Patogênese da tuberculose

O desenvolvimento da inflamação tuberculosa depende da reatividade do corpo e do estado das suas forças protetoras, da virulência das micobactérias tuberculose e da duração da sua persistência nos pulmões. A ação de vários fatores do processo infeccioso pode explicar uma grande variedade de respostas de tecidos e células do departamento respiratório, onde mudanças específicas são combinadas com mudanças inespecíficas que de algum modo afetam a manifestação e o desfecho do processo principal.

Cada estágio representa um complexo complexo de rearranjos estruturais de vários sistemas corporais e órgãos respiratórios, acompanhado de mudanças profundas nos processos metabólicos, a intensidade das reações metabólicas do departamento respiratório, reflete-se no estado morfofuncional de seus elementos celulares e não-celulares. É importante estudar os primeiros mecanismos de desenvolvimento da inflamação da tuberculose estabelecidos nos últimos anos.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Perturbações da microcirculação e condição da barreira do ar-sangue

Já um dia após a injecção intravenosa de Mycobacterium tuberculosis em pulmões de ratinhos há alterações características na microvasculatura: perfis de expansão pode ser observado rede capilar leucócitos localização eritrócitos sladzhirovanie parietal polimorfonucleares vasculares. Electron análise microscópica do revestimento endotelial dos capilares pulmonares observados superfície celular lyuminarnoy activação, sintomas edema intracelulares de desorganização vesículas micropinocytic e a sua fusão em grandes vacúolos. Os sítios do citoplasma edematoso e esclarecido de endotelíquitos em locais formam inchaço sabotiforme que diferem em quantidade e tamanho em microvasos diferentes. Em alguns casos, observa-se esfoliação local de seus processos citoplasmáticos da camada basal subjacente, afrouxando e engrossando o último.

Independentemente da via de administração da Mycobacterium tuberculosis em todas as experiências modelo durante os primeiros 3-5 dias de aumento da permeabilidade da barreira hemato observados, como é evidenciado pela acumulação de fluido no interstício, o desenvolvimento de edema intracelular não só endoteliais mas também alveolocytes tipo 1 (A1). As mudanças afetam seus processos citoplasmáticos, em que aparecem áreas do citoplasma iluminado, edematic, capaz de abaulamento para o espaço intra-alveolar.

No campo de Mycobacterium tuberculosis e generalização de formação de focos pneumónica de agregados primários mononucleares granulomatosa e leucócitos polimorfonucleares A1 determinados com grandemente espessadas, por vezes, destruídos processos citoplasmáticos, a porções descobertas da membrana basal. Em muitos alveolócitos de tipo 2 (A2) ocorre o inchaço de microvilosia apical. Expansão desigual dos perfis mitocondriais e da rede citoplasmática. A hiperidratação do epitélio alveolar às vezes é acompanhada pela liberação de proteínas fluidas, plasmáticas e elementos celulares de inflamação no espaço intra-vértice.

Estudos modernos de microcirculação tornaram possível estabelecer o papel principal do sistema vascular no desenvolvimento das fases iniciais da inflamação. Estimulado por citocinas, o endotélio secreta substâncias biologicamente ativas - moléculas adesivas (integrantes de selectina). Vários mediadores (metabolitos do ácido araquidônico) e fatores de crescimento, radicais de oxigênio, óxido nítrico, etc., proporcionando interação entre o endotélio e os leucócitos polimorfonucleares e entre outros elementos celulares de inflamação. Foi estabelecido que a L-selectina medeia o chamado efeito de "neutro de rolamento". é o estágio inicial de adesão dessas células ao endotélio. Outra espécie de selectina é P-selectina - após a exposição a células endoteliais, metabolitos de histamina ou oxigênio são translocados para a sua superfície, facilitando a adesão de neutrófilos. A E-selectina também é detectada na superfície de células endoteliais ativadas por citoquinas; Ele está envolvido no processo de interação do endotélio de vénulas pós-caolares com linfócitos T.

Cytokines. Isolados por mono- e polinucleos, causam o rearranjo estrutural do citoesqueleto das células endoteliais, o que leva à sua redução e ao aumento da permeabilidade capilar. Por sua vez, a passagem-polimorfo noyadernyh leucócitos através da parede do vaso sanguíneo, pode ser acompanhada por danos e aumento da permeabilidade para as proteínas do líquido e de plasma e mudanças na composição ou a actividade de moléculas de adesão resulta num aumento da migração de monócitos e linfócitos, proporcionando um maior desenvolvimento da resposta inflamatória. Emergindo nos órgãos respiratórios em resposta à introdução de Mycobacterium tuberculosis, afeta todas as estruturas do departamento respiratório.

Durante a formação e maturação de grânulos de tubérculo, isto é, no segundo estágio de desenvolvimento de um processo específico, os distúrbios na estrutura do septo interalveolar crescem. O edema, a proliferação celular ea fibrilogênese no intersticio alteram significativamente o estado morfofuncional do epitélio respiratório, especialmente perto dos focos da reação inflamatória. As violações das condições do microambiente e as funções vitais dos alveólitos afetam negativamente o estado funcional da barreira atmosférica e a troca gasosa dos pulmões.

Juntamente com as mudanças já observadas nos septos interalveolares na zona do edema, é dada atenção às mudanças pronunciadas destrutivas no epitélio alveolar, que podem ser rastreadas em grande medida. Eles afetam os dois tipos de alveolócitos e têm uma direcionalidade - inchaço das organelas intracelulares, o que leva à ruptura da função e, em seguida, à morte celular. Fragmentos de alveolócitos destruídos. Incluindo A2, podem ser detectados nos conteúdos intra-alveolares. Elementos de macrófagos, leucócitos polimorfonucleares, bem como um número significativo de eritrócitos e eosinófilos, que refletem a alta permeabilidade da rede capilar estão localizados aqui. Entre as células destruídas, determinam os filamentos de fibrina e seus conglomerados.

Nos alvéolos que mantêm o ar, também é possível observar sinais de inchaço do tecido e estruturas celulares dos septos interalveolares. Além disso, na superfície de células epiteliais alveolares ocorrem processos puzyreobrazovaniya reflectindo as fases iniciais da barreira sangue degradação e "inundação" do alvéolo. Na fase final de inflamação tuberculosa observado um aumento progressivo na alterações degenerativas e destrutivas nos componentes estruturais das partes terminais do pulmão, especialmente nas áreas de parênquima pulmonar limítrofes focos necróticos caseosa ou focos de pneumonia tuberculose. Os distúrbios do canal microcirculatório são generalizados.

A transição transcapilar das proteínas plasmáticas do sangue contribui para a entrada no interstício de complexos imunes circulantes leves (CIC), que facilitam a implantação de ambas as reações imunopatológicas imunológicas e secundárias. O papel do último na patogênese da tuberculose é provado, e é devido à deposição intrapulmonar da CEC. Um defeito no sistema fagocitário, um desequilíbrio na produção de citocinas. Regulando interações intercelulares.

A área do parênquima do ar pulmonar é reduzida para 30% da área do corte, suas áreas alternadas com áreas de edema intra-alveolar pronunciado, distelectase e atelectasias, aumento do enfisema dos alvéolos. Apesar da natureza progressiva da inflamação tuberculosa não tratada, ocorrem processos compensatórios-regenerativos no parênquima pulmonar livre de focos. Como nossos estudos mostraram, na zona perifocal de inflamação, a atividade funcional de A2 é principalmente destinada a manter a integridade do epitélio alveolar, restaurando a população A1 mais sensível à ação dos fatores do processo tuberculoso. O fato de A2 participar dos processos de regeneração como fonte celular de epitélio respiratório é agora universalmente aceito. Um aumento significativo da atividade proliferativa de A2 nessas zonas é indicado pela detecção de 6-10 alveolócitos jovens próximos, "brotos de crescimento" com o mesmo tipo de estrutura de núcleo bem desenvolvida, um conteúdo significativo de mitocôndrias no citoplasma e polibossossomas e um pequeno número de grânulos secretoros. Às vezes, nessas células, você pode ver as figuras da mitose. Ao mesmo tempo, os alveolócitos de tipo intermediário, que refletem a transformação de A2 em A1, são extremamente raros. Manter a função de troca de gás do órgão é devido à hipertrofia dos alvéolos, à formação de pontos de crescimento e à transformação de A2 em A1 nas áreas remotas do parênquima pulmonar. Aqui, observam-se os sinais ultraestruturais da função secretiva ativa de A2.

Estes dados correlacionam-se com os resultados do exame microscópico eletrônico do epitélio alveolar no material operacional. Em pacientes com cura de focos de infecção por tuberculose, são formadas estruturas adenomatosas, que se assemelham a cursos alveolares. As células que os revestem têm uma ultraestrutura da A2, que preserva grânulos de secreção única. É característico que a transformação de A2 em A1 não ocorra (não são detectados alveólitos de tipo intermediário), o que não permite relacionar essas estruturas com alvéolos recém formados, como alguns autores observam.

Os processos de restauração do epitélio respiratório, a formação de alveolócitos de tipo transitório, são observados apenas no parênquima pulmonar mais distante, onde a proliferação de alveolócitos nodulares correspondente aos rins do crescimento é determinada. Aqui, a principal função de troca de gás dos pulmões é realizada, as células da barreira do sangue do ar possuem uma ultraestrutura bem desenvolvida com um grande número de vesículas de micropinocitose.

O estudo de vários modelos de inflamação tuberculosa mostrou que o desenvolvimento à luz da inflamação específica associada não só com certas alterações destrutivas do departamento respiratório diretamente para o centro da infecção, mas afeta todo o parênquima pulmonar, onde há sinais de distúrbios da microcirculação. Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos dos septos interalveolares. Com a progressão do processo inflamatório, os fenômenos de edema aumentam, o que afeta a condição dos alveolócitos, especialmente A1. Os lúmens de muitos alvéolos estão parcialmente ou completamente preenchidos com elementos fluídos e celulares de inflamação. A hipoxia e as alterações fibróticas dos septos interalveolares são refletidas na função de troca gasosa da barreira do ar-sangue, levando ao desenvolvimento da insuficiência respiratória e à morte de animais experimentais.

[7], [8], [9], [10]

O papel dos macrófagos nos pulmões

Os macrófagos dos pulmões são um componente de um único sistema de fagócitos mononucleares, provenientes da célula tronco polimerizada da medula óssea. Ao se dividir uma célula-tronco, são produzidos precursores de monócitos, monoblastos e promonócitos. Os monócitos circulam no sangue e saem parcialmente para o tecido intersticial dos pulmões, onde por algum tempo eles podem estar em um estado inativo. Na presença de indutores de diferenciação que são activados, mover-se para a superfície do epitélio respiratório e brônquica, que passam por várias fases de maturação, tornando-se, respectivamente, nos macrófagos alveolares e brônquica. A função principal dessas células é a função de absorção, que está relacionada à sua capacidade de fagocitose de um material estranho. Sendo um dos fatores de resistência natural do corpo, eles protegem as regiões pulmonares que entram em contato com micróbios e agentes abiogênicos, isto é, manter a esterilidade do revestimento epitelial dos pulmões durante todo o seu comprimento. A maior parte do material estranho, bem como fragmentos de componentes celulares destruídas substancialmente completamente digerido após vacúolos conjugação fagosomnoy macrófagos (Necrophagia, hemosiderophages) com lisossomas contendo enzimas proteolíticas. Para macrófagos do pulmão são caracterizados por um elevado teor de fosfatase ácida, esterase não específico, catepsina, fosfolipase A2, e enzimas do ciclo de Krebs, especialmente succinato. Ao mesmo tempo, sabemos que um número de agentes patogénicos de doenças infecciosas, em especial de M. Tuberculosis, pode persistir por muito tempo no citoplasma de macrófagos alveolares, porque eles têm paredes celulares altamente resistentes, opondo-se à acção de enzimas lisossómicas. Em experiências modelo, em animais não tratados, apesar da activação acentuada da fosfatase ácida e outras hidrolases no citoplasma da macrófagos alveolares consegue observar certa actividade proliferativa de Mycobacterium tuberculosis e pequenos agregados de agente formação kolonievidnyh.

A baixa atividade microbicida dos macrófagos pulmonares está associada a características organoespecíficas de fagócitos, pois funcionam em um meio com alto teor de oxigênio. Os processos de energia em seu citoplasma são principalmente suportados pela fosforilação oxidativa de lipoproteínas, cujo catabolismo está associado a uma das funções básicas dessas células que entram no sistema de surfactante pulmonar. A extração de energia, a localização dos processos oxidativos afetam o sistema mitocondrial, cujo desenvolvimento correlaciona-se com o estado funcional do fagócito. Aqui também está localizada a superóxido dismutase, uma enzima de defesa antioxidante que catalisa a dissimulação do oxigênio singlete formado quando os elétrons passam pela cadeia respiratória. Isso distingue radicalmente os macrófagos dos pulmões dos leucócitos polimorfonucleares, que recebem oxigênio e bioenergia, principalmente devido à glicólise. No último caso, a clivagem do substrato ocorre diretamente no citossol, e o oxigênio ativado e o peróxido de hidrogênio formado pela mieloperoxidase constituem o principal potencial bactericida para a ação sobre a bactéria.

Os macrofícios biocidas baixos dos pulmões podem ser considerados como um tipo de pagamento para adaptação às condições aeróbicas de funcionamento. Obviamente, portanto, eles realizam a luta contra micobactérias da tuberculose, juntamente com leucócitos polimorfonucleares e monócitos de exsudato (eles também são chamados de macrófagos de inflamação). Patogeneticamente importante que nem todos os macrófagos do pulmão, apreendidos Mycobacterium tuberculosis, são removidos do surfactante pulmonar e uma deriva de secreções brônquicas - alguns deles desenvolveram nos interstícios, que é o ponto de partida para a formação dos agregados celulares característicos - granulomas.

Entrando no intersticio, rico em vasos sanguíneos, os macrófagos dos pulmões com fagocitose incompleta começam a produzir citocinas inflamatórias. Ativando o endotélio adjacente. Nas membranas deste último, a expressão de imunoglobulinas aumenta, com a ajuda de qual adesão seletiva de monócitos é realizada. Saindo do leito vascular, essas células são transformadas em exsudato de macrófagos, que produzem mediadores inflamatórios, atraindo para o foco não apenas mono-, mas também polinucleares.

Simultaneamente, o sinal para o desenvolvimento da reação granulomatosa vem de linfócitos T sensibilizados, os efectores de hipersensibilidade do tipo retardado, dentre os linfócitos. Que essas células começam a produzir, o fator que inibe a migração de monócitos e IL-2, é de grande importância para granulomeogênese. Eles aceleram o influxo e corrigem os monócitos no foco da infecção, regulam a sua transformação em macrófagos fagocíticos, secretores e antígenos.

É necessário enfatizar isso. Sendo um mecanismo de proteção respiratória celular contra a penetração do patógeno, a reação pulmonar granulomatosa em caso de inflamação tuberculosa reflete, em última instância, a incompetência de fagócitos mononucleares na luta contra micobactérias da tuberculose. Portanto, os macrófagos são forçados a proliferar continuamente (aumentar o número de populações) e se diferenciar em fagócitos maiores (aumentar a qualidade da proteólise). Quais são células gigantes, como corpos estranhos. Nos fagosomas do último, não só a micobacterium tuberculosis, mas também as grandes células apoptóticas, fragmentos de leucócitos polimorfonucleares destruídos podem ser vistos sob o microscópio eletrônico. Neste caso, os sinais ultraestruturais da atividade proteolítica (o grau de desenvolvimento do aparelho lisosomal) em tais fagócitos por unidade de área do citoplasma não diferem significativamente dos únicos nucleares. A este respeito, os macrófagos pulmonares são constantemente atraídos pelo foco de leucócitos polimorfonucleares, que possuem maior atividade biocida. A ativação deste último é acompanhada pela liberação no ambiente extracelular de uma quantidade significativa de hidrolases e oxidantes, o que leva à desintegração dos tecidos. Formação de massas caseosas no centro do foco.

Os distúrbios metabólicos mais pronunciados são observados em pacientes com formas progressivas agudas de tuberculose pulmonar, que ocorrem com predominância de reação inflamatória exsativa e alterativa, e o curso de formas progressivas de tuberculose pulmonar caracteriza-se, em geral, pela imunodepressão de células T expressa. A supressão da imunidade das células T, a linfopenia pronunciada levam à interrupção das interações intercelulares, à inibição da reação granulomatosa.

A deficiência de monócitos e linfócitos ativados, combinada com sua insuficiência morfo-funcional, pode ser uma conseqüência do aumento da apoptose. O desequilíbrio das citocinas que surgem em tais casos pode servir como marcador de um defeito no sistema imunológico. O processo de apoptose possui características morfológicas características: condensação de cromatina na membrana nuclear, decadência do nucleolus, formação de fragmentos celulares (órgãos apoptóticos) e sua fagocitose por macrófagos.

Com as características do funcionamento dos macrófagos dos pulmões, sua capacidade não só para a fagocitose, mas também para a produção de um grande número de citocinas necessárias para a ativação e regulação de muitas reações extracelulares e processos que ocorrem no foco da inflamação tuberculosa está associada. Com sua ajuda, a auto-regulação da renovação e diferenciação de mononucleares é realizada, interações intercelulares são construídas sob condições de um processo específico e regeneração.

O mediador universal das interações intercelulares é a IL-1, cujo alvo são linfócitos, leucócitos polimorfonucleares, fibroblastos. Endoteliotas e outros elementos celulares. Neste caso, a função secreção dos macrófagos pulmonares é construída com base nos princípios de auto-regulação, quando a mesma célula assegura não apenas reguladores de processos extracelulares, mas inibidores que bloqueiam sua ação. Os macrófagos secretores em sua organização ultraestrutural são significativamente diferentes dos fagocíticos. Eles raramente contêm vacúolos de phagosome e lipossomos secundários, mas possuem um aparelho vesicular desenvolvido e outros sinais ultraestruturais de secreção. Especialmente bem, eles são expressos em células epitelióides, que pertencem aos macrófagos secretores hiperativos.

Certos estádios de diferenciação de macrófagos dos pulmões podem ser claramente traçados sob a luz e especialmente o microscópio eletrônico no material de lavagem broncoalveolar. Dependendo da organização estrutural do núcleo e do citoplasma, são identificados entre eles os mononucleares jovens não ativados e biossintéticos, bem como os macrófagos fagocíticos e secretores maduros. As células jovens não ativadas (15-18 microns de diâmetro) geralmente compõem cerca de 1/5 de todos os elementos de macrófagos. Eles têm um núcleo arredondado com contornos suaves: o citoplasma é fracamente basofílico, não contém inclusões. Sob o microscópio eletrônico nessas células, são vistos perfis raros da rede citoplasmática e mitocôndrias, vários pequenos grânulos tipo lisossoma e ribossomos livres.

Os macrófagos ativados e biossintéticos têm tamanhos maiores (18-25 microns de diâmetro), o núcleo difere em contornos ondulados e um nucleolo distinto. Eles têm um citoplasma basofílico, que contém túbulos longos desenvolvidos da rede citoplasmática granular e numerosos polissomos. Os elementos do complexo lamelar são detectados simultaneamente em duas ou três zonas, onde os lisosomas primários se acumulam. Os lisosomas secundários são representados por inclusões únicas; Os fagosomas raramente são detectados, o que reflete a prontidão da função célula para fagocítica.

O diâmetro dos macrófagos maduros dos pulmões varia dentro de limites largos (30-55 microns), o que depende da atividade e da orientação funcional das células. Os maiores tamanhos são característicos dos macrófagos com sinais estruturais de fagocitose pronunciada. A superfície de tais células forma numerosos microrganismos e pseudópodos longos. O núcleo oval ou arredondado é freqüentemente localizado centralmente, com contornos ondulados. Uma quantidade significativa de cromatina condensada fica perto do envelope nuclear, o nucleolo é raso (1-1,2 μm). No citoplasma, inclusões, túbulos curtos da rede citoplasmática granular, cisternas e vacúolas do complexo de placas, são determinados os ribossomos livres. As células contêm uma quantidade considerável de mitocôndrias, primário (0,5-1 micron) e secundário (1,2-2 microns), lisossomas, e diferindo em tamanho e número fagosomnye vacúolos. Este último contém fragmentos de elementos de células destruídas e Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), inclusões lamelares natureza fosfolípido ( "fosfolipofagi") e / ou grânulos de gordura neutra ( "lipofagi"), partículas de poeira, de alcatrão do tabaco, caulino ( "coniophage "," Macrófagos fumantes ").

Na presença de um objeto permanente de fagocitose, macrófagos multinucleados (mais de 70 μm de diâmetro) aparecem com cinco ou mais núcleos. As células típicas de corpos estranhos - o estágio final de diferenciação do macrófago com função fagocítica - são determinadas no granuloma e no tecido de granulação dos focos de tuberculose. Os macrófagos dos pulmões com atividade secretora pronunciada (25-40 microns de diâmetro) geralmente não possuem pseudópodos típicos. A natureza da superfície pode ser comparada com a robustez da renda fina. Formado por numerosos micro-crescimentos relativamente curtos. Um núcleo arredondado ou oval contém uma pequena quantidade de cromatina condensada, um nucleolo grande claro (1,5-2 μm). O citoplasma transparente praticamente não contém grandes inclusões. As condutas de pequeno rede citoplasmática granular representado pelos perfis individuais, enquanto que o conjunto bem desenvolvido de elementos de chapa - numerosos vacúolos e vesículas, com um conteúdo de electrões-transparente ou osmiophil. As mesmas estruturas são detectadas no ectoplasma, onde se mesclaram diretamente com o plasmolemma. Mesmo em fumantes com experiência, em que todas as células fagocíticas contêm inclusões características de alcatrão de tabaco. Os macrófagos secretores têm um pequeno número de lipossomas secundários e formações semelhantes a um phagasm, isto é, praticamente não absorvem o material estranho. Os macrófagos com sinais ultraestruturais de atividade secretiva em condições normais não são superiores a 4-8% na lavagem broncoalveolar. Uma vez que a função destas células está associada com o metabolismo, a síntese e libertação no meio extracelular substâncias biologicamente activas definido, quaisquer mecanismos de violação de chumbo específica e não específica de defesa de um aumento do seu número, formação de macrófagos com capacidades aumentadas de secreção - células epitelioides. Eles formam symplasts ou resultante divisão mitótica inacabada são transformados em células multinucleadas característicos Pirogov-Langerhans - diferenciao final para actividade secretora de macrófagos.

Dependendo da resistência do organismo, a natureza da ação, as condições do microambiente, os processos de transformação do crescimento da atividade fagocítica, secretiva ou antígeno apresentam suas próprias peculiaridades. Mostra-se que o cálculo do teor relativo percentual no lavado broncoalveolar macrófagos tipo morfofuncionais (macrófagos fórmula definição) auxiliares para o diagnóstico diferencial da tuberculose e outras granulomatose pulmonar, permite avaliar a eficácia da terapia etiotropic.

A proporção do número de fagocitações activas e síntese de macrófagos dos pulmões não reflete apenas a natureza da reação tecidual na zona de inflamação tuberculosa, mas pode servir como indicador da atividade do processo patológico. O problema da compleição da fagocitose na tuberculose também permanece relevante. Os resultados de nossos estudos de material experimental e clínico mostram que o resultado da interação entre fagocitose e agente causador depende do estado funcional do macrófago e das propriedades biológicas do microorganismo.

Condição do sistema de surfactante

As realizações da direção experimental-teórica no estudo de surfactantes pulmonares nos permitiram formular uma concepção moderna do surfactante como um sistema multicomponente de elementos celulares e não-celulares, cuja unidade estrutural e funcional oferece biomecânica normal da respiração.

Até à data, acumulado uma certa quantidade de material de facto, evidencia-se não apenas por as possibilidades de adaptação consideráveis do sistema tensioactivo em uma profunda reestruturação da ventilação pulmonar e a hemodinâmica, mas também expressa a sensibilidade dos seus componentes de muitos factores desfavoráveis do processo de tuberculose, a especificidade dos quais é determinada pela duração de persistência do patogénio percurso ondulado do processo , distúrbios profundos da cama microcirculatória. As alterações observadas neste caso afetam não apenas as zonas de formação de focos de infecção, mas também as áreas remotas e ativas do parênquima pulmonar. Neste contexto, é essencial para avaliar a utilidade dos componentes morfológicos e funcionais dos vários sistemas do surfactante, que destacar as mudanças que poderiam ser usados para diagnosticar distúrbios do surfaktantzavisimyh função respiratória e correcção atempada.

Os primeiros sinais de destruição do surfactante pulmonar podem ser observados em experimentos modelo usando métodos especiais de fixação do pulmão. No estágio inicial de desenvolvimento da inflamação tuberculosa, eles são de natureza local e são expressos principalmente nas áreas de edema intraalveolar. Sob o microscópio eletrônico, é possível observar vários estágios de esfoliação e destruição do filme externo - a membrana do surfactante pelo fluido edematoso. Essas mudanças se manifestam completamente nos focos de inflamação tuberculosa, onde o material do surfactante destruído é amplamente identificado na composição dos conteúdos intra-alveolares.

As mudanças notadas no revestimento extracelular dos alvéolos ocorrem nos focos de várias pneumonia bacteriana. Neste caso, parte A2. Principalmente em alvéolos perifocais, realiza produção compensatória de substâncias tensoativas. Uma imagem diferente é observada nos órgãos respiratórios com o desenvolvimento da inflamação tuberculosa, uma vez que o patógeno tem um efeito adverso nos processos de síntese intracelular do surfactante. A introdução direta de mycobacterium tuberculosis nos pulmões dos cães (punção do tórax) mostrou que a desorganização dos perfis da rede citoplasmática e das mitocôndrias é observada em A2 nos primeiros 15-30 minutos; Após algumas horas no local da infecção, os alveólitos são completamente destruídos. O rápido desenvolvimento de uma deficiência de surfactantes leva a uma diminuição dos alvéolos e à rápida disseminação do processo inflamatório para o parênquima circundante. No alvéolo adjacente, predominam pequenas pequenas A2 jovens com pequenos grânulos de secreção ou células grandes com sinais de vacuolização de estruturas intracelulares, às vezes com citoplasma completamente destruído. Nesses alveólitos, onde são desenvolvidos elementos da rede citoplasmática e do complexo lamelar, são revelados corpos osmiófilos gigantes de placas (OPT). O que indica uma remoção tardia (inibição) do surfactante intracelular na superfície dos alvéolos.

A modelagem matemática da função secretora de A2 no parênquima pulmonar livre de focos com aumento da carga funcional mostrou que, apesar do aumento do volume e da densidade dos grânulos secretores maduros, o potencial de reserva da população não alterou significativamente. Foi estabelecido. Que em condições de aumento da permeabilidade vascular, desenvolvimento de hipoxia e alterações fibróticas dos septos interalveolares, o equilíbrio dos processos de deposição e maturação do OPT na direção da predominância deste último é perturbado. A maturação acelerada do OPT geralmente resulta em um aumento nos grânulos de secreção do material de matriz transparente aos elétrons, enquanto que o conteúdo do material surfactante osmiófilo neles pode ser insignificante; O material laminar dos agentes tensioactivos é vagamente empacotado, ocupando apenas 1 / 3-1 / 5 do volume do grânulo secretor. A violação dos estágios iniciais da secreção pode explicar a aparência de um número significativo de A2 com OPT vacuolado. Tais células geralmente possuem sinais ultraestruturais de destruição (esclarecimento da matriz citoplasmática, inchaço edematoso das mitocôndrias, túbulos do retículo citoplasmático e complexo lamelar), o que indica atenuação dos processos de produção intracelular do surfactante.

É característico que uma diminuição na síntese de fosfolípidos tensoactivos acompanhe a aparência no citoplasma de grânulos A2 de lípidos neutros. Reflexo adequado do metabolismo de lípidos nos animais experimentais tuberculose pulmonar afectadas e humano é a acumulação nos alvéolos e materiais Bron-hoalveolyarnogo lavagem lipofagov-macrófagos (células de espuma) de diferente grau de maturação. Paralelamente, observa-se um aumento significativo no teor de líquido de lavagem de lípidos neutros e uma diminuição da proporção de fosfolípidos totais.

Um dos primeiros sinais de destruição de surfactante no experimento e clínica de tuberculose de órgãos respiratórios é a perda da capacidade de suas membranas para formar estruturas de material de reserva. Em vez disso, na superfície dos alvéolos, nos fagosomas de macrófagos alveolares e diretamente no material de lavagem broncoalveolar, é possível ver membranas ("esferas de camadas gigantes") torcidas em emaranhados sem uma organização característica tridimensional. A profundidade das mudanças destrutivas no sistema de surfactante também é indicada pela freqüência de detecção no rubor da A2 desinflada. Esses dados correlacionam-se com os resultados dos estudos bioquímicos e físico-químicos de surfactantes pulmonares.

Tendo em conta todas as características reveladas, para caracterizar o estado do sistema tensioactivo, três graus de suas violações foram identificados: menor, severo, generalizado. O último reflete um risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência respiratória dependente do surfactante em pacientes com formas destrutivas avançadas da doença.

Os resultados da pesquisa mostram que os processos associados ao aumento da permeabilidade à barreira do ar são a base dos distúrbios que surgem no sistema pulmonar do surfactante na tuberculose:

• danificar o surfactante na superfície alveolar;
• alteração no metabolismo e danos à A2;
• violação dos mecanismos de remoção dos alvéolos do surfactante gasto.

Ao mesmo tempo, estudos estabeleceram que o principal mecanismo citológico que suporta o potencial funcional do sistema tensioactivo na inflamação alterada da tuberculose é fácil aumentar o número de A2 hipertróficos. Principalmente em um distante do foco específico do parênquima pulmonar.

[11], [12], [13], [14], [15]

Aspectos genéticos da susceptibilidade à tuberculose

Antes de iniciar a análise do estado atual da pesquisa no campo dos mecanismos de imunidade antituberculosa e imunogenetics da tuberculose, consideramos necessário se concentrar em algumas posições comuns.

• Primeiro, as micobactérias, como é sabido, se multiplicam e desmoronam principalmente nos macrófagos. Muito poucos dados (e são contraditórios) sugerem isso. Que existem alguns fatores que podem destruir a micobacteria extracelularmente.
• Em segundo lugar, não há evidências fortes de que o sistema de fagócitos neutrofílicos desempenhe um papel importante na proteção contra a infecção por tuberculose.
• Em terceiro lugar, não há evidências fortes de que os anticorpos antituberculose possam destruir a micobacteria extracelularmente ou promover a destruição intracelular em macrófagos ou algum outro tipo de célula.
• Quarta - há muitos fatos que sustentam a cláusula sobre isso. Que o vínculo central da imunidade anti-tuberculose são linfócitos T e que exercem sua influência reguladora através do sistema fagocitário.
• Quinto - há uma série de evidências de que os fatores hereditários desempenham um papel significativo na infecção por tuberculose.

Os dados que testemunham o importante papel dos fatores genéticos na susceptibilidade à tuberculose em humanos são bastante convincentes. Em primeiro lugar, isso é indicado pelo fato de que, com uma taxa de infecção extremamente alta de M. Tuberculosis (aproximadamente um terço da população adulta do planeta), a doença se desenvolve apenas em uma pequena parte da população. Isso também é indicado por um nível diferente de susceptibilidade a infecção em diferentes grupos étnicos e a herança de susceptibilidade e resistência à tuberculose em famílias com múltiplos casos de doença. Finalmente, a evidência desta situação é uma concordância significativamente aumentada de tuberculose clinicamente expressada em gêmeos monozigóticos (idênticos) em comparação com dizigóticos.

Estudos genéticos tradicionais na tuberculose

O papel do principal complexo de histocompatibilidade e NRAMP *

Identificação de genes e seus alelos, cuja expressão depende da sensibilidade ou resistência a tuberculose, que seja possível não só para penetrar profundamente nos mecanismos fundamentais do sistema imunitário e o desenvolvimento do processo patológico em tuberculose, mas também aproximar-se uma realidade, a utilização de métodos de tipagem genética para identificar entre pessoas saudáveis risco geneticamente aumentado de infecção por tuberculose, exigindo medidas de prevenção prioritárias, em particular - uma abordagem especial para a vacinação.

* - A proteína de macrófagos associada à resistência natural é uma proteína de macrófagos associada à resistência natural.

Existe trabalho experimental considerável que mostra o papel de um número de sistemas genéticos e genes individuais (H2, BCG1, Tbc1, xid et al.) No resistência (sensibilidade) a tuberculose em ratinhos. Nos seres humanos, o mais estudado incluem genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II de, incluindo complexo família alelos HLA-DR2 (humano) revela um grau bastante elevado de associação com o aumento da incidência de vários etnicamente distantes umas das outras populações, e alelos de HLA-DQ afetam o quadro clínico da tuberculose. Recentemente, os primeiros sucessos na análise da conexão com a tuberculose em pessoas do gene NRAMP1 foram alcançados. Estes dados são especialmente notável porque este gene tem uma elevada homologia com selectivamente expresso em macrófagos genoma do rato NRAMP1 (o nome antigo - BCG 1, uma vez que controla a susceptibilidade a M. BovisBCG), o que, sem dúvida, influencia a susceptibilidade a agentes patogénicos intracelulares (incluindo incluindo micobactérias).

Mutações que levam à perda de função

Foram identificados vários genes, que quando as alterações que levam a perda completa da capacidade para codificar um produto funcionalmente activo ( "knockout" de genes), em especial que sofra capacidade dos ratinhos para desenvolver uma resposta imunitária protectora durante a infecção com Mycobacterium. Estes são os genes que codificam o IFN-γ. IL-12, TNF-α, bem como receptores de células do sistema imune a estas citocinas. Por outro lado, quando o "knockout" de genes que codificam IL-4 e IL-10 durante a infecção de tuberculose não diferiu da do selvagem murganhos (origem) digite Estes dados confirmados sobre um papel protector primário nível genético na capacidade tuberculose do sistema imune ( Em primeiro lugar, os linfócitos T1) respondem à infecção produzindo citoquinas de tipo 1, mas não tipo 2.

A aplicabilidade destes dados a infecções micobacterianas em seres humanos foi demonstrada. Em famílias muito raras em que crianças de uma idade muito precoce sofreram infecções micobacterianas retrasadas e salmonelose. A susceptibilidade ultra alta é devido a mutações não-conservativas homozigóticas em genes que codificam os receptores das células para IFN-γ e IL-12, herdados de heterozigotos para essas mutações dos pais; Como era de se esperar, com tal herança de mutações raras, os casamentos estavam intimamente relacionados. No entanto, tais violações flagrantes levam a uma elevada susceptibilidade a infecções, o que praticamente não permite que a criança sobreviva por mais de vários anos. E mesmo em condições quase estéreis.

Essas mesmas considerações levam a uma avaliação um tanto cética da própria abordagem de simulação de infecções animais com mutações knockout em genes que desempenham um papel primordial na proteção contra essas infecções. Tais mutações levam à expressão de fenótipos que não têm chances de sobreviver em condições normais e seriam rapidamente eliminados por seleção. Então. Ratos que não expressam produtos de classe II do MHC e, portanto, não possuem um conjunto normal de linfócitos CD4. Após a infecção, M. Tuberculosis morreu em pouco tempo devido a infecção disseminada. Um fluxo muito semelhante de tuberculose em seres humanos é observado com uma queda pronunciada no número de células CD4 nos estágios tardios da AIDS. Ao resolver os mesmos problemas de determinação genética dos grupos de risco e, em geral, para entender as causas genéticas do aumento da susceptibilidade dentro da distribuição normal da população, o pesquisador está preocupado, embora não com otimizado (por esse atributo), mas indivíduos bastante viáveis. Este aspecto do problema fala em favor do uso de modelos experimentais mais tradicionais para análise genética, por exemplo, as diferenças interlineares no fluxo de tuberculose em camundongos.

Triagem do genoma e genes anteriormente desconhecidos de susceptibilidade à tuberculose

Na década de 1950 e 1960, demonstrou-se que a herança de sinais de susceptibilidade e resistência à tuberculose em animais de laboratório é complexa, poligênica. Nesta situação, em primeiro lugar, você deve escolher claramente expressa, "extremamente diferente" entre os fenótipos sensíveis e resistentes de animais ou pessoas, ou seja, as características da doença e, em seguida, para investigar a natureza da sua herança. Em segundo lugar, é necessário ter em conta que a priori não temos ideia sobre isso. Quantos genes estão envolvidos no controle da doença e como eles estão localizados no genoma. Portanto, deve quer utilizando técnicas genéticas com antecedência para reduzir a diversidade genética na população em estudo, uma divisão de características estudadas (que só é possível em experiências com animais) ou rastreio de todo o genoma, utilizando métodos estatísticos não estão genética mendeliana e quantitativos, ou uma combinação destas técnicas. Após os métodos de descamação do genoma foram desenvolvidos usando PCR para seções de DNA de microssatélites e processamento estatístico e interpretação dos resultados, uma análise genética da susceptibilidade à tuberculose em um novo nível começou.

As abordagens mencionadas acima foram recentemente aplicadas com sucesso em experimentos genéticos em camundongos lineares por dois grupos de pesquisadores. Um grupo de autores de CTRI juntamente com colegas da Centro para o Estudo da resistência do hospedeiro na Universidade McGill (Montreal, Canadá) e o Instituto Real Estocolmo realizado o primeiro rastreio genómico em ratinhos herdar a gravidade da doença causada pela administração intravenosa de doses elevadas de estirpe M. Tuberculosis H37Rv. Como linhas de pais com sensibilidade inversa à tuberculose, as linhas A / Sn (estável) e I / St (sensíveis) foram tomadas. Sensibilidade significativa embraiagem foi encontrado nas fêmeas com pelo menos três loci diferentes localizados em cromossomas 3, 9 e 17. Mais recentemente acoplamento com loci na porção proximal do cromossoma 9 e parte central 17 cromossomas e tem sido demonstrado que os machos. A aderência mais forte para a sensibilidade encontrado local do cromossoma 9. Um outro grupo de investigadores dos Estados Unidos realizado um rastreio do genoma do rato para determinar a natureza da herança de susceptibilidade traço M. Tuberculosa estirpe Erdman. Em uma combinação de camundongos C57BL / 6J (resistentes em seu modelo) e C3HeB / FeJ (sensível) na análise de híbridos F2. E depois os descendentes de BC1, o locus foi mapeado na parte central do cromossomo 1. Controla a gravidade do curso da doença. Após o mapeamento inicial locus de localização mais preciso foi conseguida utilizando análise de recombinação e a sua influência no carácter fenotípica importantes, tais como a gravidade das lesões dos tecidos pulmonares granulomatosas, verificou-se em ratos retrocruzamento (geração BC3), isto é, Após a diversidade genética entre os animais estudados foi significativamente reduzida através de técnicas genéticas. É importante notar que o locus de mapeamento. Recebeu a designação sst1 (susceptibilidade à tuberculose 1), embora localizado no cromossomo 1, certamente não coincide com o locus NRAMP1. Isto é evidenciado por tanto a sua localização num cromossoma, e o facto de que os ratinhos C57BL / 6 são sensíveis alelo de um gene de BCG NRAMP1, mas alelo de resistência para sst1 M tuberculosis lus.

Publicado nos últimos anos, dados sobre a presença de loci no genoma do mouse, que afetam fundamentalmente o caráter do curso do processo de tuberculose, nos permitem esperar um progresso significativo nesta área e analisar a susceptibilidade genética em humanos. O progresso fantásticamente rápido na análise genômica provavelmente tornará a transição da genética da tuberculose de rato para a genética da tuberculose humana, já que a sequência completa do genoma de humanos e camundongos é praticamente decifrada.

Interação de macrófagos com micobactéria

Os macrófagos desempenham um papel extremamente importante na proteção contra a infecção por tuberculose tanto na fase de reconhecimento de antígenos como na eliminação de micobactérias.

Após a penetração das micobactérias nos pulmões, a situação pode se desenvolver de acordo com quatro esquemas principais:

• a reação primária do hospedeiro pode ser suficiente para eliminar completamente todas as micobactérias, eliminando assim a possibilidade de tuberculose;
• No caso de crescimento rápido e multiplicação de microorganismos, desenvolve-se uma doença conhecida como tuberculose primária;
• com infecção latente, a doença não se desenvolve, mas as micobactérias persistem no corpo no chamado estado de repouso, e sua presença se manifesta apenas como uma reação cutânea positiva à tuberculina;
• em alguns casos, as micobactérias são capazes de transição de um estado de repouso para uma fase de crescimento, e a infecção latente é substituída pela reativação da tuberculose.

A primeira linha de proteção contra a infecção, após a micobactéria atingir a parte inferior do trato respiratório, é macrófagos alveolares. Essas células podem reprimir diretamente o crescimento das bactérias, fagocitando-as. E também a participar numa vasta gama de respostas celulares boa tuberculose imunidade - através de apresentação de antigénio, a estimulação da acumulação de linfócitos T na inflamação etc. É importante notar que os mecanismos específicos da ligação de estirpes virulentas e n virulentas de Mycobacterium relativamente com fagócitos podem variar ..

Há provas suficientes de que o processo de formação de um vacúolo ou fagossoma M. Tuberculosis ao interagir com o acessório de fagócito mononuclear, mediada de um microrganismo, para complementar receptor (CR1, CR3, CR4). Receptores de manose ou outros receptores da superfície celular. A interacção entre os receptores de manose de células fagocíticas e a mediada por Mycobacterium, aparentemente glicoproteína da parede celular de micobactérias - lipoarabinomannanom.

As citocinas de células T auxiliares tipo 2 - prostaglandina E2 e IL-4 - estimular a expressão de CR e MR, e IFN-γ, por outro lado, inibe a expressão e a função destes receptores, o que leva a uma diminuição da aderência das micobactérias aos macrófagos. Os dados sobre a participação na inclusão de bactérias nas células receptoras para proteínas do surfactante também continuam a se acumular.

O papel da molécula CD14 (marcador de fagócitos) foi demonstrado no modelo de interação de micobactérias com fagócitos residentes no microglia do tecido cerebral. Foi estabelecido que os anticorpos para CD14 impedem a infecção de células microgliais com uma estirpe de laboratório virulenta H37Rv. Uma vez que a molécula CD14 não permeia a membrana celular através e sem, portanto, tem contato direto com o citoplasma, é incapaz de transmitir o sinal induzido por lipoproteína sozinho, mas precisa de um co-receptor para ativar caminhos de sinalização intracelular. Os candidatos mais prováveis para esses co-receptores são representantes da família de receptores tipo Toll. As lipoproteínas de microorganismos através da ativação desses receptores, por um lado, podem potenciar os mecanismos de proteção do organismo hospedeiro e, por outro, através da indução de apoptose, podem causar danos nos tecidos. Ao mesmo tempo, a apoptose é capaz de inibir a resposta imune através da eliminação de células que participam de respostas imunes, reduzindo assim o dano aos tecidos.

Além do acima, parece provável que os chamados receptores de eliminação desempenham um papel importante no processo de ligação de micobactérias a células fagocíticas. Que estão localizados na superfície de macrófagos e têm afinidade por vários ligandos.

O destino de M. Tuberculosis após a fagocitose é a supressão do seu crescimento por macrófagos. Depois de entrar no fagosoma, as bactérias patogênicas são afetadas por uma série de fatores que visam sua destruição. Tais fatores incluem a fusão do fagosoma com os lisossomos, a síntese de radicais de oxigênio reativos e a síntese de radicais de nitrogênio reativo, em particular o óxido nítrico. A morte da micobactéria dentro do macrófago pode ocorrer através de vários mecanismos como resultado de interações complexas, mediadas por citoquinas entre linfócitos e fagócitos. É possível que a capacidade das micobactérias para evitar os efeitos tóxicos dos radicais reativos de oxigênio e nitrogênio é um passo fundamental na transição para a fase latente da infecção. A capacidade do macrófago para inibir o crescimento de M. Tuberculosis depende essencialmente do estágio de ativação celular (pelo menos em parte) e do equilíbrio das citocinas (principalmente, provavelmente, o fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (TGF-α) e IFN-γ).

Um componente importante do mecanismo de atividade antimcobacteriana de macrófagos é, aparentemente, apoptose (morte celular programada). No modelo de cultivo de M.bovis BCG nos monócitos, demonstrou-se que a apoptose (mas não a necrose) dos macrófagos é acompanhada por uma diminuição da viabilidade das micobactérias fagocitadas.

O papel dos linfócitos T na imunidade antituberculosa

Os linfócitos T são conhecidos como o principal componente da imunidade adquirida nos casos de infecção tuberculosa. A imunização de animais experimentais com antígenos micobacterianos, bem como o curso da infecção tuberculosa, é acompanhada pela geração de linfócitos CD4 ⁺ e CD8 ⁺ específicos de antígenos .

Deficiência de linfócitos CD4 e a um grau menor de CD8, observado nos genes ratinhos KO para CD4, CD8, MHCII, MHCI, bem como a introdução de anticorpos específicos para antigénios de células CD4 ou CD8, leva a uma redução significativa na resistência de ratos a infecções por M. Tuberculosis. Sabe-se que em pacientes com AIDS, para os quais a deficiência de linfócitos CD4 ⁺ é característica , eles observam uma sensibilidade extremamente alta à tuberculose. A contribuição relativa dos linfócitos CD4 ⁺ e CD8 ⁺ para uma resposta imune protetora pode mudar em diferentes estádios da infecção. Assim, nos granulomas pulmonares infectados com M. BovisBCG, os linfócitos T CD4 ⁺ predominam nos estádios iniciais da infecção (2-3 semanas) . E em estágios posteriores aumenta a contagem de linfócitos CD8 ⁺. Com a transferência adotiva, os linfócitos CD8 ⁺, especialmente a sua subpoblação CD44 ^hl, possuem alta atividade proteômica. Em adição aos linfócitos CD4 ⁺ e CD8 ⁺, outras subpopulações de linfócitos, os linfócitos particularmente yô e CD4 ⁺ CD8 ⁺, não polimórfico-restritos pelo MHC de classe CD1. Também, aparentemente, contribuem para a imunidade protetora contra a infecção por tuberculose. Os mecanismos de ação efetora dos linfócitos T são reduzidos principalmente à produção de fatores solúveis (citocinas, quimiocinas) ou a citotoxicidade. Com infecções micobacterianas, ocorre a formação predominante de T1, cujas características são a produção de citoquinas IFN-γ e TNF-α. Ambas as citocinas são capazes de estimular a atividade antimicobacteriana de macrófagos do que. Em primeiro lugar, e o efeito protetor dos linfócitos CD4 é devido. Além disso, o IFN-γ é capaz de suprimir a gravidade das reações inflamatórias nos pulmões e assim reduzir a gravidade do curso da infecção tuberculosa. O TNF-α é necessário para a formação de granulomas, a cooperação plena de macrófagos e linfócitos, e proteção de tecido contra alterações necróticas. Junto com o efeito protetor, TNF-α tem um efeito "patológico". Seus produtos podem levar a febre, perda de peso corporal e danos nos tecidos - sintomas típicos da infecção por tuberculose. Os linfócitos T não são a única fonte de TNF-α. Seus principais produtores são macrófagos. O efeito do TNF-α é amplamente determinado pelo nível de produção de outras citocinas de tipo 1 e 2 no foco inflamatório. As condições preferidas de produção de citocinas e a ausência de um tipo de produção de citocinas por tipo 2 de TNF-α tem um efeito protector, e para a saída simultânea de tipo 1 e 2 citocinas - destrutiva. Uma vez que, como mencionado acima, de um modo preferido Micobactérias estimular linfócitos T1 durante a infecção micobacteriana geralmente não é acompanhada por um aumento na produção de IL-4 e IL-5. Ao mesmo tempo, com formas graves de infecção, bem como em seus estágios tardios, pode haver um aumento local e sistêmico na produção de IL-4 e IL-5. Se o aumento da produção de citoquinas de tipo 2 é a causa de um curso mais grave de infecção por tuberculose ou sua conseqüência não é clara.

Citotoxicidade contra células alvo infectadas têm células CD8 ⁺, bem como "não clássicos" linfócitos T CD8 ⁺, moléculas -restricted sobre CDlb, linfócitos, células CD4 ⁺ CD8 ⁺, os linfócitos são CD4 ⁺. Citotoxicidade valor patrocínio com tuberculose indica diminuir a actividade citotóxica de linfócitos T CD8 ⁺ e perforina conteúdo em pacientes de TB quando em comparação com dadores saudáveis. É essencial para responder à pergunta de como a lise das células alvo infectadas podem influenciar o curso da infecção se ele leva a uma diminuição na taxa de reprodução de micobactérias, que são parasitas intracelulares, ou, pelo contrário, contribuir para a saída dos macrófagos infectados com micobactérias ea infecção de todas as novas células. Os dados de S. Stronger (1997). Parece poder contribuir para a compreensão deste problema. Os autores mostraram. Que nos linfócitos citotóxicos existem moléculas de granulinase, que tem efeito bactericida sobre micobactérias. Para penetrar a granulosina em células infectadas, é necessária a secreção de linfócitos por proteínas que formam poros na membrana das células alvo. Assim, os dados da destruição imediata de micobactérias (macrófagos) são primeiro obtidas pelo linfócito T-E, e, assim, a possibilidade de uma acção directa de linfócitos T em patrocínio durante infecções micobacterianas.

Regulação da resposta imune das células T

A resposta dos linfócitos T e a produção de citoquinas efetoras por eles são reguladas por citoquinas produzidas por células apresentadoras de antígenos, incluindo macrófagos infectados. A IL-12 desloca a diferenciação dos linfócitos T para a formação de células Thl e estimula a produção de IFN-γ. Infecção do rato IL-12 ^% de M. Bovis BCG conduz a um desenvolvimento progressivo de infecção, aumento de difusão de micobactérias e é acompanhada por falta granulomoobrazovaniya nos pulmões. Em murganhos, a IL-12p40 ^% infectado com M. Tuberculosis, observou o crescimento descontrolado das micobactérias, relacionada com a violação de ambos resistência natural e imunidade adquirida e é devido a uma redução significativa na produção de citoquinas pró-inflamatórias de IFN-gama e TNF-p. Por outro lado, a administração de IL-12 recombinante a ratinhos e infecção subsequente com M. Tuberculosis Erdmann resulta em um aumento na sua resistência à infecção.

A IL-10 é uma citocina reguladora que estimula o desenvolvimento de reações de imunidade humoral e suprime muitas reações de imunidade celular. Acredita-se que a influência da IL-10 na resposta de células T pode ser mediada pela sua acção sobre os macrófagos: apresentação de IL-10 inibe pelo antigénio macrófagos e inibe a síntese de macrófagos pró-inflamatórias de citocinas TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 e IL -12, GM-CSF, G-CSF. A IL-10 também possui um efeito anti-apoptótico. Uma tal gama de acções, ao que parece, é para determinar um efeito significativo da IL-10 sobre a intensidade de boa imunidade contra a tuberculose, mas os dados sobre a dependência de imunidade protectora pela produção de IL-10 é extremamente contraditória.

O TGF-β é um fator único de supressão da imunidade celular. O nível da sua produção correlaciona-se com a gravidade da tuberculose, e o tratamento de ratinhos infectados com M. Tuberculosis, os anticorpos anti-TGF-p ou de inibidores naturais corrige TGF-β diminuição da resposta de células T.

Deve notar-se que o papel efector dos linfócitos T não está limitado à produção de citoquinas e citotoxicidade celular. Outros processos que ocorrem durante o estabelecimento do contato direto de linfócitos-macrófagos, bem como a produção de quimiocinas por linfócitos T, podem contribuir significativamente para o desenvolvimento de reações inflamatórias locais. O último, por sua vez, não se deve somente à resposta de macrófagos e linfócitos T. Neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos, células epiteliais e outras podem ser participantes ativos nos processos que ocorrem nos pulmões em casos de infecção por tuberculose.

Os estudos morfológicos do processo de formação de grânulos, bem como os resultados da determinação da dinâmica da formação de uma resposta específica de células T, nos permitem, em nossa opinião, identificar várias etapas de interação de micobactérias com um macroorganismo. O primeiro é caracterizado por uma multiplicação progressiva de micobactérias na ausência de uma resposta específica de linfócitos T e dura cerca de 2-3 semanas. O segundo ocorre após a formação de linfócitos T maduros e é caracterizado pela estabilização do crescimento de micobactérias. Em regra, depois disso vem o estágio de descompensação, coincidindo no tempo com a desestruturação das formações linfóides e o aparecimento de alterações necróticas nos pulmões. O efeito da vacina pode ser devido a uma redução na primeira fase da resposta.