Regulação da secreção hormonal pelos testículos

O importante papel fisiológico dos testículos explica a complexidade da ordenação de suas funções. Três hormônios da hipófise anterior têm influência direta sobre eles: o hormônio folículo-estimulante, o hormônio luteinizante e a prolactina. Como já observado, LH e FSH são glicoproteínas compostas por duas subunidades polipeptídicas, sendo a subunidade α em ambos os hormônios (e TSH) a mesma, e a especificidade biológica da molécula é determinada pela subunidade β, que adquire atividade após combinar-se com a subunidade α de qualquer espécie animal. A prolactina contém apenas uma cadeia polipeptídica. A síntese e a secreção do hormônio luteinizante e do hormônio folículo-estimulante são, por sua vez, controladas pelo fator hipotalâmico - o hormônio liberador de gonadotrofina (ou luliberina), que é um decapeptídeo e é produzido pelos núcleos do hipotálamo nos vasos portais da hipófise. Há evidências do envolvimento de sistemas monoaminérgicos e prostaglandinas (série E) na regulação da produção de lulliberina.

Ao se ligar a receptores específicos na superfície das células hipofisárias, a luliberina ativa a adenilato ciclase. Com a participação de íons de cálcio, isso leva a um aumento no conteúdo de AMPc na célula. Ainda não está claro se a natureza pulsante da secreção do hormônio luteinizante hipofisário se deve a influências hipotalâmicas.

O hormônio liberador de LH estimula a secreção do hormônio luteinizante e do hormônio folículo-estimulante. A proporção entre eles depende das condições sob as quais a hipófise secreta esses hormônios. Assim, por um lado, uma injeção intravenosa de hormônio liberador de LH leva a um aumento significativo no nível sanguíneo do hormônio luteinizante, mas não do hormônio folículo-estimulante. Por outro lado, uma infusão prolongada de hormônio liberador é acompanhada por um aumento no conteúdo de ambas as gonadotrofinas no sangue. Aparentemente, o efeito do hormônio liberador de LH na hipófise é modulado por fatores adicionais, incluindo esteroides sexuais. O hormônio liberador de LH controla principalmente a sensibilidade da hipófise a esses efeitos de modelagem e é necessário não apenas para estimular a secreção de gonadotrofinas, mas também para mantê-la em um nível relativamente baixo (basal). A secreção de prolactina, como observado acima, é regulada por outros mecanismos. Além do efeito estimulante do TRH, os lactotrofos hipofisários também sofrem o efeito inibitório da dopamina hipotalâmica, que ativa simultaneamente a secreção de gonadotrofinas. No entanto, a serotonina aumenta a produção de prolactina.

O hormônio luteinizante estimula a síntese e a secreção de esteroides sexuais pelas células de Leydig, bem como a diferenciação e a maturação dessas células. O hormônio folículo-estimulante provavelmente aumenta sua reatividade ao hormônio luteinizante, induzindo o aparecimento de receptores de LH na membrana celular. Embora o hormônio folículo-estimulante seja tradicionalmente considerado um hormônio que regula a espermatogênese, sem interação com outros reguladores, ele não inicia nem mantém esse processo, o que requer o efeito combinado do hormônio folículo-estimulante, do hormônio luteinizante e da testosterona. O hormônio luteinizante e o hormônio folículo-estimulante interagem com receptores específicos na membrana das células de Leydig e Sertoli, respectivamente, e, por meio da ativação da adenilato ciclase, aumentam o conteúdo de AMPc nas células, o que ativa a fosforilação de várias proteínas celulares. Os efeitos da prolactina nos testículos são menos estudados. Suas altas concentrações retardam a espermatogênese e a esteroidogênese, embora seja possível que, em quantidades normais, esse hormônio seja necessário para a espermatogênese.

Os ciclos de retroalimentação que se fecham em diferentes níveis também são de grande importância na regulação das funções testiculares. Assim, a testosterona inibe a secreção de OH. Aparentemente, esse ciclo de retroalimentação negativa é mediado apenas pela testosterona livre, e não pela testosterona ligada no soro à globulina ligadora de hormônios sexuais. O mecanismo do efeito inibitório da testosterona sobre a secreção do hormônio luteinizante é bastante complexo. Pode também envolver a conversão intracelular de testosterona em DHT ou estradiol. Sabe-se que o estradiol exógeno suprime a secreção do hormônio luteinizante em doses muito menores do que a testosterona ou o DHT. No entanto, como o DHT exógeno ainda tem esse efeito e não é aromatizado, este último processo obviamente não é necessário para a manifestação do efeito inibitório dos andrógenos sobre a secreção do hormônio luteinizante. Além disso, a própria natureza da alteração na secreção pulsada do hormônio luteinizante sob a influência do estradiol, por um lado, e da testosterona e do DHT, por outro, é diferente, o que pode indicar uma diferença no mecanismo de ação desses esteroides.

Quanto ao hormônio folículo-estimulante, altas doses de andrógenos são capazes de inibir a secreção desse hormônio hipofisário, embora concentrações fisiológicas de testosterona e DHT não tenham esse efeito. Ao mesmo tempo, os estrogênios inibem a secreção do hormônio folículo-estimulante de forma ainda mais intensa do que o hormônio luteinizante. Foi estabelecido que as células do ducto deferente produzem um polipeptídeo com peso molecular de 15.000 a 30.000 dáltons, que inibe especificamente a secreção do hormônio folículo-estimulante e altera a sensibilidade das células hipofisárias secretoras de FSH à luliberina. Esse polipeptídeo, cuja fonte aparentemente são as células de Sertoli, é chamado de inibina.

A retroalimentação entre os testículos e os centros que regulam sua função também é fechada no nível do hipotálamo. O tecido hipotalâmico contém receptores para testosterona, DHT e estradiol, que se ligam a esses esteroides com alta afinidade. O hipotálamo também contém enzimas (5a-redutase e aromatase) que convertem testosterona em DHT e estradiol. Há também evidências de um curto ciclo de retroalimentação entre as gonadotrofinas e os centros hipotalâmicos que produzem luliberina. Um ciclo de retroalimentação ultracurto dentro do próprio hipotálamo não pode ser descartado, segundo o qual a luliberina inibe sua própria secreção. Todos esses ciclos de retroalimentação podem incluir a ativação de peptidases que inativam a luliberina.

Esteroides sexuais e gonadotrofinas são necessários para a espermatogênese normal. A testosterona inicia esse processo agindo sobre as espermatogônias e, em seguida, estimulando a divisão meiótica dos espermatócitos primários, resultando na formação de espermatócitos secundários e espermátides jovens. A maturação das espermátides em espermatozoides é realizada sob o controle do hormônio folículo-estimulante. Ainda não se sabe se este último é necessário para manter a espermatogênese já iniciada. Em um adulto com insuficiência hipofisária (hipofisectomia), após a retomada da espermatogênese sob a influência do hormônio luteinizante e da terapia de reposição hormonal folículo-estimulante, a produção de espermatozoides é mantida apenas por injeções de LH (na forma de gonadotrofina coriônica humana). Isso ocorre apesar da ausência quase completa do hormônio folículo-estimulante no soro. Esses dados nos permitem supor que ele não seja o principal regulador da espermatogênese. Um dos efeitos desse hormônio é induzir a síntese de uma proteína que se liga especificamente à testosterona e ao DHT, mas é capaz de interagir com os estrogênios, embora com menor afinidade. Essa proteína de ligação a andrógenos é produzida pelas células de Sertoli. Experimentos em animais sugerem que ela pode ser um meio de criar uma alta concentração local de testosterona, necessária para a espermatogênese normal. As propriedades da proteína de ligação a andrógenos dos testículos humanos são semelhantes às da globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), presente no soro sanguíneo. O principal papel do hormônio luteinizante na regulação da espermatogênese é estimular a esteroidogênese nas células de Leydig. A testosterona secretada por elas, juntamente com o hormônio folículo-estimulante, garante a produção da proteína de ligação a andrógenos pelas células de Sertoli. Além disso, como já observado, a testosterona afeta diretamente as espermátides, e essa ação é facilitada na presença dessa proteína.

O estado funcional dos testículos fetais é regulado por outros mecanismos. O papel principal no desenvolvimento das células de Leydig na fase embrionária não é desempenhado pelas gonadotrofinas hipofisárias do feto, mas pela gonadotrofina coriônica produzida pela placenta. A testosterona secretada pelos testículos durante esse período é importante para determinar o sexo somático. Após o nascimento, a estimulação dos testículos pelo hormônio placentário cessa e o nível de testosterona no sangue do recém-nascido cai drasticamente. No entanto, após o nascimento, os meninos apresentam um rápido aumento na secreção de LH e FSH hipofisários e, já na segunda semana de vida, observa-se um aumento na concentração de testosterona no soro sanguíneo. No primeiro mês de vida pós-natal, atinge o máximo (54-460 ng%). Aos 6 meses de idade, o nível de gonadotrofinas diminui gradualmente e, até a puberdade, permanece tão baixo quanto nas meninas. Os níveis de testosterona também caem, e os níveis pré-púberes são de aproximadamente 5 ng%. Nesse momento, a atividade geral do eixo hipotálamo-hipófise-testicular é muito baixa, e a secreção de gonadotrofina é suprimida por doses muito baixas de estrogênios exógenos, um fenômeno não observado em homens adultos. A resposta testicular à gonadotrofina coriônica humana exógena é preservada. Alterações morfológicas nos testículos ocorrem por volta dos seis anos de idade. As células que revestem as paredes dos túbulos seminíferos se diferenciam e os lúmens tubulares aparecem. Essas alterações são acompanhadas por um ligeiro aumento nos níveis de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante no sangue. Os níveis de testosterona permanecem baixos. Entre 6 e 10 anos de idade, a diferenciação celular continua e o diâmetro dos túbulos aumenta. Como resultado, o tamanho dos testículos aumenta ligeiramente, o que é o primeiro sinal visível da puberdade iminente. Se a secreção de esteroides sexuais não se altera no período pré-puberal, o córtex adrenal, nesse período, produz quantidades aumentadas de andrógenos (adrenarca), que podem participar do mecanismo de indução da puberdade. Esta última é caracterizada por mudanças abruptas nos processos somáticos e sexuais: o crescimento corporal e a maturação esquelética aceleram, e surgem características sexuais secundárias. O menino se transforma em homem com uma reestruturação correspondente da função sexual e sua regulação.

Durante a puberdade, existem 5 fases:

• I - pré-puberdade, o diâmetro longitudinal dos testículos não atinge 2,4 cm;
• II - aumento precoce do tamanho dos testículos (até 3,2 cm de diâmetro máximo), às vezes com crescimento escasso de pelos na base do pênis;
• III - diâmetro longitudinal dos testículos superior a 3,3 cm, crescimento evidente de pelos pubianos, início de aumento do tamanho do pênis, possível crescimento de pelos na região das axilas e ginecomastia;
• IV - abundantes pelos pubianos, moderadamente pelos na região das axilas;
• V - pleno desenvolvimento das características sexuais secundárias.

Após o aumento do tamanho dos testículos, as mudanças puberais continuam por 3 a 4 anos. Sua natureza é influenciada por fatores genéticos e sociais, além de diversas doenças e medicamentos. Em geral, as mudanças puberais (estágio II) só ocorrem aos 10 anos de idade. Há uma correlação com a idade óssea, que no início da puberdade é de aproximadamente 11,5 anos.

A puberdade está associada a alterações na sensibilidade do sistema nervoso central e do hipotálamo aos andrógenos. Já foi observado que, na idade pré-púbere, o SNC apresenta uma sensibilidade muito alta aos efeitos inibitórios dos esteroides sexuais. A puberdade ocorre durante um período de aumento do limiar de sensibilidade à ação dos andrógenos pelo mecanismo de feedback negativo. Como resultado, a produção hipotalâmica de luliberina, a secreção hipofisária de gonadotrofinas e a síntese de esteroides nos testículos aumentam, e tudo isso leva à maturação dos túbulos seminíferos. Simultaneamente à diminuição da sensibilidade da hipófise e do hipotálamo aos andrógenos, a reação dos gonadotrofos hipofisários à luliberina hipotalâmica aumenta. Esse aumento está relacionado principalmente à secreção do hormônio luteinizante, e não do hormônio folículo-estimulante. Os níveis deste último dobram aproximadamente no momento do aparecimento dos pelos pubianos. Como o hormônio folículo-estimulante aumenta o número de receptores para o hormônio luteinizante, isso garante a resposta da testosterona ao aumento dos níveis do hormônio luteinizante. A partir dos 10 anos de idade, ocorre um aumento adicional na secreção do hormônio folículo-estimulante, acompanhado por um rápido aumento no número e na diferenciação das células epiteliais dos túbulos. O nível do hormônio luteinizante aumenta um pouco mais lentamente até os 12 anos de idade, quando então ocorre um rápido aumento, e as células de Leydig maduras aparecem nos testículos. A maturação dos túbulos continua com o desenvolvimento da espermatogênese ativa. A concentração do hormônio folículo-estimulante no soro sanguíneo, característica de homens adultos, é estabelecida aos 15 anos, e a concentração do hormônio luteinizante aos 17 anos.

Um aumento perceptível nos níveis séricos de testosterona é registrado em meninos a partir dos 10 anos de idade. O pico de concentração desse hormônio ocorre aos 16 anos. A diminuição do nível de testosterona livre (SGBT) que ocorre durante a puberdade, por sua vez, contribui para o aumento do nível de testosterona livre no soro. Assim, mudanças na taxa de crescimento genital ocorrem mesmo durante o período de baixos níveis desse hormônio; no contexto de sua concentração ligeiramente aumentada, a voz muda e ocorre o crescimento de pelos nas axilas, e o crescimento de pelos faciais já é observado em um nível bastante alto ("adulto"). Um aumento no tamanho da próstata está associado ao aparecimento de poluções noturnas. A libido surge simultaneamente. Em meados da puberdade, além de um aumento gradual no nível sérico do hormônio luteinizante e um aumento na sensibilidade da hipófise à luliberina, são registrados aumentos característicos na secreção do hormônio luteinizante associados ao sono noturno. Isso ocorre no contexto de um aumento correspondente no nível de testosterona à noite e sua secreção pulsada.

Sabe-se que durante a puberdade ocorrem inúmeras e variadas transformações do metabolismo, morfogênese e funções fisiológicas, causadas pela influência sinérgica dos esteroides sexuais e outros hormônios (STH, tiroxina, etc.).

Após sua conclusão e até os 40-50 anos de idade, as funções espermatogênica e esteroidogênica dos testículos são mantidas aproximadamente no mesmo nível. Isso é evidenciado pela taxa constante de produção de testosterona e pela secreção pulsante do hormônio luteinizante. No entanto, durante esse período, as alterações vasculares nos testículos aumentam gradualmente, levando à atrofia focal dos túbulos seminíferos. A partir dos 50 anos de idade, a função das gônadas masculinas começa a desaparecer lentamente. O número de alterações degenerativas nos túbulos aumenta, o número de células germinativas diminui, mas muitos túbulos continuam a realizar espermatogênese ativa. Os testículos podem ser reduzidos em tamanho e tornar-se mais macios, o número de células de Leydig maduras aumenta. Em homens com mais de 40 anos, os níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante no soro aumentam significativamente, enquanto a taxa de produção de testosterona e o conteúdo de sua forma livre diminuem. No entanto, o nível geral de testosterona permanece o mesmo por várias décadas, à medida que a capacidade de ligação do SGLB aumenta e a depuração metabólica do hormônio diminui. Isso é acompanhado por uma conversão acelerada de testosterona em estrogênios, cujo conteúdo total no soro aumenta, embora o nível de estradiol livre também diminua. No tecido testicular e no sangue que flui dele, a quantidade de todos os produtos intermediários da biossíntese de testosterona diminui, começando com a pregnenolona. Como na velhice e na senilidade a quantidade de colesterol não pode limitar a esteroidogênese, acredita-se que os processos mitocondriais de conversão do primeiro em pregnenolona sejam interrompidos. Deve-se notar também que, na velhice, o nível de hormônio luteinizante no plasma, embora elevado, aparentemente esse aumento é inadequado à diminuição do conteúdo de testosterona, o que pode indicar alterações nos centros hipotalâmico ou hipofisário que regulam a função gonadal. O declínio muito lento da função testicular com a idade deixa em aberto a questão do papel das alterações endócrinas como causas da menopausa masculina.

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