Patogénese da hepatite A

Muitas questões sobre a patogênese da hepatite A ainda não foram definitivamente resolvidas. O conceito patogênico geral, que pode ser tomado como base, permite a existência de um efeito citopático direto do vírus da hepatite A diretamente no parênquima hepático.

Introdução do vírus da hepatite A

A infecção quase sempre ocorre pela boca. O vírus, com saliva, alimentos ou água, penetra primeiro no estômago e depois no intestino delgado, onde, aparentemente, é introduzido ou absorvido pela corrente sanguínea portal. Não é possível responder à pergunta sobre o que acontece com o vírus no estômago e, em seguida, no intestino delgado. Pode-se presumir que, em alguns casos, a ação do suco gástrico é destrutiva para o vírus e, portanto, a completa eliminação do patógeno já é possível no nível da infecção. No entanto, tal resultado da infecção, embora teoricamente possível, ainda é improvável, uma vez que o vírus da hepatite A, como outros enterovírus, é estável na faixa de pH de 3,0 a 9,0, o que garante sua sobrevivência, posterior avanço para o duodeno e, em seguida, para o intestino delgado. De acordo com os conceitos modernos, o vírus da hepatite A não permanece no intestino delgado e, além disso, não tem efeito prejudicial sobre a membrana mucosa. Esta fase da cadeia patogênica (entérica) é aparentemente mais característica da hepatite viral em animais.

O mecanismo de penetração do vírus da hepatite A do intestino para o sangue não é conhecido com precisão. É mais provável que o vírus seja introduzido ativamente através da membrana mucosa, no sistema linfático e, em seguida, nos linfonodos regionais, mas não se pode descartar a possibilidade de transporte passivo com a participação de "portadores" especiais que facilitam a penetração do vírus através da membrana lipídica.

No entanto, independentemente do mecanismo de penetração através da parede do intestino delgado, o vírus provavelmente não permanece nos linfonodos regionais e, além disso, não se multiplica, como se supunha até recentemente, mas aparece rapidamente na corrente sanguínea geral e no parênquima hepático. Esta fase da cadeia patogênica pode ser convencionalmente chamada de difusão parenquimatosa. Existem diferentes ideias sobre o mecanismo de penetração do vírus da hepatite A no parênquima hepático. A opinião generalizada sobre a lesão primária do sistema reticuloendotelial do fígado pelo vírus da hepatite A pode atualmente ser considerada errônea. De acordo com os conceitos modernos, o vírus penetra imediatamente nos hepatócitos, onde encontra condições ideais para a reprodução. Acredita-se que a penetração do vírus através da membrana dos hepatócitos pode ser realizada por pinocitose, mas um processo ativo através de um receptor relacionado é mais provável. A presença de tais receptores na membrana dos hepatócitos significará a suscetibilidade de um determinado indivíduo à infecção por hepatite A, enquanto sua ausência, ao contrário, significa imunidade completa. Os autores deste livro consideram esta direção na pesquisa científica particularmente promissora.

O vírus localizado intracelularmente começa a interagir com macromoléculas biológicas envolvidas em processos de desintoxicação. A consequência dessa interação é a liberação de radicais livres, que iniciam os processos de peroxidação lipídica das membranas celulares. O aumento dos processos de peroxidação lipídica leva a uma alteração na organização estrutural dos componentes lipídicos das membranas devido à formação de grupos hidroperóxidos, o que causa o aparecimento de "buracos" na barreira hidrofóbica das membranas biológicas e, consequentemente, um aumento em sua permeabilidade. Surge o elo central na patogênese da hepatite A: a síndrome da citólise. O movimento de substâncias biologicamente ativas ao longo do gradiente de concentração torna-se possível. Como a concentração de enzimas dentro dos hepatócitos é dezenas e até centenas de milhares de vezes maior do que seu conteúdo no espaço extracelular, a atividade de enzimas com localização citoplasmática, mitocondrial, lisossomal e outras aumenta no soro sanguíneo, o que indiretamente indica uma diminuição de seu conteúdo nas estruturas intracelulares e, consequentemente, um modo bioenergético reduzido de transformações químicas. Todos os tipos de metabolismo (proteínas, gorduras, carboidratos, pigmentos, etc.) são interrompidos, resultando em um déficit de compostos ricos em energia, e o potencial bioenergético dos hepatócitos diminui. A capacidade dos hepatócitos de sintetizar albumina, fatores de coagulação sanguínea (protrombina, proconvertina, proacelerina, fibrinogênio, etc.) e diversas vitaminas é prejudicada; o uso de glicose e aminoácidos para a síntese de proteínas, complexos proteicos complexos e compostos biologicamente ativos é prejudicado; os processos de transaminação e desaminação de aminoácidos são retardados; surgem dificuldades na excreção de bilirrubina conjugada, na esterificação do colesterol e na glicuronidação de muitos compostos. Tudo isso indica uma grave interrupção da função desintoxicante do fígado.

O aumento da permeabilidade de todas as membranas subcelulares, presumivelmente, leva à substituição do potássio intracelular por íons de sódio e cálcio nas mitocôndrias, o que aumenta ainda mais as “quebras” no sistema de fosforilação oxidativa e promove o desenvolvimento de acidose intracelular e depois extracelular - o acúmulo de íons H.

A reação alterada do ambiente nos hepatócitos e a perturbação da organização estrutural das membranas subcelulares levam à ativação de hidrolases ácidas (RNAse, leucina aminopeptidase, catepsinas O, B, C, etc.), o que é, em certa medida, facilitado pela diminuição da atividade do inibidor de proteólise α2-macroglóbulos. A ação final das enzimas proteolíticas é a hidrólise de células hepáticas necróticas com a possível liberação de complexos proteicos que podem atuar como autoantígenos e, juntamente com o vírus hepatotrópico, estimular os sistemas T e B da imunidade, ativando, por um lado, células assassinas sensibilizadas e, por outro, causando a formação de anticorpos específicos capazes de atacar o parênquima hepático. Deve-se dizer, no entanto, que os mecanismos de autoagressão na hepatite A não são totalmente compreendidos, portanto, formas graves desse tipo de hepatite são raras.

A fase de convalescença é caracterizada pela implementação de fatores de proteção e processos reparadores, eliminação completa do vírus e restauração do estado funcional do fígado. Quase todos os pacientes se recuperam com restauração completa da estrutura e das funções do órgão dentro de 1,5 a 3 meses após o início da doença. Apenas em alguns pacientes (3-5%) os fatores de proteção iniciais podem ser insuficientes, podendo ser observada uma atividade replicativa relativamente longa (de 3 a 6-8 meses ou mais) do vírus nos hepatócitos, com comprometimento de sua estrutura e função. Nesses casos, forma-se um curso prolongado da doença com um mecanismo prolongado de alterações estruturais e funcionais. No entanto, mesmo nesses pacientes, os mecanismos de proteção acabam vencendo - a atividade viral é bloqueada e ocorre a recuperação completa. Não ocorre a formação de um processo crônico no desfecho da infecção por hepatite A.

Os dados acima, é claro, não esgotam a complexa patogênese da hepatite A, na qual todos os órgãos e sistemas sofrem. Desde os primeiros dias da infecção, o sistema nervoso central é afetado, como evidenciado pelo aparecimento de sintomas como letargia, adinamia, dor de cabeça, insônia, irritabilidade e outros distúrbios. A causa dos distúrbios do sistema nervoso central é a intoxicação, que ocorre, por um lado, como resultado da viremia e do efeito do vírus no sistema nervoso central e, por outro, como resultado da desintegração das células hepáticas afetadas e da liberação de toxinas endógenas, bem como da violação da capacidade funcional do fígado.

Desde os primeiros dias da doença, a função do trato gastrointestinal é prejudicada, com supressão da secreção gástrica e da função pancreática. Isso resulta em diminuição do apetite, podendo chegar à anorexia, frequentemente náuseas, vômitos e distúrbios intestinais, geralmente observados logo no início da doença.

Em geral, pode-se dizer que, na hepatite A, o processo patológico passa por uma série de estágios sucessivos e interdependentes, sendo que nos primeiros estágios, o principal é a ação do vírus, causando o aparecimento de uma síndrome tóxica geral, e nos estágios subsequentes, distúrbios metabólicos com a possível ocorrência da chamada toxicose metabólica secundária. No entanto, independentemente do estágio da doença, o fígado atua como principal arena do processo patológico.

Questões particulares da patogênese da hepatite A

A importância da replicação viral

Embora alguns pesquisadores relatem um efeito citopático direto do vírus da hepatite A, não há evidências factuais que sustentem essa posição. Experimentos em macacos e culturas de células mostraram a localização do antígeno viral no citoplasma dos hepatócitos, com sua completa ausência nos núcleos. Ao estudar a dinâmica da reprodução do vírus da hepatite A, verificou-se que a produção máxima de antígeno viral intracelular é observada na 3ª-4ª semana do início da infecção, o que coincide com a dinâmica da detecção do vírus em pacientes. No entanto, não é possível transferir completamente os resultados obtidos in vitro para a doença em humanos. Acredita-se que a peculiaridade da reprodução do vírus da hepatite A in vitro seja que ele se reproduz em cultura por um tempo excepcionalmente longo e não tem nenhum efeito citopático. Se, no entanto, admitirmos que o vírus da hepatite A não tem efeito citopático, então devemos admitir que o dano aos hepatócitos na hepatite A está associado principalmente à sensibilização dos linfócitos aos antígenos do vírus causador e, possivelmente, às proteínas desnaturadas dos hepatócitos.

A importância dos indicadores imunológicos

Atualmente, os mecanismos imunológicos de dano às células hepáticas são de grande importância na patogênese da hepatite viral, incluindo a hepatite A. Estudos recentes estabeleceram que o dano às células hepáticas infectadas na hepatite A é realizado por linfócitos T citotóxicos sensibilizados.

Outros mecanismos adicionais de destruição hepática na hepatite A podem ser a citólise das células K e os danos do complexo imune aos hepatócitos.

De acordo com nossas observações e considerando os dados da literatura, pode-se considerar que a hepatite A no período agudo da doença é caracterizada por linfopenia T e linfocitose T – células ativas, termoestáveis e formadoras de autorossetas. Ao mesmo tempo, a proporção de linfócitos T com atividade auxiliar e linfócitos T com atividade supressora diminui.

O conteúdo de células B não se altera significativamente. As alterações indicadas nos índices da resposta imune dependem significativamente da gravidade da doença. Uma diminuição particularmente significativa de células T é observada em formas graves da doença e, inversamente, o conteúdo de células T ativas, T multirreceptoras, termoestáveis e autorossetas é tanto maior quanto mais grave for o processo patológico no fígado. Proporcionalmente ao aumento da gravidade da doença, a sensibilização específica à lipoproteína hepática aumenta, e os índices de atividade natural killer e de citotoxicidade celular dependente de anticorpos aumentam.

As alterações observadas na resposta imunológica refletem a adequação da resposta imune em pacientes com hepatite A e visam eliminar hepatócitos infectados e garantir imunidade total e recuperação completa.

No desenvolvimento da hepatite A prolongada, observa-se uma diminuição mais pronunciada no número de linfócitos T, com uma mobilização relativamente fraca de subpopulações funcionalmente ativas de células T e uma mudança moderada na proporção de linfócitos T auxiliares e supressores em direção à predominância dos primeiros, o que, em última análise, leva a um aumento na síntese de produtos de IgM, bem como a um aumento na sensibilização das células T à LP4. Esse tipo de resposta imunológica predetermina um ciclo lento do processo infeccioso. Nesses casos, pode-se presumir que os antígenos do vírus da hepatite A localizados na superfície dos hepatócitos causam ativação fraca dos indutores de células T da resposta imune e supressão igualmente fraca dos supressores de células T. Essa interação de células imunocompetentes cria condições para uma imunogênese específica lenta, terminando (por meio de um ciclo lento) com a formação de uma imunidade protetora bastante estável.

Alterações nos mecanismos de formação do complexo imune estão em total conformidade com a natureza da resposta imunológica celular.

Os estudos realizados demonstraram que, em todos os pacientes com hepatite A, no auge das manifestações clínicas, a concentração de imunocomplexos no sangue aumenta acentuadamente e sua atividade de ligação ao complemento aumenta. É importante notar que, durante esse período da doença, circulam no sangue principalmente complexos de grande porte, em cuja composição predominam as imunoglobulinas da classe M. Sabe-se que tais imunocomplexos se ligam facilmente ao complemento e são rapidamente eliminados do corpo pelas células do sistema mononuclear-fagocítico. No curso tranquilo da hepatite A, a dinâmica do CIC no soro sanguíneo correlaciona-se estreitamente com a natureza do processo patológico no fígado, enquanto em pacientes com curso prolongado da doença, um alto nível de imunocomplexos serve como prenúncio de um desfecho desfavorável. Ao mesmo tempo, a proporção de complexos imunes médios e pequenos com fraca atividade de ligação ao complemento aumenta acentuadamente na composição do CIC e, além disso, a proporção de imunoglobulinas G aumenta em sua composição, o que complica sua eliminação pelas células do sistema macrófago e, consequentemente, pode se tornar uma causa decisiva do curso prolongado da hepatite A.

Assim, os materiais factuais nos permitem considerar a hepatite A, como a hepatite B, uma doença imunopatológica. No entanto, a semelhança dessas doenças é apenas externa e é vista principalmente na natureza da resposta imunológica. Alterações imunológicas na hepatite A ocorrem em antígenos de membrana de hepatócitos com antígenos virais expressos, o que reflete o efeito necrosogênico do patógeno. Além disso, embora a hepatite A cause sensibilização específica de células imunocompetentes à lipoproteína dos hepatócitos, ainda não há citólise imune pronunciada dos hepatócitos, uma vez que o vírus da hepatite A não se integra ao genoma celular. Nesse sentido, as reações de citólise imune não são prolongadas no tempo, mas refletem apenas a adequação da resposta imune, promovendo a rápida eliminação de hepatócitos infectados e a eliminação do vírus, o que também é facilitado em certa medida por mecanismos adequados de formação de complexos imunes, garantindo a rápida ligação de antígenos virais principalmente por anticorpos IgM, com a formação de grandes complexos que são facilmente eliminados pelo sistema de macrófagos. A combinação de todos esses mecanismos garante um processo autolimitado sem risco de desenvolvimento de hepatite fulminante ou crônica.

O papel das mudanças bioquímicas

De acordo com a expressão figurada dos hepatologistas, a patogênese da hepatite viral é a patogênese dos distúrbios metabólicos. Embora, de uma perspectiva moderna, tal definição não possa ser considerada totalmente correta, os distúrbios metabólicos desempenham um papel importante na patogênese da doença.

Na hepatite A, todos os tipos de metabolismo (proteínas, gorduras, carboidratos, pigmentos, etc.) são interrompidos. A base bioquímica desses processos é a liberação de enzimas intracelulares e sua transferência dos hepatócitos para o sangue. Inicialmente, as células são deixadas por enzimas de localização citoplasmática (ALT, AST, F-1-FA, sorbitol desidrogenase, etc.), depois mitocondrial (glutamato desidrogenase, urocaninase, malato desidrogenase, etc.) e de localização lisossomal (catepsinas D, C, leucina aminoneptidase, etc.). A perda de enzimas pelos hepatócitos, que são os principais catalisadores das transformações metabólicas, leva a distúrbios na fosforilação oxidativa e, consequentemente, a uma diminuição na síntese de doadores de energia (ATP, NADP, etc.), o que está subjacente ao distúrbio metabólico progressivo. A síntese de albumina, fatores de coagulação sanguínea e vitaminas é reduzida, e o metabolismo de microelementos, hormônios, carboidratos, gorduras, etc. é interrompido. Consequentemente, os distúrbios metabólicos na hepatite viral sempre ocorrem secundariamente, após uma perda maciça de enzimas das células hepáticas.

Esquematicamente, o que ocorre ao nível dos hepatócitos pode ser representado como uma cascata interdependente de distúrbios metabólicos que passam por três fases: distúrbios enzimáticos, alterações funcionais, necrose e lise dos hepatócitos com a sua desintegração autolítica. O papel mais importante na desintegração autolítica dos hepatócitos afetados é desempenhado pelas enzimas proteolíticas libertadas por organelas subcelulares – os lisossomos. Sob a sua ação, as estruturas proteicas desintegram-se com a libertação de um grande número de aminoácidos, que desempenham um papel significativo no aparecimento dos sintomas de intoxicação.

No mecanismo de desenvolvimento do processo patológico, distúrbios no metabolismo dos pigmentos também desempenham um papel importante. Sabe-se que o fígado é o órgão mais importante que realiza a transformação da bilirrubina, fazendo com que o pigmento perca suas propriedades tóxicas e seja excretado do corpo. Em condições fisiológicas, a bilirrubina é formada na rede reticuloendotelial a partir da hemoglobina liberada durante a hemólise dos eritrócitos.

Na hepatite viral, os distúrbios do metabolismo pigmentar ocorrem principalmente ao nível da excreção da bilirrubina ligada pelos hepatócitos. Ao mesmo tempo, as funções de captura e conjugação da bilirrubina livre praticamente não são afetadas nas fases iniciais da doença. A principal causa dos distúrbios da excreção da bilirrubina deve ser considerada como sendo o dano aos sistemas enzimáticos e a diminuição do potencial energético dos hepatócitos. A bilirrubina ligada formada durante as transformações metabólicas acaba por não entrar no capilar biliar, mas diretamente no sangue (paracolia). Outros mecanismos, como obstrução mecânica devido à formação de coágulos biliares ou compressão dos ductos biliares, não são significativos na hepatite A. A única exceção são as formas colestáticas da doença, nas quais fatores mecânicos podem adquirir importância na patogénese da icterícia de longa duração.

Patomorfologia da hepatite A

A morfologia da hepatite A tem sido estudada com base em dados de biópsias hepáticas por punção intravital. Alterações são observadas em todos os componentes teciduais do fígado – parênquima, estroma do tecido conjuntivo, reticuloendotélio e trato biliar. O grau de dano orgânico pode variar de pequenas alterações distróficas e necróticas isoladas no tecido epitelial do lóbulo hepático, nas formas leves, a necrose focal mais pronunciada do parênquima hepático, nas formas moderada e grave. Não há necrose generalizada do parênquima hepático e, especialmente, necrose hepática maciça na hepatite A.

Com base na natureza das alterações morfológicas, é possível distinguir entre formas agudas e prolongadas da doença.

Na forma cíclica aguda, detecta-se dano difuso aos hepatócitos, elementos endoteliais e mesenquimais no fígado. Observa-se uma diversidade de alterações microscópicas devido à descomplexação da estrutura do feixe e à natureza diferente do dano aos hepatócitos, além de seu polimorfismo significativo: além de alterações distróficas generalizadas, também ocorrem processos de regeneração pronunciados. A presença de hepatócitos necróticos espalhados pelo lóbulo é característica, assim como a presença de células hepáticas individuais com citoplasma acidofílico homogeneizado e núcleo picnótico (corpo eosinofílico). Não se observa obesidade das células hepáticas. Apenas as células necróticas perdem glicogênio.

Alterações nos elementos mesenquimais dentro do lóbulo são expressas na proliferação de reticuloendoteliócitos estrelados (células de Kupffer), com sua transformação em macrófagos encontrados no lúmen dos capilares. O citoplasma dessas células é basofílico, contendo pigmento biliar e lipofuscina. Pequenos aglomerados linfo-histiocitários são observados no lugar de hepatócitos necróticos espalhados por todo o lóbulo. Os capilares no centro dos lóbulos estão dilatados. O estroma não apresenta alterações visíveis. No trato portal, observa-se proliferação de elementos linfo-histiocitários com uma mistura de plasmócitos, eosinófilos e neutrófilos.

As alterações morfológicas no fígado são cíclicas. Ao final da 1ª e início da 2ª semana da doença, nos tratos portais e ao redor das veias hepáticas, em meio ao edema das estruturas do tecido conjuntivo, já existe um infiltrado abundante e solto. No auge da doença (2ª a 3ª semana), a intensidade dos processos alterativo-degenerativos aumenta até o aparecimento de necrose focal com aumento simultâneo da reação proliferativa.

A estrutura do parênquima hepático neste período é alterada ao máximo devido à descomplexação e às alterações distróficas pronunciadas nas células hepáticas. Em casos mais graves, predominam campos de células "iluminadas" (em forma de balão) e são detectadas numerosas células mumificadas (corpos de Kounsilman). Pequena necrose focal ou mesmo focal pode ser detectada, espalhada por todo o lóbulo.

Na hepatite A, diferentemente da hepatite B, as alterações inflamatórias-distróficas e proliferativas localizam-se ao longo da periferia dos lóbulos, espalhando-se para o centro, para o parênquima, na forma de uma fina malha e traços. Nas zonas periféricas dos lóbulos, é possível o aparecimento de células multinucleadas com tendência a formar estruturas semelhantes a simplastos: um aumento no número de plasmócitos é característico.

Trombos biliares podem aparecer nos capilares biliares, traços de algum engrossamento e colagenização da estrutura reticular são possíveis, mas pequenas necroses com regenerados de células multinucleadas e proliferação de falsos ductos biliares ainda podem permanecer ao longo da periferia dos lóbulos, o que deve ser considerado como manifestações de regeneração do parênquima hepático.

Durante a 4ª semana, as alterações necrótico-distróficas no parênquima desaparecem, a infiltração mesenquimal diminui significativamente. As "clareiras" citoplasmáticas (distrofia baloniforme) desaparecem completamente.

Em antigos focos de necrose, são visíveis zonas de rarefação – "falhas" do parênquima. Predominam fenômenos de regeneração e restauração.

Segundo a maioria dos morfologistas, ao final da 5ª ou 6ª semana da doença, todos os fenômenos inflamatórios desaparecem e, ao final do 2º ou 3º mês, o processo patológico no fígado com hepatite A, na grande maioria dos casos, está completamente concluído. A estrutura e a função do fígado são restauradas.

O grau de alterações destrutivas no parênquima hepático corresponde à gravidade das manifestações clínicas da doença.

As alterações extra-hepáticas na hepatite A incluem aumento dos linfonodos portais e do baço, com hiperplasia reticular do estroma e mielose da polpa esplênica. Alterações reativas no sistema reticuloendotelial do pâncreas, rins e outros órgãos também são possíveis. Alterações no sistema nervoso central também foram descritas.

Em pacientes com formas leves de hepatite A que morreram por causas acidentais, foram detectados distúrbios circulatórios, alterações nas células endoteliais, meningite serosa e seroso-produtiva e alterações degenerativas nas células nervosas do sistema nervoso central.

Segundo patologistas, danos ao sistema nervoso central ocorrem em todas as hepatites virais. Nesse caso, o efeito primário do vírus no sistema nervoso central se expressa principalmente por danos ao endotélio dos vasos sanguíneos (vênulas). Alterações patológicas de gravidade variável aparecem nas células nervosas, chegando até a necrobiose de células individuais.

Acredita-se que as alterações no sistema nervoso central na hepatite viral sejam semelhantes à síndrome hepatocerebral na degeneração hepatolenticular.