Policitemia verdadeira: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A policitemia verdadeira (policitemia primária) é uma doença mieloproliferativa crônica idiopática caracterizada pelo aumento do número de hemácias (eritrocitose), aumento do hematócrito e da viscosidade sanguínea, podendo levar ao desenvolvimento de trombose. A hepatoesplenomegalia pode se desenvolver com esta doença. Para estabelecer o diagnóstico, é necessário determinar o número de hemácias e excluir outras causas de eritrocitose. O tratamento consiste em sangrias periódicas e, em alguns casos, são utilizados medicamentos mielossupressores.

Epidemiologia

A policitemia vera (PV) é a doença mieloproliferativa mais comum; a incidência é de 5 casos por 1.000.000 de pessoas, sendo os homens mais afetados (proporção de cerca de 1,4:1). A idade média dos pacientes no momento do diagnóstico é de 60 anos (faixa etária: 15 a 90 anos, rara em crianças); 5% dos pacientes têm menos de 40 anos no início da doença.

[ 1 ], [ 2 ]

Causas policitemia verdadeira

Tipo	Causa
Primário	Policitemia vera
Secundário	Oxigenação tecidual reduzida: doença pulmonar, altitudes elevadas, shunts intracardíacos, síndromes de hipoventilação, hemoglobinopatias, carboxiemoglobinemia em fumantes. Produção aberrante de eritropoietina: tumores, cistos.
Parente (falso ou síndrome de Gaisbeck)	Hemoconcentração: diuréticos, queimaduras, diarreia, estresse

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogênese

A policitemia vera é caracterizada pelo aumento da proliferação de todas as linhagens celulares, incluindo as linhagens de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. O aumento isolado na proliferação de eritrócitos é denominado eritrocitose primária. Na policitemia vera, o aumento da produção de hemácias ocorre independentemente da eritropoietina (EPO). A hematopoiese extramedular ocorre no baço, fígado e outros locais com potencial hematopoiético. O ciclo de vida das células sanguíneas periféricas é encurtado. Nos estágios finais da doença, aproximadamente 25% dos pacientes apresentam diminuição da sobrevida das hemácias e hematopoiese inadequada. Anemia, trombocitopenia e mielofibrose podem se desenvolver; precursores de hemácias e leucócitos podem ser liberados na circulação sistêmica. Dependendo do tratamento, a incidência de transformação da doença em leucemia aguda varia de 1,5 a 10%.

Na policitemia verdadeira, o volume e a viscosidade do sangue aumentam, o que cria uma predisposição à trombose. Como a função das plaquetas é prejudicada, o risco de sangramento aumenta. Uma intensificação acentuada do metabolismo é possível. Uma redução no ciclo de vida das células leva à hiperuricemia.

[ 6 ], [ 7 ]

Sintomas policitemia verdadeira

A policitemia verdadeira é frequentemente assintomática. Às vezes, o aumento do volume e da viscosidade sanguínea é acompanhado por fraqueza, dores de cabeça, tontura, distúrbios visuais, fadiga e falta de ar. Coceira é comum, especialmente após um banho quente. Hiperemia facial e pletora de veias retinianas podem ser observadas. As extremidades inferiores podem estar hiperêmicas, quentes ao toque e dolorosas, e às vezes há isquemia dos dedos (eritromelalgia). O aumento do fígado é característico e 75% dos pacientes também apresentam esplenomegalia, que pode ser muito pronunciada.

A trombose pode ocorrer em vários vasos, resultando em derrames, ataques isquêmicos transitórios, trombose venosa profunda, infarto do miocárdio, oclusão da artéria ou veia da retina, infarto esplênico ou síndrome de Budd-Chiari.

Sangramento (geralmente no trato gastrointestinal) ocorre em 10-20% dos pacientes.

Complicações e consequências

Complicações da hiperuricemia (por exemplo, gota, cálculos renais) geralmente são observadas em estágios mais avançados da policitemia vera. O hipermetabolismo pode causar febre baixa e perda de peso.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnósticos policitemia verdadeira

A PV deve ser excluída em pacientes com sintomas característicos (especialmente na presença da síndrome de Budd-Chiari), mas a primeira suspeita desta doença frequentemente surge quando são detectadas anormalidades no exame de sangue geral (por exemplo, com Ht > 54% em homens e > 49% em mulheres). O número de neutrófilos e plaquetas pode estar aumentado, enquanto a estrutura morfológica dessas células pode ser alterada. Como a PV é uma panmielose, o diagnóstico é claro no caso de proliferação de todas as três linhagens sanguíneas periféricas em combinação com esplenomegalia na ausência de causas para eritrocitose secundária. No entanto, nem todas as alterações acima estão sempre presentes. Na presença de mielofibrose, podem ocorrer anemia e trombocitopenia, bem como esplenomegalia maciça. Precursores de leucócitos e eritrócitos são encontrados no sangue periférico, anisocitose e poiquilocitose pronunciadas são observadas, micrócitos, eliptócitos e células em forma de lágrima estão presentes. O exame da medula óssea geralmente é realizado e revela panmielose, megacariócitos aumentados e agregados e (às vezes) fibras de reticulina. A análise citogenética da medula óssea às vezes revela o clone anormal característico da síndrome mieloproliferativa.

Como o Ht reflete a proporção de hemácias por unidade de volume de sangue total, um aumento nos níveis de Ht também pode ser causado por uma diminuição no volume plasmático (eritrocitose relativa ou falsa, também chamada de policitemia de estresse ou síndrome de Gaisbeck). Como um dos primeiros testes que ajudam a diferenciar a policitemia verdadeira do hematócrito aumentado devido à hipovolemia, foi proposto determinar o número de hemácias. Deve-se levar em consideração que, na policitemia verdadeira, o volume plasmático também pode estar aumentado, especialmente na presença de esplenomegalia, o que torna o Ht falsamente normal, apesar da presença de eritrocitose. Portanto, um aumento na massa de hemácias é necessário para o diagnóstico de eritrocitose verdadeira. Ao determinar a massa eritrocitária usando eritrócitos marcados com cromo radioativo ( ^51Cr ), uma massa eritrocitária maior que 36 ml/kg em homens (normal 28,3 ± 2,8 ml/kg) e maior que 32 ml/kg em mulheres (normal 25,4 ± 2,6 ml/kg) é considerada patológica. Infelizmente, muitos laboratórios não realizam estudos de volume sanguíneo.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Critérios diagnósticos para policitemia vera

Eritrocitose, ausência de policitemia secundária e alterações características na medula óssea (panmielose, megacariócitos aumentados com presença de agregados) em combinação com qualquer um dos seguintes fatores:

• Esplenomegalia.
• Nível de eritropoietina plasmática < 4 mUI/ml.
• Contagem de plaquetas > 400.000/µl.
• Colônias endógenas positivas.
• Contagem de neutrófilos > 10.000/µL na ausência de infecção.
• Anormalidades citogenéticas clonais na medula óssea

É necessário considerar as causas da eritrocitose (que são muitas). As mais comuns são a eritrocitose secundária à hipóxia (concentração de HbO₂ _no sangue arterial < 92%), a policitemia do fumante causada por níveis elevados de carboxiemoglobina e tumores que produzem eritropoietina e substâncias semelhantes à eritropoietina. É necessário determinar a saturação arterial de oxigênio, os níveis séricos de EPO e a pressão parcial de O₂ (pressão parcial de O₂, na qual a saturação da hemoglobina atinge 50%). O estudo anátomo-clínico permite determinar a afinidade da hemoglobina pelo O₂ e exclui a presença de aumento da afinidade da hemoglobina (doença hereditária) como causa da eritrocitose. Uma abordagem diagnóstica alternativa também pode ser usada - buscando a causa da eritrocitose antes de determinar a massa de hemácias: com Ht maior que 53% em homens ou maior que 46% em mulheres na ausência de uma causa para eritrocitose secundária, a probabilidade de policitemia verdadeira é maior que 99%; no entanto, atualmente não há consenso sobre a justificativa dessa abordagem.

Os níveis séricos de EPO geralmente são baixos ou normais em pacientes com policitemia vera, elevados na eritrocitose associada à hipóxia e normais ou elevados na eritrocitose associada a tumores. Pacientes com níveis elevados de EPO ou microhematúria devem ser avaliados por TC para detectar patologia renal ou outros tumores que secretam EPO, levando à eritrocitose secundária. Ao contrário da medula óssea de indivíduos saudáveis, a cultura de medula óssea de pacientes com policitemia vera pode formar colônias de eritrócitos sem a adição de EPO (ou seja, colônias endógenas positivas).

Embora outros exames laboratoriais possam ser anormais na policitemia vera, a maioria é desnecessária: os níveis de vitamina B12 e a capacidade de ligação à B12 estão frequentemente elevados, mas esses exames não são custo-efetivos. A biópsia de medula óssea também costuma ser desnecessária: ela tipicamente revela hiperplasia de todas as linhagens de células sanguíneas, aglomerados de megacariócitos, diminuição dos estoques de ferro (melhor avaliada por aspirado de medula óssea) e níveis elevados de reticulina. Hiperuricemia e hiperuricosúria ocorrem em mais de 30% dos pacientes. Novos exames diagnósticos foram propostos recentemente: aumento da expressão do gene PRV-1 em leucócitos e diminuição da expressão do C-Mpl (receptor de trombopoietina) em megacariócitos e plaquetas.

[ 16 ], [ 17 ]

Tratamento policitemia verdadeira

Como a policitemia vera é a única forma de eritrocitose para a qual a terapia mielossupressora pode ser indicada, é muito importante estabelecer um diagnóstico preciso. A terapia deve ser individualizada, levando em consideração a idade, o sexo, o estado geral, as manifestações clínicas da doença e os parâmetros hematológicos do paciente.

Flebotomia. A flebotomia reduz o risco de trombose, melhora os sintomas e pode ser o único método terapêutico. A sangria é a terapia de escolha em mulheres em idade fértil e pacientes com menos de 40 anos, pois não apresenta efeito mutagênico. Como regra, a indicação para flebotomia é um nível de Ht acima de 45% em homens e acima de 42% em mulheres. No início da terapia, 300 a 500 ml de sangue são exfundidos em dias alternados. Um volume menor de exfusões (200 a 300 ml duas vezes por semana) é realizado em pacientes idosos, bem como em pacientes com patologia cardíaca e cerebrovascular concomitante. Após o hematócrito ter sido reduzido abaixo do valor limite, ele deve ser determinado uma vez por mês e mantido nesse nível por meio de sangrias adicionais (conforme necessário). Antes de realizar intervenções cirúrgicas planejadas, o número de hemácias deve ser reduzido por meio de flebotomias. Se necessário, o volume intravascular pode ser mantido por infusões de soluções cristalinas ou coloidais.

A aspirina (81–100 mg por via oral uma vez ao dia) reduz a incidência de complicações trombóticas. Pacientes submetidos a flebotomia isoladamente ou em combinação com terapia mielossupressora devem tomar aspirina, a menos que haja contraindicação.

Terapia mielossupressora. A terapia mielossupressora pode ser indicada para pacientes com contagem de plaquetas superior a 1/μl, desconforto devido ao aumento dos órgãos viscerais, trombose apesar de Ht inferior a 45%, sintomas de hipermetabolismo ou prurido descontrolado, bem como para pacientes com mais de 60 anos de idade ou pacientes com doença cardiovascular que não toleram sangria.

O fósforo radioativo ( ^32P ) é eficaz em 80-90% dos casos. A duração da remissão varia de 6 meses a vários anos. O fósforo é bem tolerado e, se a doença estiver estável, o número de consultas médicas pode ser reduzido. No entanto, a terapia com fósforo está associada a um aumento da incidência de transformação leucêmica e, se a leucemia se desenvolver após o tratamento com fósforo, ela frequentemente é resistente à quimioterapia de indução. Portanto, a terapia com fósforo requer uma seleção cuidadosa do paciente (por exemplo, é realizada apenas em pacientes com alta probabilidade de morte por outras doenças em até 5 anos).

A hidroxiureia, um inibidor da enzima ribonucleosídeo difosfato redutase, tem sido usada há muito tempo para mielossupressão; seu potencial leucemogênico continua sendo estudado. A Ht é reduzida para menos de 45% por sangria, após a qual os pacientes recebem hidroxiureia na dose de 20-30 mg/kg por via oral uma vez ao dia. Os pacientes são monitorados semanalmente com hemograma completo. Ao atingir uma condição estável, o intervalo entre os exames de sangue de controle é estendido para 2 semanas e, em seguida, para 4 semanas. Quando o nível de leucócitos diminui para menos de 4000/μl ou plaquetas para menos de 100.000/μl, a ingestão de hidroxiureia é suspensa; quando os indicadores retornam ao normal, ela é retomada com uma dose reduzida de 50%. Em pacientes com controle da doença precário, necessitando de flebotomias frequentes ou com trombocitose (contagem de plaquetas > 600.000/μL), a dose pode ser aumentada em 5 mg/kg mensalmente. A toxicidade aguda é rara, mas pode incluir erupção cutânea, sintomas gastrointestinais, febre, alterações nas unhas e ulceração da pele, o que pode exigir a descontinuação da hidroxiureia.

O interferon a2b foi utilizado quando a hidroxiureia não controlou a contagem de células sanguíneas ou quando o medicamento foi mal tolerado. A dose inicial usual é de 3 U por via subcutânea, 3 vezes por semana.

Anagrelida é um novo medicamento que tem um efeito mais específico na proliferação de megacariócitos em comparação com outros medicamentos e é usado para reduzir os níveis de plaquetas em pacientes com doenças mieloproliferativas. A segurança deste medicamento durante o uso a longo prazo está sendo estudada atualmente, mas de acordo com os dados disponíveis, não contribui para a transição da doença para leucemia aguda. Vasodilatação com dores de cabeça, palpitações e retenção de líquidos pode se desenvolver com o uso do medicamento. Para minimizar os efeitos colaterais indicados, o medicamento é iniciado com uma dose inicial de 0,5 mg duas vezes ao dia, em seguida, a dose é aumentada semanalmente em 0,5 mg até que a contagem de plaquetas diminua para menos de 450.000/mcL ou até que a dose seja de 5 mg duas vezes ao dia. A dose média do medicamento é de 2 mg/dia.

A maioria dos agentes alquilantes e, em menor grau, o fósforo radioativo (que eram usados anteriormente para mielossupressão) têm efeito leucemoide e devem ser evitados.

Tratamento das complicações da policitemia vera

Em caso de hiperuricemia, se acompanhada de sintomas ou se o paciente estiver recebendo terapia mielossupressora, é necessário alopurinol 300 mg por via oral uma vez ao dia. A coceira pode ser aliviada com anti-histamínicos, mas isso nem sempre é o caso; a terapia mielossupressora costuma ser o tratamento mais eficaz para essa complicação. Colestiramina 4 g por via oral três vezes ao dia, ciproeptadina 4 mg por via oral 3-4 vezes ao dia, cimetidina 300 mg por via oral 4 vezes ao dia, paroxetina 20-40 mg por via oral uma vez ao dia também podem ser usados para aliviar a coceira. Após o banho, a pele deve ser seca suavemente. A aspirina alivia os sintomas da eritromelalgia. Intervenções cirúrgicas eletivas na policitemia vera devem ser realizadas somente após o nível de Ht cair para < 42% e a contagem de plaquetas for inferior a 600.000/μl.

Previsão

Sem tratamento, 50% dos pacientes com sintomas da doença morrem em até 18 meses após o diagnóstico. Com tratamento, a sobrevida mediana ultrapassa 10 anos, e pacientes jovens podem viver por várias décadas. A causa mais comum de morte em pacientes é a trombose, seguida por complicações de metaplasia mieloide e a transição da doença para leucemia.

[ 18 ]