Perturbação do mecanismo de ação dos hormônios

A mudança na resposta dos tecidos a um hormônio particular pode ser devido à produção de uma molécula hormonal anormal, uma deficiência nos receptores ou enzimas que reagem à estimulação hormonal. Foram identificadas formas clínicas de doenças endócrinas nas quais as mudanças na interação dos receptores hormonais são a causa da patologia (diabetes lipoástrofa, algumas formas de resistência à insulina, feminização testicular, forma neurogênica do diabetes insípido).

As características comuns da ação de qualquer hormônio são o aumento em cascata do efeito na célula alvo; regulação da taxa de reações pré-existentes, e não o início de novas; relativamente longo (de minuto a dia) preservação do efeito da regulação nervosa (rápido - de milissegundos a um segundo).

Para todos os hormônios, o estágio inicial de ação é se ligar a um receptor celular específico que desencadeia uma cascata de reações que levam a uma mudança na quantidade ou atividade de uma série de enzimas, que forma a resposta fisiológica da célula. Todos os receptores hormonais são proteínas que se ligam não covalentemente nos hormônios. Uma vez que qualquer tentativa de uma exposição mais ou menos detalhada deste problema pressupõe a necessidade de uma cobertura completa das questões fundamentais da bioquímica e da biologia molecular, apenas um breve resumo das questões relevantes será dado aqui.

Em primeiro lugar, deve notar-se que os hormônios são capazes de influenciar a função de grupos individuais de células (tecidos e órgãos), não só através de um efeito especial na atividade celular, mas também de forma mais geral, estimulando o aumento do número de células (geralmente chamado de efeito trófico) e A alteração do fluxo sanguíneo através do corpo (hormônio adrenocorticotrópico - ACTH, por exemplo, não apenas estimula a atividade biossintética e secretiva das células do córtex adrenal, mas também aumenta o fluxo sanguíneo nas glândulas produtoras de esteróides).

Ao nível de uma única célula, os hormônios tendem a controlar um ou mais dos estádios limitantes de velocidade das reações do metabolismo celular. Quase sempre, esse controle implica o aprimoramento da síntese ou ativação de proteínas enzimáticas específicas. O mecanismo específico dessa influência depende da natureza química do hormônio.

Acredita-se que os hormônios hidrófilos (péptidos ou aminas) não penetram na célula. Seu contato é confinado a receptores localizados na superfície externa da membrana celular. Embora tenha sido obtida evidência convincente de "internalização" de hormônios peptídicos (em particular, insulina) nos últimos anos, a conexão deste processo com a indução do efeito hormonal ainda não é clara. A ligação do hormônio pelo receptor desencadeia uma série de processos intramembranares que levam à clivagem da unidade catalítica ativa localizada na superfície interna da membrana celular da enzima adenilato ciclase. Na presença de íons de magnésio, a enzima ativa converte trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato de adenosina cíclica (AMPc). Última activa um ou mais dos presentes no citosol de células de proteína cinases dependentes de AMPc que promovem a fosforilao de um número de enzimas que é responsável para a sua activação ou inactivação (por vezes), e também pode alterar a configuração e as propriedades de outras proteínas específicas (por exemplo, estrutural e de membrana), pelo qual a síntese protéica aumenta ao nível dos ribossomos, os processos de transferência transmembranar, etc., etc., ou seja, aparecem os efeitos celulares do hormônio. O papel-chave nesta cascata de reações é desempenhado pelo cAMP, cujo nível na célula determina a intensidade do efeito de desenvolvimento. Uma enzima que destrói cAMP intracelular, isto é, convertendo-a em um composto inativo (5'-AMP), é fosfodiesterase. O esquema acima é a essência do chamado conceito do segundo mediador, proposto pela primeira vez em 1961. E. V. Sutherland et al. Com base na análise da ação dos hormônios na decomposição do glicogênio nas células do fígado. O primeiro mediador é o próprio hormônio, adequado para a célula externa. Os efeitos de alguns compostos também podem estar relacionados a uma diminuição no nível de cAMP na célula (via inibição da atividade da adenilato ciclase ou aumento da atividade da fosfodiesterase). Deve-se enfatizar que o AMPc não é o único segundo mediador conhecido até à data. Este papel pode também executar outros nucleótidos cíclicos, tais como o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), iões de cálcio, metabolitos fosfatidilinositol e possivelmente prostaglandinas gerada pela acção da hormona em fosfolipidos de membrana de células. De qualquer forma, o mecanismo de ação mais importante dos segundos intermediários é a fosforilação das proteínas intracelulares.

Outro mecanismo é postulado quanto ao efeito de hormônios lipofílicos (esteroides e tireoides), cujos receptores estão localizados não na superfície celular, mas dentro das células. Embora a questão de como esses hormônios entram na célula no momento permanece controversa, o esquema clássico é baseado em sua penetração livre como compostos lipofílicos. No entanto, depois de entrar na célula, os hormônios esteróides e tireoidianos chegam ao objeto de sua ação - o núcleo celular - de maneiras diferentes. Os primeiros interagem com proteínas citosólicas (receptores) e o complexo resultante, o receptor de esteróides, são translocados para o núcleo, onde se liga reversivelmente ao DNA, atuando como um ativador de genes e alterando os processos de transcrição. Como resultado, emerge um ARNm específico, que deixa o núcleo e provoca a síntese de proteínas e enzimas específicas nos ribossomos (tradução). Os hormônios tireoidianos que entram diretamente na cromatina do núcleo celular se comportam de forma diferente, enquanto que a ligação citosólica não só não promove, mas também dificulta a interação nuclear desses hormônios. Nos últimos anos, houve relatos de uma semelhança fundamental nos mecanismos da ação celular de hormônios esteróides e tireoidianos e que essas discrepâncias entre eles podem estar relacionadas aos erros no método de investigação.

Também é dada especial atenção ao possível papel de uma proteína específica de ligação ao cálcio (calmodulina) na modulação do metabolismo celular após a exposição a hormônios. A concentração de íons de cálcio na célula regula uma variedade de funções celulares, incluindo o metabolismo dos próprios nucleótidos cíclicos, a mobilidade da célula e suas organelas individuais, endo e exocitose, a corrente axonal e a liberação de neurotransmissores. A presença no citoplasma de quase todas as células da calmodulina permite assumir seu papel essencial na regulação de muitas atividades celulares. Os dados disponíveis indicam que a calmodulina pode desempenhar o papel de um receptor de íons de cálcio, ou seja, os últimos adquirem a atividade fisiológica somente após a ligação com calmodulina (ou proteínas semelhantes).

A resistência ao hormônio depende do estado do complexo complexo hormônio-receptor ou nas vias de sua ação pós-receptor. A resistência celular aos hormônios pode ser devido a alterações nos receptores das membranas celulares ou a violação da conexão com proteínas intracelulares. Esses distúrbios são causados pela formação de receptores anormais e enzimas (mais frequentemente - patologia congênita). A resistência adquirida está associada à ocorrência de anticorpos contra os receptores. Possível resistência seletiva de órgãos individuais em relação aos hormônios tireoidianos. Com a resistência seletiva da glândula pituitária, por exemplo, o hipertireoidismo e o goitre se desenvolvem, recorrendo após o tratamento cirúrgico. A resistência à cortisona foi descrita pela primeira vez por A. S. M. Vingerhoeds et al. Em 1976. Apesar do aumento do conteúdo de cortisol no sangue, os sintomas da doença de Itenko-Cushing estavam ausentes em pacientes, observaram-se hipertensão e hipocalemia.

Doenças hereditárias raras incluem casos de pseudohipoparatireoidismo, clinicamente manifestados como sinais de deficiência de glândulas paratireóides (tetania, hipocalcemia, hiperfosfatemia) com níveis elevados ou normais de hormônio paratiróide.

A resistência à insulina é um dos links importantes na patogênese do diabetes mellitus tipo II. No coração deste processo é uma violação da ligação da insulina ao receptor e a transmissão do sinal através da membrana para dentro da célula. Um papel importante nisso é dado à quinase do receptor de insulina.

A base da resistência à insulina é uma diminuição na absorção de glicose por tecidos e, conseqüentemente, hiperglicemia, o que leva a hiperinsulinemia. O aumento da insulina aumenta a absorção de glicose por tecidos periféricos, reduz a formação de glicose pelo fígado, o que pode levar à glicose normal no sangue. Com uma diminuição na função das células beta do pâncreas, a tolerância à glicose é prejudicada e desenvolve-se diabetes mellitus.

Como se verificou nos últimos anos, a resistência à insulina em associação com a hiperlipidemia, a hipertensão arterial é um fator importante na patogênese não só do diabetes mellitus, mas também de muitas outras doenças como aterosclerose, hipertensão e obesidade. Isso foi inicialmente apontado por Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] e chamou essa síndrome metabólica complexa de sintomas "X".

Distúrbios endócrino-metabólicos complexos nos tecidos podem depender de processos locais.

Os hormônios celulares e neurotransmissores agiram primeiro como fatores de tecido, substâncias que estimulam o crescimento de células, seu movimento no espaço, o fortalecimento ou desaceleração de certos processos bioquímicos e fisiológicos no corpo. Somente após a formação de glândulas endócrinas apareceu uma fina regulação hormonal. Muitos hormônios de mamíferos também são fatores de tecido. Assim, a insulina e o glucagão atuam localmente como fatores de tecido em células dentro das ilhotas. Conseqüentemente, o sistema de regulação hormonal sob certas condições desempenha um papel de liderança nos processos de atividade vital para manter a homeostase no corpo a um nível normal.

Em 1968, importante patologista Inglês e histochemists E. Pierce foi teoria avançada da existência de um corpo de sistema neuroendócrino célula altamente especializada, a característica principal dos quais é a capacidade específica das suas células constituintes para desenvolver aminas biogénicas e hormonas polipeptídicas (APUD-sistemas). As células que entram no sistema APUD foram chamadas de apudócitos. Pela natureza da função do sistema substância biologicamente activa pode ser dividida em dois grupos: (. Serotonina, catecolaminas et al) um composto de operar estritamente determinadas funções específicas (insulina, glucagon, ACTH, hormona de crescimento, de melatonina, etc), e compostos com múltiplas funções.

Essas substâncias são produzidas em praticamente todos os órgãos. Os apodócitos atuam no nível do tecido como reguladores da homeostase e controlam os processos metabólicos. Conseqüentemente, com patologia (o aparecimento de um aborto em certos órgãos), desenvolvem-se os sintomas da doença endócrina, correspondente ao perfil dos hormônios secretados. O diagnóstico com um aro é um desafio significativo e é baseado em uma definição geral de hormônios sanguíneos.

A medida das concentrações de hormônio no sangue e na urina é o meio mais importante para avaliar as funções endócrinas. As análises de urina são, em alguns casos, mais práticas, mas o nível de hormônios no sangue reflete mais precisamente a taxa de secreção. Existem métodos biológicos, químicos e de carbonatação para determinar hormônios. Os métodos biológicos, em regra, são intensivos em mão-de-obra e de pouca especificidade. As mesmas deficiências são inerentes a muitos métodos químicos. Os mais amplamente utilizados são os métodos de carbonatação com base no deslocamento do hormônio marcado a partir de uma ligação específica com as proteínas transportadoras, receptores ou anticorpos pelo hormônio natural contido na amostra analisada. No entanto, essas definições refletem apenas as propriedades físico-químicas ou antigênicas dos hormônios, e não sua atividade biológica, que nem sempre coincidem. Em vários casos, a determinação de hormônios é realizada sob condições de cargas específicas, o que permite avaliar as capacidades de reserva de uma glândula específica ou a segurança dos mecanismos de feedback. Um pré-requisito obrigatório para o estudo de um hormônio deve ser o conhecimento dos ritmos fisiológicos de sua secreção. Um princípio importante da avaliação do conteúdo hormonal é a determinação simultânea de um parâmetro regulado (por exemplo, insulina e glicemia). Em outros casos, o nível do hormônio é comparado com o conteúdo do seu regulador fisiológico (por exemplo, na determinação da tiroxina e do hormônio tireotópico - TSH). Isso contribui para o diagnóstico diferencial de condições patológicas próximas (hipotiroidismo primário e secundário).

Os métodos de diagnóstico modernos permitem não só identificar a doença endócrina, mas também determinar a ligação primária da sua patogênese e, consequentemente, as origens da formação da patologia endócrina.

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