Síndrome de Tourette - Tratamento

Em primeiro lugar, o médico deve decidir se o tratamento da síndrome de Tourette é indicado para a gravidade dos sintomas. Os testes com medicamentos para a síndrome de Tourette são complicados pelo curso em ondas, com exacerbações e remissões, que não ocorrem necessariamente sob a influência de medicamentos. Flutuações de curto prazo na gravidade dos sintomas não exigem necessariamente mudanças imediatas no tratamento da síndrome de Tourette. O objetivo geral do tratamento é o alívio parcial dos sintomas: a supressão completa dos tiques por medicamentos é improvável e está associada à ocorrência de efeitos colaterais.

Programas educacionais especiais são necessários para o paciente, sua família e a equipe escolar, a fim de promover a compreensão da doença e o desenvolvimento de tolerância aos sintomas. Transtornos comórbidos podem ser a principal causa de desconforto e comprometimento da adaptação social. O tratamento adequado de TDAH, TOC, ansiedade e depressão comórbidos às vezes reduz a gravidade dos tiques, provavelmente devido à melhora do estado psicológico do paciente e ao alívio do estresse.

Neurolépticos e outros agentes antidopaminérgicos

Por quase três décadas, os antagonistas do receptor D2 da dopamina, como haloperidol e pimozida, têm sido a base do tratamento para a síndrome de Tourette. Em cerca de 70% dos pacientes, esses medicamentos produzem inicialmente uma supressão clinicamente significativa dos tiques. No entanto, o acompanhamento a longo prazo mostra que apenas uma minoria mantém melhora sustentada. Por muitos anos, o haloperidol foi o tratamento de escolha para a síndrome de Tourette, em parte por ser o medicamento com eficácia comprovada na síndrome de Tourette e também por ser considerado mais seguro que a pimozida.

A síndrome de Tourette também é tratada com outros agentes antidopaminérgicos eficazes, incluindo flufenazina e sulpirida, risperidona e tetrabenazina. Resultados encorajadores foram obtidos em estudos abertos com flufenazina, um neuroléptico fenotiazínico. A sulitrida, um antagonista seletivo do receptor D2 da dopamina estruturalmente relacionado à metoclopramida, também foi relatada como eficaz em tiques. No entanto, os efeitos colaterais associados ao aumento da produção de prolactina podem se tornar um problema significativo com o uso do medicamento. Resultados ambíguos foram obtidos no tratamento de crianças e adolescentes com síndrome de Tourette com tiaprida, que é estruturalmente relacionada à sulpirida. A tetrabenazina, que depleta os estoques pré-sinápticos de monoaminas, foi moderadamente eficaz na síndrome de Tourette em um estudo aberto. No entanto, efeitos colaterais significativos foram observados com seu uso: parkinsonismo em 28,5% dos casos e depressão em 15% dos casos.

Recentemente, uma nova geração de neurolépticos foi introduzida na prática do tratamento de doenças mentais. Este grupo inclui clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona. O tratamento da síndrome de Tourette com clozapina provou ser ineficaz, mas resultados encorajadores foram obtidos em vários estudos abertos com risperidona. A afinidade da risperidona pelos receptores D2 da dopamina é aproximadamente 50 vezes maior do que a da clozapina. A incidência de efeitos colaterais extrapiramidais e discinesia tardia com risperidona é menor do que com neurolépticos típicos. No entanto, um estudo comparativo da eficácia da risperidona e de outros neurolépticos não foi realizado. Portanto, atualmente, a principal vantagem da risperidona é sua melhor tolerabilidade e maior segurança.

Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, demonstrou a eficácia da olanzapina isiprasidona na síndrome de Tourette. Atualmente, não há estudos sobre a eficácia da quetiapina na síndrome de Tourette, embora alguns médicos tenham relatado sucesso com ela. No entanto, o papel geral desses antipsicóticos atípicos no tratamento da síndrome de Tourette permanece incerto.

Mecanismo de ação

Embora os antipsicóticos tenham efeitos complexos sobre muitos tipos de receptores pertencentes a diferentes sistemas neurotransmissores, seu mecanismo de ação primário na síndrome de Tourette provavelmente está relacionado ao bloqueio dos receptores D2 de dopamina no cérebro. Essa capacidade é inerente a todos os antipsicóticos que suprimem tiques. A pimozida e a flufenazina também bloqueiam os canais de cálcio – essa pode ser a razão para as alterações no ECG observadas com o tratamento com esses medicamentos. A risperidona tem afinidade duas vezes menor pelos receptores D2 de dopamina, mas é 500 vezes mais potente no bloqueio dos receptores 5-HT2 de serotonina do que o haloperidol. A tetrabenazina reduz os estoques de dopamina nas vesículas pré-sinápticas.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais frequentemente limitam o potencial terapêutico dos neurolépticos e são a razão para a baixa adesão do paciente e a descontinuação do tratamento. Efeitos colaterais como fadiga, embotamento intelectual e perda de memória podem ser a causa de baixo desempenho e baixo rendimento escolar. O ganho de peso aumenta a insatisfação do paciente com sua aparência (além dos problemas causados pela própria doença). Disfunção hepática foi relatada recentemente em homens jovens que tomam risperidona, que se desenvolveu após o início do excesso de peso. O exame de ultrassom revelou sinais de fígado gorduroso. Os efeitos colaterais extrapiramidais estão aparentemente relacionados ao bloqueio dos receptores D2 da dopamina no núcleo caudado e na substância negra e incluem acatia, parkinsonismo e distonia muscular. Em estudos com adultos, efeitos colaterais extrapiramidais foram observados relativamente raramente, enquanto um risco aumentado de distopia foi encontrado em crianças. A secreção de prolactina está sob o controle tônico inibitório do sistema dopaminérgico e é aumentada pelo uso de bloqueadores dos receptores da dopamina. Níveis elevados de prolactina podem causar inchaço mamário, galactorreia, amenorreia e disfunção sexual. Os níveis de prolactina podem ser um guia útil para a terapia com pimozida: permitem a limitação oportuna da dose do medicamento e a prevenção de efeitos colaterais extrapiramidais. Ao tomar neurolépticos por mais de 1 ano, a discinesia tardia se desenvolve em 10-20% dos pacientes. Seu risco é maior em crianças, mulheres idosas, afro-americanos e pacientes com transtornos afetivos. A discinesia tardia pode ser difícil de reconhecer em contextos de tiques. Casos de fobia escolar em crianças após o início da terapia com neurolépticos foram descritos. A disforia é um efeito colateral comum dos neurolépticos, mas a depressão verdadeira é um problema significativo apenas com o uso de tetrabenazina. Ao tomar pimozida, foram observadas alterações no ECG (prolongamento do intervalo QTc). Isso levou os especialistas a recomendar o monitoramento regular do ECG e a limitação da dose diária do medicamento a, no máximo, 10 mg. Além disso, ao tomar pimozida em dose superior a 20 mg/dia, o risco de crises epilépticas aumenta.

Contraindicações

Neurolépticos são contraindicados na doença de Parkinson, depressão do SNC e hipersensibilidade a medicamentos. Não é recomendado o uso de neurolépticos durante a gravidez e a amamentação – nessas circunstâncias, os medicamentos podem ser usados apenas para tiques muito graves, quando o benefício de sua supressão pode superar o risco para a criança. Pimozida e, possivelmente, flufenazina podem causar disfunção cardiovascular devido ao bloqueio dos canais de cálcio. Pimozida é contraindicada na síndrome do QT longo congênita e arritmias cardíacas. Não pode ser combinada com antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina, azitromicina, diritromicina) ou outros medicamentos que prolongam o intervalo QT.

Efeito tóxico

A superdosagem de neurolépticos pode resultar em crises epilépticas, arritmias cardíacas e outras condições potencialmente fatais. A síndrome neuroléptica maligna é rara, mas é grave e pode se desenvolver mesmo com doses terapêuticas normais dos medicamentos. Queda da pressão arterial, sedação e complicações extrapiramidais graves, como distonia aguda e rigidez, também são possíveis. Casos de morte súbita em pacientes com esquizofrenia foram relatados ao tomar pimoeida em altas doses (80 mg/dia).

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Agonistas do receptor alfa2-adrenérgico

A clonidina e a guanfacina são usadas principalmente como anti-hipertensivos. No entanto, a clonidina tem sido usada há vários anos para tratar tiques e TDAH. Muitos médicos consideram a clonidina o medicamento de primeira escolha, pois não causa complicações neurológicas graves, como síndromes extrapiramidais precoces ou discinesia tardia. No entanto, estudos controlados por placebo demonstraram que ela é ineficaz ou apenas parcialmente eficaz em alguns pacientes. A clonidina tem o maior efeito sobre tiques motores. O efeito da clonidina é frequentemente retardado e não se torna aparente até 3 a 6 semanas depois. No entanto, o principal benefício da clonidina é a melhora de distúrbios comportamentais associados, como hiperatividade, aumento da vulnerabilidade, distúrbios do sono e agressividade, que são comuns em pacientes com síndrome de Tourette e TDAH. No entanto, muitos pacientes não toleram a clonidina devido ao seu efeito sedativo e à hipotensão ortostática. Particularmente preocupante é o potencial de desenvolvimento de sintomas graves se o medicamento for interrompido repentinamente (por exemplo, devido à baixa adesão do paciente) e relatos recentes de morte súbita em crianças que tomam clonidina.

Recentemente, demonstrou-se que o tratamento da síndrome de Tourette e do TDAH com guanfacina pode ser mais eficaz e causar menos efeitos colaterais do que a clonidina. A capacidade da guanfacina de reduzir os distúrbios comportamentais associados foi comprovada não apenas em estudos abertos, mas também em estudos controlados por placebo.

Mecanismo de ação

Em doses baixas, a clonidina tem um efeito estimulante sobre os receptores alfa2-adrenérgicos pré-sinápticos, que funcionam como autorreceptores. Em doses mais altas, também estimula os receptores pós-sinápticos. O mecanismo de ação do fármaco está associado à capacidade de inibir a liberação de norepinefrina. Além do efeito sobre o sistema noradrenérgico, provavelmente tem um efeito indireto sobre a atividade dos sistemas dopaminérgicos, como evidenciado por estudos dos níveis de ácido homovanílico (HMA).

Efeitos colaterais

Os principais efeitos adversos da clonidina são sonolência, tontura, bradicardia, constipação, boca seca e ganho de peso. Irritabilidade e disforia às vezes se desenvolvem em crianças logo após o início do tratamento. Casos de aparecimento ou agravamento de depressão foram relatados. A interrupção abrupta da clonidina pode causar um aumento rebote na pressão arterial, taquicardia, agitação psicomotora, dor muscular, aumento da sudorese, salivação e possivelmente um estado semelhante à mania. Foram descritos casos de um aumento acentuado nos tiques após a interrupção da clonidina, que persistiram por um longo tempo, apesar da reintrodução da clonidina. Alguns casos de morte súbita em crianças foram relatados durante ou após o uso de clonidina. No entanto, na maioria desses casos, outros fatores podem ter contribuído para a morte, e o papel da clonidina permanece obscuro.

Contraindicações

A clonidina deve ser evitada em pacientes com doença miocárdica ou valvar (especialmente com restrição do débito ventricular esquerdo), síncope e bradicardia. Doença renal (devido ao risco aumentado de doença cardiovascular) é uma contraindicação relativa. Exames cuidadosos para detectar distúrbios cardiovasculares são necessários antes do tratamento, e o monitoramento regular do pulso, da pressão arterial e do ECG é recomendado durante o tratamento.

Efeito tóxico

Efeitos colaterais graves podem ocorrer com a retirada repentina ou overdose de clonidina. Crianças podem estar particularmente em risco nessas situações. A síndrome de abstinência frequentemente ocorre quando os pais não entendem a importância de seguir rigorosamente as instruções do médico e a criança esquece várias doses do medicamento. A overdose pode ocorrer quando comprimidos de clonidina são confundidos com comprimidos de outro medicamento, como metilfenidato, resultando na criança tomando três comprimidos em vez de um. Mesmo doses mínimas de clonidina (p. ex., 0,1 mg) podem ter um efeito tóxico em crianças. Os sintomas de overdose incluem bradicardia, depressão do SNC, hipertensão alternada com hipotensão, depressão respiratória e hipotermia.

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Tratamento da síndrome de Tourette com outros medicamentos

Embora os antidepressivos tricíclicos reduzam apenas ligeiramente os tiques, eles são úteis no tratamento de pacientes com tiques leves que também sofrem de DVC, depressão ou ansiedade. Os antidepressivos tricíclicos também são recomendados quando os tiques são acompanhados por enurese noturna ou distúrbios do sono. Seu uso pode causar taquicardia e alterações no ECG (aumento dos intervalos QRS, PR e QTc) com risco potencial de cardiotoxicidade. Portanto, é necessário o monitoramento regular do ECG, dos níveis plasmáticos do fármaco e dos sinais vitais. A possibilidade de interações entre antidepressivos tricíclicos e outros fármacos também deve ser levada em consideração. Foram relatados sete casos de morte súbita, possivelmente associados ao uso de desipramina e imipramina. A selegilina também pode ser útil na combinação de tiques e DVC.

Estudos abertos demonstraram que a nicotina pode potencializar o efeito dos neurolépticos nos tiques motores e vocais na síndrome de Tourette. Cientistas notaram uma redução significativa na gravidade dos tiques após 24 horas de uso de um adesivo de nicotina. A melhora durou em média 11 dias (se o tratamento da síndrome de Tourette não fosse interrompido). Em outros estudos abertos, resultados semelhantes foram obtidos usando um adesivo de nicotina como monoterapia para a síndrome de Tourette. A nicotina é conhecida por afetar muitos sistemas neurotransmissores. Ao estimular os receptores nicotínicos de acetilcolina, ela aumenta a liberação de beta-endorfina, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilcolina e corticosteroides. No entanto, o mecanismo pelo qual a nicotina potencializa o efeito dos neurolépticos na síndrome de Tourette permanece obscuro. O efeito potencializador da nicotina pode ser bloqueado pelo antagonista do receptor nicotínico mecamilamina.

O tratamento da síndrome de Tourette com benzodiazepínicos é mais eficaz com o uso de clonazepam. O clonazepam pode ser usado:

1. como monoterapia para suprimir tiques, especialmente os motores;
2. para o tratamento de transtornos de ansiedade concomitantes, incluindo ataques de pânico;
3. como meio de potencializar o efeito dos neurolépticos.

Vários outros medicamentos também demonstraram efeitos benéficos na síndrome de Tourette em estudos abertos: naloxona, antiandrogênios, antagonistas do cálcio, lítio e carbamazepina. O baclofeno e o agonista do receptor de dopamina pergolida demonstraram ser moderadamente eficazes em estudos duplo-cegos controlados por placebo. Injeções de toxina botulínica têm sido usadas para tratar alguns casos graves de coprolalia.