Síndrome de Hunter

A síndrome de Hunter é um defeito genético no catabolismo intracelular de carboidratos (glicosaminoglicanos) que é transmitido aos homens por herança recessiva ligada ao cromossomo X e causa anormalidades esqueléticas e orgânicas, além de retardo mental.

Essa síndrome também é chamada de mucopolissacaridose tipo II e é classificada como uma doença de depósito lisossomal. De acordo com a CID-10, essa enzimopatia congênita é classificada como um distúrbio metabólico e possui o código E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia

Segundo especialistas estrangeiros, existem apenas cerca de dois mil pacientes vivos com a síndrome de Hunter em todo o mundo. 500 deles vivem nos EUA, 70 na Coreia, 20 nas Filipinas e 6 na Irlanda. Um paciente vivo foi contabilizado no Chile, Paquistão, Índia, Palestina, Arábia Saudita, Irã e Nova Zelândia.

Um estudo sobre a incidência entre homens britânicos descobriu que a taxa era de aproximadamente um caso em 130.000 meninos nascidos vivos.

Segundo outras fontes, nos países europeus a síndrome de Hunter é detectada em um menino em cada 140-156 mil crianças nascidas vivas do sexo masculino.

Em crianças do sexo feminino, casos esporádicos desta doença são extremamente raros.

[ 5 ]

Causas Síndrome de Hunter

Geneticistas estabeleceram que as causas da síndrome de Hunter são mutações no gene IDS (localizado no cromossomo X, locus Xq28), que codifica a enzima I2S.

Os mucopolissacarídeos, também conhecidos como glicosaminoglicanos (GAGs), são os carboidratos componentes de macromoléculas de proteínas complexas chamadas proteoglicanos, que preenchem os espaços entre as células e formam a matriz. A matriz envolve as células e é essencialmente a "estrutura" dos tecidos. Mas, como muitos outros componentes bioquímicos do corpo, os proteoglicanos estão sujeitos ao metabolismo. Em particular, dois tipos de moléculas de GAGs, sulfato de dermatana e sulfato de heparana, devem ser metabolizados pela enzima I2S, presente em sua composição como ácido alfa-L-idurônico sulfatado.

A deficiência dessa enzima na síndrome de Hunter leva à hidrólise incompleta do dermatano e do sulfato de heparano, que se acumulam nos lisossomos das células de quase todos os tecidos (pele, cartilagem, tendões, discos intervertebrais, ossos, paredes vasculares, etc.). Essa violação do catabolismo dos glicosaminoglicanos acarreta alterações patológicas na estrutura dos tecidos, o que, por sua vez, causa a formação de defeitos anatômicos e distúrbios funcionais de vários sistemas e órgãos.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Fatores de risco

Fatores de risco óbvios para herança de mucopolissacaridose tipo II por um filho do sexo masculino: a presença de um gene defeituoso no cromossomo X da mãe, que é saudável (ela tem um segundo cromossomo X que compensa a mutação genética), mas é portadora do gene IDS alterado.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogênese

Ao estudar a patogênese da síndrome de Hunter, endocrinologistas identificaram em pacientes com esta doença uma deficiência de uma das enzimas intracelulares da classe das hidrolases lisossomais – a iduronato sulfatase (I2S), que garante o processo de degradação dos mucopolissacarídeos.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Sintomas Síndrome de Hunter

A velocidade com que a doença progride do estágio inicial para a forma clinicamente grave varia muito, e os sintomas da síndrome de Hunter – ou seja, sua presença e grau de manifestação – diferem em cada caso específico.

Esta doença congênita é uma patologia progressiva, mesmo quando o diagnóstico é formulado como uma forma atenuada ou leve. É óbvio que a forma de manifestação da mucopolissacaridose tipo II depende da natureza das mutações genéticas e determina tanto a idade de manifestação da doença quanto a gravidade da patologia. Os sinais de uma forma grave da síndrome de Hunter (tipo A) são notados em média aos dois anos e meio de idade e se intensificam muito rapidamente. Em pacientes com uma forma atenuada (tipo B), os sintomas podem aparecer entre cinco e oito anos (em média, segundo as estatísticas, aos 4,5 anos) ou mesmo na adolescência.

É importante lembrar que os primeiros sinais da síndrome de Hunter não se manifestam ao nascimento da criança, mas começam a se tornar perceptíveis após o primeiro ano de vida. Esses sintomas são inespecíficos – infecções frequentes do trato respiratório superior, otite, hérnias inguinais ou umbilicais –, dificultando o diagnóstico imediato.

À medida que o acúmulo de glicosaminoglicanos nas células de vários tecidos continua, surgem os sintomas clínicos da síndrome de Hunter, como:

• aumento e engrossamento das características faciais devido a múltiplas disostoses (lábios carnudos, bochechas grandes e redondas, nariz largo com ponte achatada, língua espessada);
• cabeça grande (macrocefalia);
• encurtamento da coluna cervical;
• aumento do tamanho abdominal;
• voz baixa e rouca (devido à expansão das cordas vocais);
• respiração estridor (chiado);
• apneia (parada de respirar durante o sono);
• formação incorreta da dentição (grandes espaços interdentais, gengivas espessadas);
• espessamento e diminuição da elasticidade da pele;
• lesões cutâneas papulares de cor marfim em um padrão semelhante a uma malha entre as escápulas nas costas, nas laterais do peito, nos braços e pernas (esses sinais são quase patognomônicos para a síndrome de Hunter);
• perda auditiva progressiva;
• aumento do fígado e do baço (hepatoesplenomegalia);
• retardo de crescimento (especialmente perceptível após três anos);
• limitação da mobilidade articular levando à ataxia (contraturas em flexão devido a desostoses do multiplexo e tensões na estrutura da cartilagem e dos tendões);
• retardo mental;
• transtornos mentais na forma de déficit de atenção, ataques de agressividade e ansiedade, distúrbios do sono, transtornos compulsivos, etc.

[ 22 ], [ 23 ]

Complicações e consequências

As consequências e complicações do acúmulo adicional de GAG nos lisossomos das células afetam:

• funções cardíacas (devido ao espessamento das válvulas e do miocárdio, desenvolvem-se cardiomiopatia e anomalias valvares);
• trato respiratório (desenvolvimento de obstrução devido ao acúmulo de heparan e dermatan sulfato nos tecidos da traqueia);
• audição (surdez completa);
• sistema musculoesquelético (deformidade da coluna, displasia da pelve ou da cabeça do fêmur, ossos do punho, osteoartrite precoce, problemas de movimento);
• inteligência e funções cognitivas (com regressão irreversível do desenvolvimento mental);
• Sistema nervoso central e psique (problemas comportamentais).

Na síndrome de Hunter tipo B, um órgão pode ser patologicamente alterado, enquanto as habilidades intelectuais permanecem praticamente inalteradas: na maioria das vezes, as habilidades verbais e a aprendizagem da leitura podem ser prejudicadas. A idade média de morte em casos leves da doença é de 20 a 22 anos, mas a expectativa de vida pode ser de cerca de 40 anos ou mais.

A forma grave da síndrome leva à mortalidade mais precoce (12-15 anos) em decorrência de complicações cardiorrespiratórias.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnósticos Síndrome de Hunter

Hoje, o diagnóstico da síndrome de Hunter inclui:

• exame e identificação de sinais visíveis de doença;
• exames: urina para nível de glicosaminoglicanos e sangue para atividade da enzima I2S;
• Biópsia de pele para a presença de iduronato sulfatase em fibroblastos e determinação de sua adequação funcional.

A análise genética (diagnóstico pré-natal) é realizada em casos de histórico familiar desta síndrome, para a qual é realizada uma punção do saco amniótico e examinada a atividade enzimática do I2S no líquido amniótico. Existem também métodos para determinar a atividade desta enzima no sangue do cordão umbilical do feto ou no tecido das vilosidades coriônicas (por cordocentese e biópsia).

Os diagnósticos instrumentais são realizados:

• Radiografia de todos os ossos (para determinar anomalias de ossificação e deformidades ósseas);
• Ultrassonografia de órgãos abdominais;
• espirometria;
• ECG (para detectar anormalidades cardíacas);
• EEG, tomografia computadorizada e ressonância magnética do cérebro (para detectar alterações cerebrais).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial visa distinguir a síndrome de Hunter de outros tipos de mucopolissacaridoses (síndromes de Hurler, Scheie, Hurler, etc.), lipocondrodistrofia (gargoilismo), deficiência múltipla de sulfatases (mucossulfatidose), etc.

Tratamento Síndrome de Hunter

Devido à natureza congênita da patologia, o tratamento da síndrome de Hunter concentra-se em cuidados paliativos para reduzir os efeitos da deterioração de muitas funções corporais. Ou seja, o tratamento de suporte e sintomático frequentemente se concentra em complicações cardiovasculares e problemas no trato respiratório. Por exemplo, o tratamento cirúrgico na forma de remoção de amígdalas e adenoides pode abrir as vias aéreas da criança e ajudar a aliviar as complicações respiratórias. No entanto, à medida que a doença progride, os tecidos não retornam ao normal, então os problemas podem retornar.

Por muito tempo, a abordagem mais eficaz foi o transplante de medula óssea ou o transplante de células-tronco hematopoiéticas como nova fonte da enzima I2S ausente. O transplante de medula óssea pode melhorar ou interromper a progressão de alguns sintomas físicos nos estágios iniciais da doença, mas é inútil para a disfunção cognitiva progressiva. Portanto, tais cirurgias raramente são realizadas na síndrome de Hunter.

O foco atual está na terapia de reposição enzimática, ou seja, na administração a longo prazo (e, neste caso, ao longo da vida) da enzima exógena I2S. O principal medicamento para essa síndrome é o Elaprase, que contém a enzima lisossomal recombinante idursulfase, semelhante à endógena. Este medicamento passou por ensaios clínicos em 2006 e foi aprovado pela FDA.

Para pacientes pediátricos e adolescentes, Elaprazu deve ser administrado por via intravenosa por infusão uma vez por semana, a uma taxa de 0,5 mg por quilograma de peso corporal. Possíveis efeitos colaterais incluem reações cutâneas, dores de cabeça e tonturas, tremores, ondas de calor na cabeça, picos de pressão arterial, distúrbios da frequência cardíaca, falta de ar, espasmos brônquicos, dores articulares e abdominais, inchaço dos tecidos moles, etc.

Uma parte importante do tratamento da síndrome de Hunter é a fisioterapia: um conjunto de exercícios adequadamente selecionado ajuda a manter a mobilidade articular nos estágios iniciais da doença, enquanto a eletroforese e a terapia magnética ajudam a reduzir a intensidade da dor articular. Agentes sintomáticos e vitaminas também são prescritos para auxiliar o funcionamento do sistema cardiovascular, pulmões, fígado, intestinos, etc.

Prevenção

A prevenção das síndromes congênitas, que incluem as mucopolissacaridoses, só é possível por meio do diagnóstico pré-natal, bem como do teste genético dos futuros pais ao planejar uma gravidez e aconselhar as famílias que já têm uma criança doente.

Para algumas crianças com síndrome de Hunter, o diagnóstico precoce pode prevenir ou retardar o desenvolvimento de consequências graves da patologia, embora nem mesmo a terapia de reposição enzimática possa curar o defeito genético.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Previsão

Embora o tratamento possa aumentar a expectativa de vida e melhorar a qualidade de vida de crianças com essa patologia, pacientes com síndrome de Hunter grave morrem antes de completar 15 anos. E na ausência de sintomas mentais, esses pacientes com deficiências graves podem viver o dobro do tempo.