Perturbação do metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada

Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência das enzimas envolvidas em seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave.

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Doença do xarope de bordo

Trata-se de um grupo de doenças autossômicas recessivas causadas pela deficiência de uma ou mais subunidades da descarboxilase, ativa na segunda etapa do catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada. Embora relativamente raras, têm uma incidência significativa entre os Amish e os Menonitas (provavelmente 1/200 nascimentos).

Os sintomas incluem um odor corporal característico, semelhante ao xarope de bordo (especialmente forte na cera de ouvido) e uma doença grave nos primeiros dias de vida, começando com vômitos e letargia e progredindo para convulsões, coma e morte se não for tratada. Pacientes com formas leves da doença podem desenvolver sintomas apenas quando estressados (por exemplo, infecção, cirurgia).

Alterações bioquímicas incluem cetonemia e acidemia acentuadas. O diagnóstico é baseado em níveis plasmáticos elevados de aminoácidos de cadeia ramificada (especialmente leucina).

Na fase aguda, pode ser necessária diálise peritoneal ou hemodiálise com hidratação e nutrição intravenosa simultâneas (incluindo altas doses de glicose). O tratamento a longo prazo envolve restrição alimentar de aminoácidos de cadeia ramificada; no entanto, pequenas quantidades são necessárias para o metabolismo normal. A tiamina é um cofator para a descarboxilação, e alguns pacientes respondem a altas doses de tiamina (até 200 mg por via oral uma vez ao dia).

Acidemia isovalérica

A terceira etapa do metabolismo da leucina é a conversão de isovaleril-CoA em 3-metilcrotonil-CoA, a etapa de desidrogenação. A deficiência dessa desidrogenase leva a níveis elevados de ácido isovalérico, a chamada síndrome dos "pés suados", já que o ácido isovalérico acumulado tem cheiro de suor.

Os sintomas da forma aguda se desenvolvem nos primeiros dias de vida e incluem baixa ingestão alimentar, vômitos e insuficiência respiratória, ocorrendo à medida que o paciente desenvolve acidose metabólica com hiato aniônico profundo, hipoglicemia e hiperamonemia. A supressão da medula óssea frequentemente se desenvolve. A forma crônica intermitente pode não se manifestar por meses ou até anos.

O diagnóstico baseia-se na detecção de níveis elevados de ácido isovalérico e seus metabólitos no sangue ou na urina. Na forma aguda, o tratamento inclui reidratação intravenosa e nutrição parenteral (incluindo glicose em altas doses) e medidas para aumentar a excreção de ácido isovalérico; glicina e carnitina podem aumentar sua excreção. Se essas medidas forem insuficientes, transfusão de troca e diálise peritoneal podem ser necessárias. O tratamento a longo prazo inclui restrição de leucina na dieta e suplementação contínua com glicina e carnitina. O prognóstico é excelente com o tratamento.

Acidemia propiônica

A deficiência de propionil-CoA carboxilase, a enzima responsável pela conversão do ácido propiônico em malonato de metila, leva ao acúmulo de ácido propiônico. Os sintomas aparecem nos primeiros dias ou semanas de vida e incluem falta de apetite, vômitos e insuficiência respiratória devido a acidose metabólica com hiato aniônico profundo, hipoglicemia e hiperamonemia. Convulsões podem ocorrer e a supressão da medula óssea é comum. O estresse fisiológico pode precipitar crises repetidas. Os pacientes podem posteriormente desenvolver retardo mental e disfunção neurológica. A acidemia propiônica também pode fazer parte do transtorno: deficiência múltipla de carboxilase, deficiência de biotina ou deficiência de biotinidase.

O diagnóstico é sugerido por níveis elevados de metabólitos do ácido propiônico, incluindo citrato de metila e tiglato, e seus conjugados de glicina na urina e no sangue, e confirmado pela dosagem da atividade da propionil-CoA carboxilase em leucócitos ou fibroblastos cultivados. O tratamento agudo inclui hidratação intravenosa (incluindo altas doses de glicose) e nutrição parenteral; a carnitina pode ser útil. Se essas medidas forem insuficientes, pode ser necessária diálise peritoneal ou hemodiálise. O tratamento a longo prazo inclui restrição alimentar de aminoácidos precursores e ácidos graxos de cadeia extensa e, possivelmente, suplementação contínua de carnitina. Alguns pacientes respondem a altas doses de biotina, pois ela é um cofator para propionil-CoA e outras carboxilases.

Acidemia metilmalônica

Este distúrbio resulta da deficiência da metilmalonil-CoA mutase, que converte metilmalonil-CoA (um produto da carboxilação de propionil-CoA) em succinil-CoA. A adenosilcobalamina, um metabólito da vitamina B12, é um cofator; sua deficiência também pode causar acidemia metilmalônica (bem como homocistinúria e anemia megaloblástica). Ocorre acúmulo de ácido metilmalônico. A idade de início, as manifestações clínicas e o tratamento são semelhantes aos da acidemia propiônica, exceto que a cobalamina, em vez da biotina, pode ser eficaz em alguns pacientes.