Síndrome de DiGeorge: sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome de DiGeorge clássica foi descrita em pacientes com um fenótipo característico, incluindo malformações cardíacas e faciais, endocrinopatia e hipoplasia tímica. A síndrome também pode estar associada a outras anomalias do desenvolvimento.

Patogênese da síndrome de DiGeorge

A maioria dos pacientes com o fenótipo da síndrome de DiGeorge apresentava uma aberração cromossômica hemizigótica característica, na forma de uma deleção 22qll.2. Essa anormalidade cromossômica é uma das mais comuns na população (1:4.000). Estudos posteriores mostraram que deleções na região 22qll.2 levam a diversas variantes clínicas da síndrome. Os defeitos imunológicos variam de aplasia tímica completa com características clínicas de SCID (0,1% de todos os casos de aberração) a função imunológica praticamente normal.

Além da aberração mais comum 22qll.2, o fenótipo da síndrome de DiGeorge é detectado em pacientes com deleção 10p13-14 (2% de todos os casos), bem como em recém-nascidos com fetopatia alcoólica, diabetes materno e fetopatia isotretinóide. Nesse sentido, optou-se por chamar a doença no grupo principal de pacientes de síndrome de DiGeorge com deleção 22qll.2.

Além disso, a manifestação fenotípica da deleção 22qll.2 em muitos pacientes é chamada de síndrome velocardiofacial ou anomalia facial covotruncal. Essas síndromes não incluem defeitos imunológicos.

Até o momento, o gene responsável pelos principais defeitos da síndrome de DiGeorge não foi identificado, mas vários candidatos localizados no cromossomo 22 estão sendo estudados. Muitas das estruturas danificadas na síndrome de deleção do cromossomo 22 são derivadas do aparelho braquiocefálico, originando-se das membranas das células ganglionares. Supõe-se que a falha do(s) gene(s) que codifica(m) os fatores de transcrição expressos nas células do mesoderma e do endoderma pode ser a base do desenvolvimento da síndrome de DiGeorge. Na ausência delas, as células dos folhetos embrionários não migram corretamente durante a formação do tubo neural, timo, coração e grandes vasos.

Sintomas da Síndrome de DiGeorge

A chamada síndrome de DiGeorge "completa", com anormalidades imunológicas pronunciadas, é extremamente rara. Nesse sentido, a maioria dos pacientes com a síndrome procura inicialmente especialistas de outras especialidades, principalmente cardiologistas.

As principais manifestações clínicas da síndrome de DiGeorge são:

• Defeitos do coração e dos grandes vasos (persistência do canal arterial, anomalias do arco aórtico, tetralogia de Fallot e suas variantes, transposição dos grandes vasos arteriais, arco aórtico direito, coarctação da aorta, artérias subclávias aberrantes). Defeitos dos grandes vasos são frequentemente combinados com defeitos cardíacos (aplasia ou atresia da valva tricúspide, defeitos do septo interventricular e interatrial).
• Convulsões hipocalcêmicas como consequência de hipoplasia das paratireoides e deficiência de hormônio da paratireoide.
• Deficiência de hormônio do crescimento.
• Anomalias esqueléticas faciais: palato gótico, fendas faciais, ponte nasal larga, hipertelorismo, boca de peixe, orelhas de implantação baixa com curvatura subdesenvolvida e ponta pontiaguda.
• Patologia oftalmológica: patologia vascular da retina, disgenesia da câmara anterior, coloboma.
• Anomalias na estrutura da laringe, faringe, traqueia, ouvido interno e esôfago (laringomalácia, traqueomalácia, refluxo gastroesofágico, surdez, distúrbios da deglutição).
• Anomalias dentárias: erupção tardia, hipoplasia do esmalte.
• Anormalidades do sistema nervoso central: mielomeningocele, atrofia cortical, hipoplasia cerebelar.
• Malformações renais: hidronefrose, atrofia, refluxo.
• Anomalias esqueléticas: polidactilia, ausência de unhas.
• Malformações do trato gastrointestinal: atresia anal, fístulas anais.
• Atraso no desenvolvimento da fala.
• Atraso no desenvolvimento motor.
• Patologia psiquiátrica: síndrome de hiperatividade, esquizofrenia.
• Distúrbios imunológicos.

Como mencionado anteriormente, o grau de distúrbios imunológicos varia amplamente. Alguns pacientes são caracterizados por um quadro clínico de imunodeficiência combinada, com infecções virais graves (infecções disseminadas por CMV, adenovírus, rotavírus) e pneumonia. A maioria dos pacientes não apresenta infecções oportunistas com risco de vida, mas apresenta otite e sinusite recorrentes, em parte devido a anomalias na estrutura do esqueleto facial.

Na presença de deficiência grave de células T, pacientes com síndrome de DiGeorge frequentemente apresentam doenças autoimunes (citopenia, tireoidite autoimune) e um risco aumentado de desenvolver câncer.

As manifestações imunológicas características da forma completa da síndrome são uma diminuição significativa no número de células CD3+, CD4+ e CD8+ circulantes e uma diminuição acentuada em sua atividade proliferativa induzida por mitógenos e antígenos. O número de células B e NK é normal. Como regra, a resposta a antígenos polissacarídeos é prejudicada. As concentrações séricas de imunoglobulina estão dentro dos limites normais na maioria dos casos; no entanto, em alguns pacientes, são detectadas diversas doenças, desde deficiência seletiva de IgA até agamaglobulinemia.

Tratamento da síndrome de DiGeorge

Em suas manifestações clínicas e expectativa de vida, a forma completa da síndrome de DiGeorge é comparável à SCID. Há descrições isoladas de transplantes de medula óssea em pacientes com síndrome de DiGeorge completa na literatura; no entanto, dado o mecanismo de desenvolvimento da síndrome, no qual a maturação das células T é prejudicada devido à ausência do epitélio do timo, o transplante para esses pacientes nem sempre é eficaz. O transplante de tecido epitelial do timo é justificado para pacientes com a forma completa da síndrome. Após o transplante de tecido epitelial do timo, observou-se a restauração do número e da atividade funcional das células T.

Pacientes com distúrbios imunológicos parciais geralmente necessitam de terapia antimicrobiana e antiviral profilática.

Em caso de diminuição das concentrações séricas de imunoglobulina, é realizada terapia de reposição com imunoglobulina intravenosa. O tratamento cirúrgico é realizado para corrigir defeitos de desenvolvimento.

Previsão

O prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes com síndrome de DiGeorge geralmente dependem da gravidade e do grau de correção de defeitos cardiológicos e endocrinológicos, e não de defeitos imunológicos.