras neoplasias malignas. Na maioria das vezes, com uma diminuição nos níveis de uma ou mais frações de imunoglobulina associada a complicações infecciosas, doenças autoimunes (citopenias imunes, síndrome hemofagocítica, doenças autoimunes-inflamatórias do trato gastrointestinal), processos malignos e com a exclusão de outras imunodeficiências com defeitos na produção de anticorpos, a imunodeficiência comum variável (IDCV) é diagnosticada. Testes genéticos diagnosticaram XLP em vários pacientes com IDCV e histórico familiar. Portanto, a análise do gene 5H2D1A deve ser realizada em todos os pacientes do sexo masculino com um quadro de IDCV, especialmente se houver mais de um caso de IDCV em homens na família.

Tratamento da síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossomo X

Não há abordagens uniformes para o tratamento de pacientes com XLP. Diversos regimes profiláticos podem ser utilizados se o defeito for detectado nos estágios pré-clínicos da XLP. Primeiramente, a doença pode ser presumida em meninos com histórico familiar característico e sorologia ou PCR negativa para EBV. O aciclovir pode ser usado como agente profilático. Sua administração precoce demonstrou inibir a replicação viral na orofaringe. Para fins profiláticos, alguns autores recomendam a terapia com IGIV. No entanto, nem o aciclovir nem a imunoglobulina intravenosa previnem a infecção por EBV.

Em caso de desenvolvimento de um dos fenótipos XLP, é necessária terapia específica. Em caso de hipogamaglobulinemia, recomenda-se o uso mensal de imunoglobulina intravenosa em dose de manutenção, bem como terapia antibacteriana.

Para o tratamento da mononucleose infecciosa fulminante, foi utilizada uma combinação de altas doses de aciclovir - 500 mg/m2 ^e metilprednisolona (até 5-6 mg/kg/dia), terapia de IGIV em altas doses com alto título de anticorpos anti-EBV e uma combinação de terapia de IGIV em altas doses com interferon-alfa. No entanto, ao usar ambos os regimes de terapia, apenas um efeito positivo de curto prazo foi alcançado.

Em caso de desenvolvimento de síndrome hemofagocítica, recomenda-se o tratamento de acordo com o protocolo HLH-94 – uma combinação de altas doses de dexametasona com etoposídeo (VP-16) por 15 meses – ou de acordo com o protocolo de imunossupressão proposto por N. Jabado. Ambos os protocolos permitem o monitoramento da ativação de linfócitos-macrófagos no contexto da XLP e, posteriormente, a realização do TCTH.

Para o tratamento de malignidades que surgem no contexto de XLP, são utilizados protocolos de terapia antineoplásica padrão apropriados.

Previsão

Dado o mau prognóstico da doença, o método radical de tratamento da XLP é o TCTH antes da infecção pelo EBV, mas a experiência com transplante é muito limitada.