Recaída de leucemia linfoblástica aguda

Um ponto de vitória no tratamento da leucemia linfoblástica aguda em crianças só pode ser alcançado após uma melhora significativa nos resultados do tratamento das recidivas. Comparada aos resultados do tratamento de pacientes primários, a taxa de sobrevida de crianças com recidivas de leucemia linfoblástica aguda permanece baixa, com sobrevida em 5 anos desses pacientes não excedendo 35-40%. As chances de recuperação dependem diretamente do desenvolvimento de novas abordagens em poliquimioterapia, opções para transplante de medula óssea, etc. Existem recidivas isoladas e combinadas, de medula óssea e extramedulares (com lesão do SNC, testicular, com infiltração de outros órgãos), muito precoces (dentro de 6 meses do diagnóstico), precoces (até 18 meses após o diagnóstico) e tardias (18 meses após o diagnóstico). Ao contrário do tratamento da leucemia linfoblástica aguda primária, a experiência mundial no tratamento quimioterápico de recidivas é extremamente limitada. Poucas publicações analisaram grupos de no máximo 50-100 pacientes. A única exceção é uma série de estudos do grupo alemão BFM, iniciada em 1983. Em março de 1997, esses estudos analisaram os resultados do tratamento de mais de mil pacientes com a primeira recidiva de leucemia linfoblástica aguda. Os pacientes foram divididos em grupos de risco apenas dependendo da localização da recidiva. Programas de quimioterapia para o tratamento de recidivas foram desenvolvidos levando em consideração o conhecimento adquirido no curso do tratamento de pacientes primários com leucemia linfocítica aguda, tanto de acordo com os protocolos da série ALL-BFM quanto de outros protocolos internacionais, bem como levando em consideração a experiência mundial em quimioterapia intensiva em oncologia. O tratamento baseou-se no uso de duas combinações diferentes de citostáticos em altas doses - elementos terapêuticos (blocos), alternados entre si em intervalos de 2 a 3 semanas, do início de um ao início do outro. Cada bloco de quimioterapia incluía metotrexato em altas doses (HD MTX) em combinação com 4 a 5 outros quimioterápicos (chamados elementos terapêuticos R1 e R2). O estudo ALL-REZ-BFM-90 adicionou um novo elemento terapêutico R (citarabina em altas doses). Os resultados desses estudos foram publicados. A seguir, suas principais conclusões.

• Os fatores mais importantes que determinam o prognóstico na primeira recidiva da leucemia linfoblástica aguda são o momento da recidiva em relação ao diagnóstico inicial e ao término da terapia de manutenção (recidiva muito precoce, precoce e tardia), a localização (medula óssea isolada, extramedular e combinada) e o imunofenótipo das células leucêmicas.
• Dependendo do momento da ocorrência, a taxa de sobrevivência de 10 anos é de 38% para uma recaída tardia, 17% para uma recaída precoce e 10% para uma recaída muito precoce.
• Dependendo da localização, a taxa de sobrevida em 10 anos é de 44% para recidiva extramedular, 34% para recidiva combinada e 15% para recidiva isolada da medula óssea.
• Na leucemia linfocítica aguda de células T recidivada, a sobrevida a longo prazo é de 9%, e na leucemia linfocítica aguda recidivada com qualquer outro imunofenótipo, é de 26%.
• Não foram encontradas diferenças nos resultados do tratamento ao usar diferentes regimes de metotrexato em altas doses (1 g/ ^m2 por 36 h e 5 g/m2 ^por 24 h).
• A introdução do elemento terapêutico R (citarabina em alta dose) no estudo ALL-REZ-BFM-90 não melhorou os resultados do tratamento.
• A irradiação craniana profilática para recidivas tardias isoladas da medula óssea aumenta significativamente a sobrevivência em 20-25%.

O estudo ALL-REZ-BFM-90 demonstrou de forma confiável, pela primeira vez, o efeito da intensidade da quimioterapia, ou seja, a duração dos intervalos entre os blocos (entre o início de um e o início do próximo elemento terapêutico, de acordo com o protocolo, não deve haver mais de 21 dias). Em 66 pacientes com intervalo entre o primeiro e o segundo bloco inferior a 21 dias, a taxa de sobrevida foi de 40%, e em 65 pacientes com intervalo superior a 25 dias, de 20%. Assim, a intensidade da quimioterapia é determinada não apenas pela modificação da dose, mas também pela densidade dos elementos terapêuticos.

A análise multivariada dos resultados do tratamento em mais de 1.000 pacientes tratados sob os protocolos ALL-REZ-BFM-83 e ALL-REZ-BFM-90 mostrou que a estratificação do grupo de risco e, consequentemente, as opções de tratamento devem ser revisadas. Um pequeno grupo de pacientes com bom prognóstico pode ser identificado (grupo S no novo estudo ALL-REZ-BFM-95). Estes são pacientes com recidivas extramedulares isoladas tardias, representando não mais do que 5-6% de todos os pacientes (60 de 1.188) com a primeira recidiva de LLA. A sobrevida neste grupo é de 77%. Cerca de 15% (175 de 1.188) são pacientes no grupo de prognóstico desfavorável com recidivas isoladas precoces da medula óssea (grupo S ₃ ). É necessário distinguir deles um grupo de pacientes com um prognóstico particularmente desfavorável: com recidivas muito precoces da medula óssea (isoladas e combinadas) e recidivas da medula óssea de leucemia de células T (25% de todos os pacientes - 301 de 1188). Este é o grupo S _4. A sobrevivência nos grupos S ₃ e S ₄ é de apenas 1-4%. Embora os resultados do tratamento sejam igualmente ruins em ambos os grupos, há diferenças significativas entre eles no nível de obtenção de remissão e no nível de mortalidade induzida pela terapia durante o período de indução. Se no grupo S ₃ a remissão é alcançada em 80% dos pacientes, então no grupo S ₄ - apenas em 50%. Além da alta frequência de casos refratários e recidivas, muitos pacientes no grupo S ₄, diferentemente do grupo S ₃, morrem pelos efeitos tóxicos de medicamentos terapêuticos. Ao mesmo tempo, no grupo S, a baixa sobrevivência está associada a um alto nível de recidivas repetidas e a uma curta duração da segunda remissão, raramente excedendo 8 meses. O grupo mais numeroso é representado por pacientes com prognóstico intermediário (grupo S2 ₎. São pacientes com recidivas tardias isoladas e combinadas da medula óssea, com recidivas extramedulares precoces e com recidivas extramedulares de leucemia de células T (652 de 1188 ou 55% de todos os pacientes). A sobrevida neste grupo é em média de 36% (de 30 a 50%).

Essa estratificação em grupos de risco é a base do protocolo ALL-REZ-BFM-95. A principal ideia terapêutica deste estudo para pacientes dos grupos S3 _e S4 _é um momento mais intensivo da quimioterapia durante o período de indução e uma redução da toxicidade pela redução das doses totais de medicamentos citostáticos. Para tanto, os dois primeiros elementos terapêuticos R1 _e R2 _foram substituídos pelos blocos menos intensivos F1 e F2, e pelo elemento terapêutico R3. Excluído. O tratamento de pacientes com prognóstico particularmente desfavorável (grupo S4 ₎ também sofreu alterações. Sua essência é uma tentativa de superar a resistência das células tumorais aos medicamentos usando novas combinações de citostáticos em teste, incluindo idarrubicina e tiotepa. A quimioterapia intensiva em altas doses nesses pacientes está completamente excluída. A decisão sobre a conveniência de continuar a quimioterapia após cada elemento terapêutico é tomada individualmente em cada caso específico.

Novas abordagens para o tratamento de recidivas de leucemia linfoblástica aguda (transplante de medula óssea, imunoterapia, etc.) estão sendo desenvolvidas. Pesquisas do grupo BFM demonstraram que o método ideal para tratar crianças com recidiva tardia é a poliquimioterapia. O transplante de medula óssea é mais bem realizado em casos de recidiva precoce (muito precoce) ou recorrente, desde que o tumor seja sensível à terapia, visto que bons resultados no tratamento de recidivas tardias com poliquimioterapia apresentam uma vantagem sobre a toxicidade dos regimes de condicionamento no transplante de medula óssea.

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