Síndrome de Hunter

A síndrome de Hunter é um defeito genético do catabolismo intracelular de carboidratos (glicosaminoglicanos), que é transmitido a crianças do sexo masculino através da herança recessiva ligada ao X e provoca anormalidades do esqueleto, órgãos internos e retardo mental.

Esta síndrome também é chamada de mucopolissacaridose tipo II e é referida como doenças de acumulação lisossômica. De acordo com o ICD-10, esta fermentopatia congênita é classificada como um transtorno metabólico e possui o código E76.1.

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Epidemiologia

De acordo com especialistas estrangeiros, existem apenas cerca de dois mil pacientes vivos que sofrem de síndrome de Hunter em todo o mundo. 500 deles vivem nos EUA, 70 na Coréia, 20 nas Filipinas e 6 na Irlanda. Um paciente vivo foi contado no Chile, Paquistão, Índia, Palestina, Arábia Saudita, Irã e Nova Zelândia.

Um estudo de morbidade entre homens britânicos mostrou que seu nível é de aproximadamente um caso por 130.000 meninos que nasceram vivos.

De acordo com outras fontes, em países europeus, a síndrome de Hunter é detectada em um menino por cada 140-156 mil filhos masculinos vivos.

Em crianças do sexo feminino, casos esporádicos desta doença são extremamente raros.

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Causas síndrome de Hunter

A genética estabeleceu que as causas da síndrome de Hunter são as mutações do gene IDS (localizado no cromossomo X, locus Xq28), que codifica a enzima I2S.

Mucopolissacarídeos, também conhecidos como glicosaminoglicanos (GAG), são um componente de carboidrato de macromoléculas de proteínas complexas de proteoglicanos que enchem o espaço entre células e formam uma matriz. A matriz envolve as células e, de fato, é o "esqueleto" dos tecidos. Mas, como muitos outros componentes bioquímicos do corpo, os proteoglicanos sofrem metabolismo. Em particular, a partir das moléculas de duas espécies de sulfato de GAG-dermatan e sulfato de heparano, o sulfato, que está na sua composição na forma de ácido alfa-L-idurônico sulfatado, deve ser removido com a ajuda da enzima I2S.

A deficiência desta enzima na síndrome de Hunter leva a hidrólise incompleta de sulfato de dermaturgia e heparina, e acumulam-se em lisossomos de células de praticamente todos os tecidos (pele, cartilagem, tendões, discos intervertebrais, ossos, paredes dos vasos, etc.). Essa violação do catabolismo dos glicosaminoglicanos implica mudanças patológicas na estrutura dos tecidos, e isso, por sua vez, causa a formação de defeitos anatômicos e distúrbios funcionais de vários sistemas e órgãos.

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Fatores de risco

Os factores de risco óbvios herança mucopolissacaridose do tipo II macho bebé: a presença de um gene defeituoso na mãe cromossoma X que é saudável (que tem um segundo cromossoma X compensa para a mutação do gene), mas é um transportador do IDS gene alterado.

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Patogênese

Explorando a patogênese da síndrome de Hunter, endocrinólogos encontrados em doentes com esta doença, a falta de uma classe de enzimas intracelulares de hidrolases lisossomais - iduronatsulfatazy (I2S), assegura o processo de divisão de mucopolissacarídeos.

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Sintomas síndrome de Hunter

A taxa de transição da doença do estágio inicial para a forma clinicamente grave varia amplamente, e os sintomas da síndrome de Hunter - isto é, a presença e o grau de manifestação - variam em cada caso.

Esta doença congênita refere-se a patologias progressivas, mesmo quando o diagnóstico é formulado como uma forma enfraquecida ou leve. É óbvio que a forma de manifestação da mucopolissacaridose tipo II depende da natureza das mutações genéticas e determina a idade da manifestação da doença e a gravidade da patologia. Os sinais da forma severa da síndrome de Hunter (tipo A) são, em média, vistos aos dois anos e meio e são amplificados muito rapidamente. Em pacientes com uma forma enfraquecida (tipo B), os sintomas podem aparecer em cinco a oito anos (uma média de 4,5 anos nas estatísticas) ou mesmo na adolescência.

Deve-se ter em mente que os primeiros sinais da síndrome de Hunter no momento do nascimento da criança não se manifestam, mas começam a se notar após o primeiro ano de vida. Sintomas destas inespecíficas - infecções freqüentes do trato respiratório superior, inflamação das orelhas, hérnia inguinal ou umbilical, pelo que é difícil diagnosticar imediatamente.

À medida que o acúmulo de glicosaminoglicanos nas células de vários tecidos continua, existem sintomas clínicos da síndrome de Hunter como:

• aumento e aumento das características faciais devido a múltiplas disostosis (lábios cheios, grandes bochechas redondas, nariz largo com ponte achatada do nariz, língua engrossada);
• cabeça grande (macrocefalia);
• encurtamento da coluna cervical;
• tamanho do abdômen ampliado;
• voz baixa e rouca (devido ao alargamento das cordas vocais);
• respiração sibilante (sibilante);
• apneia (parando respirar um sonho);
• formação incorreta da dentição (grandes distâncias interdentais, gengivas espessadas);
• espessamento e redução da elasticidade da pele;
• lesões cutâneas papulares de marfim sob a forma de uma estrutura de rede entre os ombros nas costas, nos lados do tórax, nas mãos e nos pés (estes sinais são praticamente patognomónicos para a síndrome de Hunter);
• deficiência auditiva progressiva;
• aumento do fígado e do baço (hepatoesplenomegalia);
• atraso no crescimento (campo especialmente notável de três anos);
• levando à limitação da ataxia da mobilidade das articulações (contraturas de flexão devido às deformidades do multiplex e impressões na estrutura da cartilagem e dos tendões);
• atraso mental;
• transtornos mentais sob a forma de déficit de atenção, ataques de agressão e ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios compulsivos, etc.

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Complicações e consequências

As conseqüências e complicações da acumulação adicional de GAG em células de lisosoma afetam:

• Função do coração (devido ao espessamento das válvulas e do miocárdio, cardiomiopatias e anomalias valvulares se desenvolvem);
• via respiratória (desenvolvimento de obstrução devido à acumulação de heparano e dermatan sulfato nos tecidos traqueais);
• audição (surdez total);
• sistema musculoesquelético (deformidade espinhal, displasia do osso pélvico ou femoral, ossos do pulso, osteoartrite precoce, problemas de movimentos);
• Intelecto e funções cognitivas (com regressão irreversível do desenvolvimento mental);
• CNS e psique (problemas comportamentais).

Na síndrome de Hunter tipo B, um órgão pode ser patologicamente alterado e as habilidades intelectuais quase não são afetadas: as mais freqüentemente violadas podem dominar habilidades verbais e aprender a ler. A idade média do resultado letal da doença leve é de 20-22 anos, mas existe uma expectativa de vida de cerca de 40 anos ou mais.

A forma severa da síndrome leva a uma mortalidade anterior (12-15 anos) - como resultado de complicações cardiorrespiratórias.

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Diagnósticos síndrome de Hunter

Até à data, o diagnóstico da síndrome de Hunter inclui:

• Exame e detecção de sinais visíveis da doença;
• análises: urina no nível de glicosaminoglicanos e sangue na atividade da enzima I2S;
• biópsia cutânea para a presença de sulfato de iduronato em fibroblastos e determinação da sua utilidade funcional.

A análise genética (diagnóstico pré-natal) é realizada em casos de história familiar da síndrome, para a qual a punção da bexiga é feita e a atividade enzimática do I2S no líquido amniótico é investigada. Existem também formas de determinar a atividade desta enzima no cordão umbilical fetal ou no tecido das vilosidades coriônicas (por cordocentesia e biópsia).

O diagnóstico instrumental é realizado:

• Raio X de todos os ossos (para determinar as anomalias de ossificação e deformidades ósseas);
• Ultrassom da cavidade abdominal;
• espirometria;
• ECG (para detecção de distúrbios cardíacos);
• EEG, CT e MRI do cérebro (para detectar alterações cerebrais).

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial destina-se a distinguir a síndrome de Hunter de outras mucopolisacaridose (síndromes de Hurler, Sheie, Hurler, etc.), lipocondrodistrófia (gargoilismo), deficiência múltipla de sulfatase (mucosulfatose), etc.

Tratamento síndrome de Hunter

Devido à natureza inerente da patologia, o tratamento da síndrome de Hunter concentra-se na terapia paliativa - a fim de reduzir os efeitos da deterioração de muitas funções corporais. Ou seja, o tratamento de apoio e sintomático geralmente se concentra em complicações cardiovasculares e problemas com o trato respiratório. Por exemplo, o tratamento cirúrgico na forma de amígdalas e adenóides pode abrir as vias respiratórias da criança e ajudar a aliviar as complicações respiratórias. No entanto, a doença progride, e os tecidos não se tornam normais, então os problemas podem retornar.

Durante muito tempo, a abordagem mais eficaz foi o transplante de transplante de medula óssea ou células estaminais hematopoiéticas - como uma nova fonte da enzima I2S que faltava. Um transplante de medula óssea pode melhorar ou parar a progressão de alguns sintomas físicos nos estágios iniciais da doença, mas com disfunção cognitiva progressiva, esse método é inútil. Portanto, tais operações com a síndrome de Hunter são raras.

Agora, a ênfase é na terapia de reposição enzimática, isto é, a administração prolongada (e, neste caso, a vida) da enzima I2S exógena. O principal fármaco para esta síndrome é a preparação Elapraza (ELAPRASE), que contém uma enzima lisosomal recombinante endógena similar à idursulfase. Esta droga foi clinicamente testada em 2006 e aprovada pela FDA.

Pacientes de infância e adolescência Elaprazu deve ser infundido na veia uma vez por semana - a uma taxa de 0,5 mg por quilograma de peso corporal. Possíveis efeitos colaterais são manifestados por reações cutâneas, dores de cabeça e tonturas, tremores, afrontamentos na cabeça, pressão arterial irregular, diminuição da freqüência cardíaca, dispnéia, espasmos brônquicos, dor abdominal e articular, inchaço nos tecidos moles, etc.

Uma parte importante do tratamento da síndrome de Hunter é a fisioterapia: um complexo de terapia de exercicios selecionado corretamente promove a preservação da mobilidade articular nos estágios iniciais da doença e a eletroforese e magnetoterapia ajudam a reduzir a intensidade da dor nas articulações. Medicamentos sintomáticos e vitaminas também são prescritos para apoiar o funcionamento do sistema cardiovascular, pulmões, fígado, intestinos, etc.

Prevenção

A prevenção de síndromes congênitas, que incluem mucopolissacaridose, é possível apenas através do diagnóstico pré-natal, bem como o exame genético de futuros pais no planejamento de gravidez e aconselhamento famílias onde já existe uma criança doente.

Para algumas crianças com síndrome de Hunter, o diagnóstico precoce pode ser a prevenção ou atraso no desenvolvimento de graves conseqüências da patologia, embora mesmo a terapia de reposição enzimática não possa curar um defeito genético.

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Previsão

Embora o tratamento possa aumentar a expectativa de vida das crianças com esta patologia e melhorar sua qualidade, os pacientes com síndrome grave de Hunter morrem antes dos 15 anos de idade. E na ausência de sintomas mentais, pacientes com deficiência grave podem viver duas vezes mais.