Perturbação do mecanismo de ação das hormonas

Alterações nas reações dos tecidos a um hormônio específico podem estar associadas à produção de uma molécula hormonal anormal, à deficiência de receptores ou enzimas que respondem à estimulação hormonal. Foram identificadas formas clínicas de doenças endócrinas nas quais alterações nas interações hormônio-receptor são a causa da patologia (diabetes lipoatrófico, algumas formas de resistência à insulina, feminização testicular, diabetes insípido neurogênico).

As características comuns da ação de qualquer hormônio são uma amplificação em cascata do efeito na célula-alvo; regulação da velocidade de reações preexistentes, em vez do início de novas; preservação relativamente de longo prazo (de um minuto a um dia) do efeito da regulação nervosa (rápida - de um milissegundo a um segundo).

Para todos os hormônios, o estágio inicial de ação é a ligação a um receptor celular específico, que inicia uma cascata de reações que levam a alterações na quantidade ou atividade de diversas enzimas, formando a resposta fisiológica da célula. Todos os receptores hormonais são proteínas que se ligam aos hormônios de forma não covalente. Como qualquer tentativa de apresentar este problema em detalhes requer uma abordagem completa das questões fundamentais da bioquímica e da biologia molecular, apenas um breve resumo das questões relevantes será apresentado aqui.

Em primeiro lugar, deve-se observar que os hormônios são capazes de influenciar a função de grupos individuais de células (tecidos e órgãos) não apenas por meio de um efeito especial na atividade celular, mas também de uma forma mais geral, estimulando um aumento no número de células (o que geralmente é chamado de efeito trófico), bem como alterando o fluxo sanguíneo através do órgão (o hormônio adrenocorticotrófico - ACTH, por exemplo, não apenas estimula a atividade biossintética e secretora das células do córtex adrenal, mas também aumenta o fluxo sanguíneo nas glândulas produtoras de esteroides).

No nível de uma célula individual, os hormônios normalmente controlam uma ou mais etapas limitantes da taxa de reações metabólicas celulares. Quase sempre, esse controle envolve o aumento da síntese ou ativação de enzimas proteicas específicas. O mecanismo específico dessa influência depende da natureza química do hormônio.

Acredita-se que hormônios hidrofílicos (peptídeos ou aminas) não penetram na célula. Seu contato é limitado a receptores localizados na superfície externa da membrana celular. Embora evidências convincentes da "internalização" de hormônios peptídicos (em particular, a insulina) tenham sido obtidas nos últimos anos, a conexão desse processo com a indução do efeito hormonal permanece obscura. A ligação do hormônio ao receptor inicia uma série de processos intramembrana que levam à clivagem da unidade catalítica ativa da enzima adenilato ciclase, localizada na superfície interna da membrana celular. Na presença de íons magnésio, a enzima ativa converte adenosina trifosfato (ATP) em adenosina monofosfato cíclico (AMPc). Este último ativa uma ou mais proteínas cinases dependentes de AMPc presentes no citosol celular, que promovem a fosforilação de diversas enzimas, o que causa sua ativação ou (às vezes) inativação, e também pode alterar a configuração e as propriedades de outras proteínas específicas (por exemplo, proteínas estruturais e de membrana), resultando no aumento da síntese proteica no nível do ribossoma, na alteração dos processos de transferência transmembrana, etc., ou seja, na manifestação dos efeitos celulares do hormônio. O papel fundamental nessa cascata de reações é desempenhado pelo AMPc, cujo nível na célula determina a intensidade do efeito em desenvolvimento. A enzima que destrói o AMPc intracelular, ou seja, o converte em um composto inativo (5'-AMP), é a fosfodiesterase. O esquema acima é a essência do chamado conceito de segundo mensageiro, proposto pela primeira vez em 1961 por E.V. Sutherland et al. com base na análise do efeito dos hormônios na degradação do glicogênio nas células hepáticas. O primeiro mensageiro é considerado o próprio hormônio, que se aproxima da célula pelo lado de fora. Os efeitos de alguns compostos também podem estar associados à diminuição do nível de AMPc na célula (por meio da inibição da atividade da adenilato ciclase ou do aumento da atividade da fosfodiesterase). Deve-se enfatizar que o AMPc não é o único segundo mensageiro conhecido até o momento. Esse papel também pode ser desempenhado por outros nucleotídeos cíclicos, como o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), íons de cálcio, metabólitos do fosfatidilinositol e, possivelmente, prostaglandinas formadas como resultado da ação do hormônio sobre os fosfolipídios da membrana celular. De qualquer forma, o mecanismo de ação mais importante dos segundos mensageiros é a fosforilação de proteínas intracelulares.

Outro mecanismo é postulado para a ação dos hormônios lipofílicos (esteroides e tireoidianos), cujos receptores estão localizados não na superfície celular, mas dentro das células. Embora a questão dos métodos de penetração desses hormônios na célula permaneça atualmente discutível, o esquema clássico baseia-se em sua livre penetração como compostos lipofílicos. No entanto, uma vez na célula, os hormônios esteroides e tireoidianos atingem o objeto de sua ação – o núcleo da célula – de maneiras diferentes. Os primeiros interagem com proteínas citosólicas (receptores), e o complexo resultante – esteroide-receptor – é translocado para o núcleo, onde se liga reversivelmente ao DNA, atuando como um ativador gênico e alterando os processos de transcrição. Como resultado, surge um mRNA específico, que deixa o núcleo e causa a síntese de proteínas e enzimas específicas nos ribossomos (tradução). Os hormônios tireoidianos que entram na célula se comportam de maneira diferente, ligando-se diretamente à cromatina do núcleo da célula, enquanto a ligação citosólica não apenas não promove, como até mesmo dificulta a interação nuclear desses hormônios. Nos últimos anos, surgiram dados sobre a semelhança fundamental dos mecanismos de ação celular dos hormônios esteroides e tireoidianos e que as discrepâncias descritas entre eles podem estar associadas a erros na metodologia de pesquisa.

Também é dada especial atenção ao possível papel de uma proteína específica de ligação ao cálcio (calmodulina) na modulação do metabolismo celular após exposição a hormônios. A concentração de íons cálcio na célula regula muitas funções celulares, incluindo o metabolismo dos próprios nucleotídeos cíclicos, a mobilidade da célula e de suas organelas individuais, a endocitose e exocitose, o fluxo axonal e a liberação de neurotransmissores. A presença de calmodulina no citoplasma de praticamente todas as células sugere seu papel significativo na regulação de muitas atividades celulares. Os dados disponíveis indicam que a calmodulina pode atuar como um receptor de íons cálcio, ou seja, estes adquirem atividade fisiológica somente após a ligação à calmodulina (ou proteínas semelhantes).

A resistência a um hormônio depende do estado do complexo hormônio-receptor ou das vias de sua ação pós-receptor. A resistência celular a hormônios pode ser causada por alterações nos receptores da membrana celular ou pela interrupção da conexão com proteínas intracelulares. Esses distúrbios são causados pela formação de receptores e enzimas anormais (geralmente patologia congênita). A resistência adquirida está associada ao desenvolvimento de anticorpos contra os receptores. É possível a resistência seletiva de órgãos individuais aos hormônios tireoidianos. Com a resistência seletiva da hipófise, por exemplo, desenvolvem-se hipertireoidismo e bócio, recorrentes após tratamento cirúrgico. A resistência à cortisona foi descrita pela primeira vez por A. S. M. Vingerhoeds et al. em 1976. Apesar do aumento do nível de cortisol no sangue, os pacientes não apresentavam sintomas da doença de Itsenko-Cushing, sendo observadas hipertensão e hipocalemia.

Doenças hereditárias raras incluem casos de pseudo-hipoparatireoidismo, manifestados clinicamente por sinais de insuficiência da glândula paratireoide (tetania, hipocalcemia, hiperfosfatemia) com níveis elevados ou normais de hormônio da paratireoide no sangue.

A resistência à insulina é um dos elos importantes na patogênese do diabetes mellitus tipo II. Esse processo se baseia na interrupção da ligação da insulina ao receptor e na transmissão do sinal através da membrana para dentro da célula. A cinase do receptor de insulina desempenha um papel significativo nisso.

A resistência à insulina baseia-se na diminuição da captação de glicose pelos tecidos e, consequentemente, na hiperglicemia, que leva à hiperinsulinemia. Níveis elevados de insulina aumentam a captação de glicose pelos tecidos periféricos e reduzem a produção de glicose pelo fígado, o que pode levar a níveis normais de glicose no sangue. Quando a função das células beta pancreáticas diminui, a tolerância à glicose é prejudicada e o diabetes mellitus se desenvolve.

Como se constatou nos últimos anos, a resistência à insulina, em combinação com hiperlipidemia e hipertensão arterial, é um fator importante na patogênese não apenas do diabetes mellitus, mas também de muitas outras doenças, como aterosclerose, hipertensão e obesidade. Isso foi apontado pela primeira vez por Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], que chamou esse complexo de sintomas de síndrome metabólica "X".

Distúrbios endócrino-metabólicos complexos nos tecidos podem depender de processos locais.

Hormônios celulares e neurotransmissores atuaram inicialmente como fatores teciduais, substâncias que estimulavam o crescimento celular, seu movimento no espaço, fortalecendo ou retardando certos processos bioquímicos e fisiológicos no corpo. Somente após a formação das glândulas endócrinas surgiu a regulação hormonal precisa. Muitos hormônios de mamíferos também são fatores teciduais. Assim, a insulina e o glucagon atuam localmente como fatores teciduais nas células dentro das ilhotas. Consequentemente, o sistema de regulação hormonal, sob certas condições, desempenha um papel fundamental nos processos vitais para manter a homeostase do corpo em um nível normal.

Em 1968, o proeminente patologista e histoquímico inglês E. Pearce propôs uma teoria sobre a existência no corpo de um sistema celular neuroendócrino especializado e altamente organizado, cuja principal propriedade específica é a capacidade de suas células constituintes de produzir aminas biogênicas e hormônios polipeptídicos (sistema APUD). As células incluídas no sistema APUD são chamadas de apudócitos. De acordo com a natureza da função, as substâncias biologicamente ativas do sistema podem ser divididas em dois grupos: compostos que desempenham funções específicas estritamente definidas (insulina, glucagon, ACTH, STH, melatonina, etc.) e compostos com funções variadas (serotonina, catecolaminas, etc.).

Essas substâncias são produzidas em quase todos os órgãos. Os apudomas atuam como reguladores da homeostase tecidual e controlam os processos metabólicos. Consequentemente, em caso de patologia (aparecimento de apudomas em determinados órgãos), desenvolvem-se sintomas de uma doença endócrina, correspondentes ao perfil de hormônios secretados. O diagnóstico de apudomas apresenta dificuldades significativas e geralmente se baseia na determinação do conteúdo hormonal no sangue.

A medição das concentrações hormonais no sangue e na urina é o meio mais importante de avaliar as funções endócrinas. Os exames de urina são mais práticos em alguns casos, mas o nível de hormônios no sangue reflete com mais precisão a taxa de sua secreção. Existem métodos biológicos, químicos e de saturação para a determinação de hormônios. Os métodos biológicos geralmente são trabalhosos e de baixa especificidade. As mesmas desvantagens são inerentes a muitos métodos químicos. Os mais amplamente utilizados são os métodos de saturação, baseados no deslocamento do hormônio marcado de uma ligação específica com proteínas transportadoras, receptores ou anticorpos pelo hormônio natural contido na amostra analisada. No entanto, tais determinações refletem apenas as propriedades físico-químicas ou antigênicas dos hormônios, e não sua atividade biológica, que nem sempre coincide. Em alguns casos, as determinações hormonais são realizadas sob cargas específicas, o que nos permite avaliar a capacidade de reserva de uma determinada glândula ou a integridade dos mecanismos de feedback. Um pré-requisito para o estudo de um hormônio é o conhecimento dos ritmos fisiológicos de sua secreção. Um princípio importante da avaliação do conteúdo hormonal é a determinação simultânea do parâmetro regulado (por exemplo, insulina e glicemia). Em outros casos, o nível hormonal é comparado com o conteúdo de seu regulador fisiológico (por exemplo, na determinação da tiroxina e do hormônio estimulante da tireoide - TSH). Isso facilita o diagnóstico diferencial de condições patológicas intimamente relacionadas (hipotireoidismo primário e secundário).

Os métodos diagnósticos modernos permitem não apenas identificar uma doença endócrina, mas também determinar o elo primário em sua patogênese e, consequentemente, as origens da formação da patologia endócrina.

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