Patogênese da hepatite A

Muitas questões sobre a patogênese da hepatite A não foram completamente resolvidas até a data. No conceito patogenético geral, que pode ser tomado como base, é permitida a existência de um efeito citopático direto do vírus da hepatite A diretamente no parênquima hepático.

A introdução do vírus da hepatite A

A infecção quase sempre ocorre através da boca. O vírus com saliva, massas alimentares ou água primeiro penetra no estômago e, em seguida, no intestino delgado, onde, aparentemente, está sendo injetado, é absorvido na corrente sanguínea portal. Responda a questão do que acontece com o vírus no estômago e, em seguida, no intestino delgado, não é possível. Pode-se supor que, em alguns casos, a ação do suco gástrico é prejudicial ao vírus e, portanto, a sanação completa do patógeno já está no nível da infecção. No entanto, esse resultado da infecção é teoricamente possível, mas ainda é improvável, uma vez que o vírus da hepatite A, como outros enterovírus, é estável na faixa de pH 3,0-9,0, o que garante a sobrevivência, avançando ainda mais para o duodeno e depois para o fino departamento do intestino. De acordo com idéias modernas, o vírus da hepatite A no intestino delgado não se demora e, além disso, não tem um efeito prejudicial sobre a mucosa. Esta fase da cadeia patogênica (enteral), aparentemente; mais característica da hepatite viral dos animais.

O mecanismo de penetração do vírus da hepatite A do intestino no sangue não é exatamente conhecido. Mais provável, a introdução ativa do vírus através da mucosa no sistema linfático e, em seguida, para os gânglios linfáticos regionais, mas a possibilidade de transporte passivo com a participação de "vetores" especiais facilitando a penetração do vírus através da membrana lipídica não é descartada.

No entanto, independentemente do mecanismo de penetração através da parede do intestino delgado, o vírus provavelmente não permanece nos gânglios linfáticos regionais e, além disso, não se multiplica, como era suposto até recentemente, mas rapidamente no fluxo sangüíneo geral e no parênquima do fígado. Esta fase da cadeia patogênica pode ser condicionalmente chamada difusão parenquimatosa. Existem várias ideias sobre o mecanismo de penetração do vírus da hepatite A no parênquima hepático. A opinião extensa sobre danos primários ao vírus da hepatite A do sistema hepático reticuloendotelial pode agora ser considerada errônea. De acordo com ideias modernas, o vírus imediatamente penetra nos hepatócitos, onde encontra condições ideais de reprodução. A opinião é expressa que a penetração do vírus através da membrana dos hepatócitos pode ser realizada por pinocitose, mas o processo ativo através do receptor relacionado é mais provável. A presença de tais receptores na membrana dos hepatócitos significará a susceptibilidade de um indivíduo em particular à infecção por hepatite A, enquanto sua ausência, pelo contrário, é imunidade completa. Essa direção na pesquisa científica para os autores deste livro parece especialmente promissora.

O vírus localizado intracelularmente começa a interagir com macromoléculas biológicas envolvidas em processos de desintoxicação. A conseqüência dessa interação é a liberação de radicais livres, iniciando os processos de peroxidação lipídica de lipídios das membranas celulares. A amplificação de peroxidação lipídica conduz a uma mudança na organização estrutural dos componentes lipídicos das membranas devido a formação de grupos hidroperóxidos, que provoca o aparecimento de "buracos" no barreira hidrofóbica de membranas biológicas e por isso. Aumentar a sua permeabilidade. Existe uma ligação central na patogênese da hepatite A - síndrome de citólise. Torna-se possível mover as substâncias biologicamente ativas ao longo do gradiente de concentração. Uma vez que a concentração de enzimas em hepatócitos de dezenas e até centenas de milhares de vezes maiores do que o seu conteúdo dentro do espaço extracelular, soro do sangue aumenta a actividade da enzima com citoplasmática, mitocondrial, lisossomal, e outra localização, o que indica indirectamente a redução do seu conteúdo nas estruturas intracelulares e, consequentemente, sobre um regime bioenergético reduzido de transformações químicas. Quebrado todos os tipos de câmbio (proteína, gordura, carboidratos, pigmengny et al.), Resultando em uma deficiência de compostos ricos em energia e potencial bioenergético cai hepatócitos. É prejudica a capacidade de hepatócitos a sintetizar albumina, factores de coagulação (protrombina, proconvertina, proaktselerin, f ibrinogénio, etc), várias vitaminas; deterioração do uso de glicose, aminoácidos para síntese protéica, complexos de proteínas complexas, compostos biologicamente ativos; os processos de transaminação e desaminação de aminoácidos são mais lentos; existem dificuldades na excreção de bilirrubina conjugada, esterificação de colesterol e glucuronização de muitos compostos. Tudo isso atesta uma forte violação da função de desintoxicação do fígado.

O aumento da permeabilidade das membranas subcelulares, presumivelmente conduz a potássio intracelular substituir os iões de sódio e de cálcio na mitocôndria, o que aumenta ainda mais a "falha" no sistema e fosforilação oxidativa promove intracelular e extracelular acidose, e em seguida - a acumulação de H-iões.

A mudança de gepatopitah reacção ambientes e ruptura das membranas subcelulares organização estrutural levar à activação de hidrolases ácidas (ARN-ase, a aminopeptidase de leucina, catepsina G, B, C e assim por diante.), O que contribui para um certo ponto e cair inibidor da actividade proteólise a2-makroglobul. A hidrólise final de enzima proteolítica torna-se células de fígado necróticas com uma possível libertação de complexos de proteínas que podem actuar como um auto-antigénios e, em conjunto com o vírus hepatotrópico, estimular T e população de células B, activando por um lado, as células sensibilizadas - assassinos, por outro lado - causando a formação de anticorpos específicos capazes de atacar o parênquima hepático. Contudo, deve notar-se que os mecanismos de auto-agressão para a hepatite A não são totalmente realizados, As formas pesadas com esta forma de hepatite são raras.

A fase de reconvalescência é caracterizada pela implementação de fatores de proteção e processos reparadores, eliminação completa do vírus e restauração do estado funcional do fígado. Praticamente todos os pacientes se recuperam com restauração completa da estrutura e funções do órgão no período de 1,5 a 3 meses após o início da doença. Somente em alguns pacientes (3-5%) os fatores iniciais de proteção podem ser insuficientes e a atividade replicativa do vírus em hepatócitos com violação de sua estrutura e função pode ser observada por um período relativamente longo (de 3 a 6-8 meses e mais). Nesses casos, é formado um curso prolongado da doença com um mecanismo prolongado de mudanças estruturais e funcionais. No entanto, nestes pacientes, no final, os mecanismos de defesa ganham - a atividade viral é bloqueada e uma recuperação completa vem. A formação de um processo crônico no desfecho da infecção por hepatite A não ocorre.

Os dados fornecidos, é claro, não esgotam a complexa patogênese da hepatite A, na qual todos os órgãos e sistemas sofrem. Desde os primeiros dias de infecção, o SNC é afetado, como evidenciado pelo aparecimento de sintomas como letargia, adinamia, dor de cabeça, insônia, irritabilidade e outros distúrbios. A causa dos distúrbios do SNC é a intoxicação devido, por um lado, à viralemia e ao efeito do vírus no SNC, por outro lado, como resultado da desintegração das células hepáticas afetadas e da liberação de toxinas endógenas, além de prejudicar a capacidade funcional do fígado.

Desde os primeiros dias da doença, a função do trato gastrointestinal é interrompida, enquanto há uma inibição da secreção gástrica e da função pancreática. O resultado é uma diminuição do apetite, até a anorexia, muitas vezes náuseas, vômitos, distúrbios das fezes, o que normalmente é observado no início da doença.

Em geral, pode-se dizer que, na hepatite A, um processo patológico sofre uma série de estágios sequenciais e interdependentes, com o vírus que lidera a aparência de uma síndrome tóxica geral nos primeiros estágios e os subsequentes distúrbios metabólicos com a possível ocorrência da chamada toxicosis metabólica secundária. No entanto, independentemente do estágio da doença, o fígado é a arena principal do processo patológico.

Questões particulares da patogênese da hepatite A

O valor da replicação viral

Embora alguns pesquisadores relatem um efeito citopático direto do vírus da hepatite A, a evidência atual que apoia esta posição não é dada nos trabalhos. Em experimentos com macacos e culturas celulares, a localização do antígeno viral no citoplasma de hepatócitos é mostrada com ausência total nos núcleos. Ao estudar a dinâmica da multiplicação do vírus da hepatite A, revelou-se que a produção máxima de antígeno viral intracelular é observada na 3ª e 4ª semana desde o início da infecção, o que coincide com a dinâmica da detecção do vírus nos pacientes. No entanto, não é possível transferir completamente os resultados obtidos in vitro para a doença em seres humanos. Existe uma opinião de que a peculiaridade da reprodução do vírus da hepatite A in vitro é que é reproduzida extremamente longa na cultura e não possui efeito citopático completamente. Se, no entanto, assume-se que o vírus da hepatite A não tem um efeito citopático, que é necessário reconhecer que o derrota de hepatócitos na hepatite A é principalmente devida à sensibilização dos linfócitos a antigénios do vírus, o agente causador e proteínas hepatócitos possivelmente desnaturadas.

Importância dos parâmetros imunológicos

Atualmente, na patogênese da hepatite viral, incluindo a hepatite A, é atribuída grande importância aos mecanismos imunológicos do dano celular hepático. Em estudos recentes, estabeleceu-se que a lesão de células hepáticas infectadas na hepatite A é realizada por linfócitos T citotóxicos sensibilizados.

Outros mecanismos adicionais de hepatodeficiência na hepatite A podem ser citólise de células K e lesão imunocomplexa de hepatócitos.

De acordo com nossas observações e levando em consideração os dados da literatura, podemos assumir que, para a hepatite A, o período agudo da doença é caracterizado por linfopenia T, linfocitose T - células ativas, termostáticas e auto-formadoras de autoroset. Neste caso, a proporção de linfócitos T com atividade auxiliar e linfócitos T com atividade supressora diminui.

O conteúdo das células B não muda significativamente. Estas alterações nas taxas de resposta imunológica dependem significativamente da gravidade da doença. Uma diminuição particularmente significativa das células T é observada em formas graves da doença e, inversamente, o conteúdo de células T-ativas, T-multiresupertais, termostáticas e auto-formadoras de autoroset é o maior, quanto mais pesado o processo patológico no fígado. Proporcional ao aumento da gravidade da doença, aumenta a sensibilização específica para a lipoproteína hepática e aumenta a atividade de assassinos naturais e citotoxicidade celular dependente de anticorpos.

As mudanças notadas na resposta imunológica refletem a adequação da resposta imune em pacientes com hepatite A, com o objetivo de eliminar hepatócitos infectados e proporcionar imunidade total e recuperação completa.

Com o desenvolvimento da hepatite prolongada Um indicou uma maior redução no número de linfócitos-T em uma mobilização relativamente fraco subconjuntos funcionalmente activos de células T e rácio de cisalhamento moderada de linfócitos auxiliares e T supressoras na predominância do primeiro, o que em última análise conduz à síntese aumentada de produção de IgM, e também aumentam a sensibilização das células T para LP4. Este tipo de resposta imunológica determina o ciclo tardio do processo infeccioso. Nestes casos, pode-se supor que o vírus da hepatite A antigénios localizados na superfície de hepatócitos, causando uma activação fraca dos indutores da resposta imunitária de células T e como uma fraca inibição das células T supressoras. Essa interação de células imunocompetentes cria condições para imunogênese específica retardada, terminando (através de um ciclo tardio) pela formação de imunidade protetora suficientemente resistente.

Em plena concordância com a natureza da resposta imunológica celular, há mudanças nos mecanismos de formação do imunocomplexo.

Estudos demonstraram que, em todos os pacientes com hepatite A no auge das manifestações clínicas no sangue, a concentração de complexos imunes aumenta acentuadamente e sua atividade de ligação do complemento aumenta. É importante notar que, durante este período, as doenças do sangue circulam predominantemente complexos de grandes tamanhos, em cuja composição predominam as imunoglobulinas da classe M. Esses complexos imunes são conhecidos por se ligar facilmente ao complemento, são rapidamente excretados pelo organismo por células do sistema mononuclear-fagocítico. Com um curso suave da hepatite A, a dinâmica do CIC no soro sanguíneo se correlaciona estritamente com a natureza do processo patológico no fígado, enquanto que em pacientes com um curso prolongado da doença, um alto nível de complexos imunes serve como prenúncio de desfecho desfavorável. Ao mesmo tempo como parte do CEC aumenta dramaticamente a proporção de complexos imunes médias e pequenas, tem uma actividade de complemento de fixação fraco, e, além disso, que incluem o aumento da proporção de imunoglobulina G, o que os torna difíceis de eliminação de células do sistema de macrófagos e, por isso, podia ser a razão decisiva para o tratamento prolongado com hepatite A.

Assim, os materiais reais permitem considerar a hepatite A, como a hepatite B, uma doença imunopatológica. No entanto, a semelhança dessas doenças é apenas externa e é vista principalmente pela natureza da resposta imunológica. As alterações imunológicas na hepatite A surgem nos antígenos das membranas de hepatócitos com antígenos virais expressados, o que reflete o efeito necrosogênico do patógeno. Além disso, embora a hepatite A e surge sensibilização de células imunitárias específicas para hepatócitos de lipoproteína, mas ainda expressar citólise imunitária de hepatócitos ocorre porque o vírus da hepatite A não é integrado no genoma da célula. A este respeito, a reacção da citólise imunitária não prolongado no tempo, e representam todos só valor para a resposta imune, que contribui para a rápida eliminação de hepatócitos infectados e eliminação do vírus, o que, em certa medida, também promovido por mecanismos adequados immunokompleksoobrazovaniya assegurar uma rápida ligação de antigénios anticorpos IgM predominantemente classe, com a formação de grandes complexos facilmente eliminados pelo sistema de macrófagos, o agregado de todos esses mecanismos garante uma auto-limitação processo, sem o risco de hepatite fulminante ou crica.

O papel das mudanças bioquímicas

De acordo com a expressão figurativa dos hepatologistas, a patogênese da hepatite viral é a patogênese dos distúrbios metabólicos. Embora, de um ponto de vista moderno, essa definição não possa ser completamente considerada correta, as desordens metabólicas desempenham um papel importante na patogênese da doença.

Com a hepatite A, todos os tipos de metabolismo (proteína, gordura, carboidrato, pigmento, etc.) são violados. A base bioquímica para estes processos são a libertação de enzimas intracelulares e a sua transição a partir dos hepatócitos para o sangue Inicialmente células deixar enzimas localização citoplasmática (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Seguido por mitocondrial (glutamato, urokaninaza, malato-desidrogenase, etc). E localização lisosomal (catepsinas D, C, leucinamina-meptidase, etc.). Perda de hepatócitos são enzimas grandes catalisadores para transformações metabólicas leva a fosforilioovaniya oxidativo prejudicada, e, consequentemente, para reduzir a síntese de dador de energia (ATP, NADH, etc.) que está subjacente a perturbações do metabolismo prohressiruyushego. Redução da síntese de albumina, factores de coagulação, vitaminas, oligoelementos perturbado troca, hormonas, hidratos de carbono, gorduras, e outras. Portanto, desordens de metabolismo em hepatite viral sempre ocorrer de novo, após a perda massiva de enzimas de células de fígado.

A ocorrência esquemática ao nível dos hepatócitos pode ser pensada como uma cascata interdependente de distúrbios metabólicos que passam por três estágios: distúrbios enzimáticos, alterações funcionais, necrose e lise de hepatócitos com decaimento autolítico. O papel mais importante na decomposição autolítica de hepatócitos afetados é desempenhado por enzimas proteolíticas liberadas de organelos subcelulares - lisossomos. Sob a sua ação, as estruturas protéicas quebram com a liberação de um grande número de aminoácidos que desempenham um papel significativo no início dos sintomas de intoxicação.

No mecanismo do desenvolvimento do processo patológico, um papel importante é desempenhado por violações no metabolismo do pigmento. Sabe-se que o fígado é o órgão mais importante que transforma a bilirrubina, pelo que o pigmento perde suas propriedades tóxicas e é eliminado do corpo. Em condições fisiológicas, a bilirrubina é formada na rede reticuloendotelial da hemoglobina liberada durante a hemólise dos glóbulos vermelhos.

Na hepatite viral, os distúrbios na pigmentação ocorrem principalmente ao nível da excreção de hepatócitos da bilirrubina ligada. Ao mesmo tempo, as funções de captura e conjugação de bilirrubina livre nos primeiros estágios da doença praticamente não sofrem. O principal motivo para a violação da excreção de bilirrubina deve ser considerado a derrota dos sistemas enzimáticos e uma diminuição do potencial energético dos hepatócitos. A bilirrubina ligada formada no curso de transformações metabólicas eventualmente não entra no capilar biliar, mas diretamente no sangue (parachiolia). Outros mecanismos, como uma obstrução mecânica devido à formação de trombos biliares ou a compressão dos canais biliares, com hepatite A não são significativos. A única exceção são as formas colostáticas da doença, nas quais fatores mecânicos podem adquirir significância na patogênese da icterícia duradoura.

Patomorfologia da hepatite A

A morfologia da hepatite A foi estudada com base nos dados das biópsias hepáticas de punção intravital. As alterações são observadas em todos os componentes teciduais do fígado - parênquima, estroma do tecido conjuntivo, reticuloendotélio, via biliar. O grau de dano orgânico pode variar de pequenas alterações de necrotização distróficas e únicas no tecido epitelial do lóbulo do fígado em formas suaves a necrose focal mais pronunciada do parênquima hepático em formas moderadas a graves. A necrose generalizada do parênquima hepático e, além disso, a necrose hepática maciça na hepatite A não ocorre.

Pela natureza das mudanças morfológicas, pode-se distinguir entre formas agudas e prolongadas da doença.

Na forma cíclica aguda no fígado, são detectadas lesões difusas de hepatócitos, elementos endoteliais e mesenquimatosos. Há uma diversidade de mudanças microscópicas devido à desconcomplexão da estrutura do feixe e à natureza diferente da lesão dos hepatócitos, seu polimorfismo significativo: juntamente com as alterações distróficas generalizadas, há também regenerações pronunciadas. Caracterizada pela presença de hepatócitos necrotizados espalhados ao longo do lóbulo, bem como a presença de células hepáticas individuais com um citoplasma acidófilo homogeneizado com um núcleo picnótico (corpúsculo eosinofílico). A obesidade das células hepáticas não é notada. Perder células glicogênicas apenas necróticas.

As alterações nos elementos mesenquimatosos dentro do lóbulo são expressas na proliferação de reticuloendelíliocitos estelares (células de Kupffer), transformando-os em macrófagos encontrados no lúmen dos capilares. O citoplasma destas células é basofílico, contém pigmento biliar e lipofuscina. Pequenas acumulações de linfitostipos são observadas no local de hepatócitos necróticos espalhados ao longo do lóbulo. Os capilares no centro dos lóbulos são ampliados. Stroma sem mudanças visíveis. Na proliferação do tracto portal de elementos linfogistocíticos com uma mistura de células plasmáticas, observa-se eosinófilos e neutrófilos.

As alterações morfológicas no fígado são cíclicas. Até o final do primeiro - o início da segunda semana da doença nos trilhos do portal e ao redor das veias das veias hepáticas contra o fundo do edema das estruturas do tecido conjuntivo, já existe uma infiltração solta e abundante. No auge da doença (2-3 semanas da doença), a intensidade dos processos alterativos-degenerativos aumenta até a aparência de necrose focal com aumento simultâneo da reação proliferativa.

A estrutura do parênquima hepático neste período é interrompida ao máximo por discomplexação e alterações distróficas pronunciadas nas células hepáticas. Em casos mais graves, predominam os campos das células "iluminadas" (balão) e numerosas células mumificadas são encontradas (corpo de Kaunsilmen). A pequena necrose focal ou mesmo focal espalhada pelo lóbulo pode ser detectada,

Na hepatite A, em contraste com a hepatite B, as alterações inflamatórias-distróficas e proliferativas são localizadas em torno da periferia dos lobos, estendendo-se para o centro, dentro do parênquima, sob a forma de uma malha fina e trilhos. Nas zonas periféricas dos lóbulos, são possíveis células multinucleadas com tendência a formar estruturas simpláticas: um aumento típico no número de células plasmáticas

Os capilares biliares pode aparecer trombos bile, os vestígios possíveis de um quadro reticular áspera e colagenização, mas ainda na periferia dos lóbulos podem ser salvas com pequena necrose da multicore células e proliferação de ductos biliares falsas que devem ser considerados como uma manifestação de regeneração do parênquima hepático regenerar.

Durante a 4ª semana, as alterações necróticas-distróficas no parênquima desaparecem, a infiltração mesenquimica é significativamente reduzida. "Iluminação" do citoplasma desaparece completamente (distrofia do balão).

Nos primeiros focos de necrose, existem zonas de rarefação - os "defeitos" do parênquima. Os fenômenos de regeneração e restauração predominam.

De acordo com a maioria dos morfólogos, no final da semana 5 a 6 da doença, todos os fenômenos inflamatórios desaparecem e, no final do 2-3º mês, o processo patológico no fígado com hepatite A na esmagadora maioria dos casos está completamente concluído. Chega a restauração da estrutura e função do fígado.

O grau de alterações destrutivas no parênquima hepático corresponde à gravidade das manifestações clínicas da doença.

De alterações extrahepáticas na hepatite A, observa-se um aumento nos gânglios linfáticos e baço com hiperplasia reticular do estroma e a mielossese da polpa do baço. Há também mudanças reativas do sistema reticuloendotelial do pâncreas, rins e outros órgãos. As mudanças são descritas do lado do sistema nervoso central.

Em pacientes com formas leves de hepatite A, que morreram por causas acidentais, distúrbios circulatórios, alterações nas células endoteliais, meningite serosa e produtiva serosa e alterações degenerativas nas células nervosas foram encontradas no sistema nervoso central.

Segundo os patologistas, a lesão do SNC ocorre com toda a hepatite viral. Neste caso, o efeito primário do vírus no sistema nervoso central é expressado principalmente pelo endotélio vascular (venules). Nas células nervosas, aparecem alterações patológicas de severidade variável, até a necrobiose de células individuais.

A opinião é expressa que mudanças do lado do sistema nervoso central na hepatite viral são análogas à síndrome hepatocerebral em degeneração hepatolenticular.