Patogênese da hepatite B

Na patogênese da hepatite B, podem-se distinguir vários links principais da cadeia patogênica:

• introdução do patógeno - infecção;
• fixação no hepatócito e penetração na célula;
• multiplicação do vírus e "empurrando" para a superfície do hepatócito, e também para o sangue;
• inclusão de reações imunológicas visando a eliminação do patógeno;
• lesão imunocomplexa de órgãos e sistemas;
• formação de imunidade, liberação do patógeno, recuperação.

Uma vez que a infecção com hepatite B sempre ocorre por via parenteral, podemos assumir que o momento de infecção é quase equivalente à penetração do vírus no sangue. As tentativas de alguns pesquisadores de isolar na fase enteral e regional da hepatite B estão mal aterradas. Há mais razões para acreditar que com a corrente sanguínea, o vírus imediatamente entra no fígado.

O tropismo do vírus da hepatite B para o tecido do fígado é predeterminado pela presença no HBsAg de um receptor especial - um polipéptido com um peso molecular de 31 000 Da (RZ1), que tem atividade de ligação à albumina. Uma zona similar de albumina é encontrada na membrana de hepatócitos de fígado e chimpanzé humanos do que na essência e é determinada pelo tropismo do VHB ao fígado humano e chimpanzé.

Quando um vírus entra no hepatócito, um DNA viral é liberado, o qual, entrando no núcleo do hepatócito e atuando como modelo para a síntese de ácidos nucleicos, desencadeia uma série de reações biológicas consecutivas, que resultam na montagem da nucleocápside do vírus. O nucleocapsídeo migra através da membrana nuclear para o citoplasma, onde ocorre a montagem final de partículas de Dane - o vírus total da hepatite B -.

Vale ressaltar, no entanto, que quando um hepatócito está infectado, o processo pode ser de duas maneiras - replicativo e integrativo. No primeiro caso, desenvolve-se uma imagem de hepatite aguda ou crônica e, no segundo caso, um vírus que transporta.

As causas que predetermem os dois tipos de interação do DNA viral e do hepatócito não estão exatamente estabelecidas. Provavelmente, o tipo de resposta é geneticamente determinado.

O resultado da interação replicativa é a montagem de estruturas do antígeno da vaca (no núcleo) e a montagem do vírus completo (no citoplasma) seguido da apresentação do vírus completo ou dos seus antígenos na membrana ou na estrutura da membrana dos hepatócitos.

Acredita-se que a replicação do vírus não provoca danos celulares ao nível do hepatócito, uma vez que o vírus da hepatite B não tem ação citopática. Esta disposição não pode ser considerada indiscutível, uma vez que se baseia em dados experimentais que, embora indique a ausência de efeito citopático do vírus da hepatite B, sejam obtidos em culturas de tecidos e, portanto, não podem ser completamente extrapolados para hepatite B viral em humanos. Em qualquer caso, a questão da ausência de lesão de hepatócitos durante a fase replicativa requer estudo adicional.

No entanto, independentemente da natureza da interação do vírus com a célula, o fígado é posteriormente incluído no processo imunopatológico. Assim, o dano de hepatócitos devido ao fato de que a expressão de antigénios virais na membrana de hepatócitos e libertação de antigénios virais no circuito de circulação livre é ligada respostas imunes celulares e humorais dirigidas consecutivos em última análise, a remoção do vírus organismo il. Este processo é realizado de acordo com os padrões gerais da resposta imune em infecções virais. Para eliminar o patógeno incluem reações citotóxicas celulares mediadas por diferentes classes de células efetoras: células K, células T, matadores naturais, macrófagos. No decurso destas reacções é a destruição de hepatócitos infectados, que é acompanhada por libertação de antigénios virais (HBcAg, NVeAg, HBsAg), desencadeamento do sistema de anticorpo, em que os anticorpos específicos se acumulam no sangue, especialmente para a vaca - anti-HBc antigénio e - anti-HBe . Conseqüentemente, a liberação da célula hepática do vírus ocorre durante a sua morte devido às reações da citólise celular.

Simultaneamente, anticorpos específicos que se acumulam no sangue vinculam os antígenos do vírus, formando complexos imunes fagocitados por macrófagos e secretados pelos rins. Neste caso, várias lesões de imunocomplexo podem ocorrer sob a forma de glomerulonefrite, arterite, artralgia, erupção cutânea, etc. Com a participação de anticorpos específicos, o organismo limpa do patógeno e ocorre uma recuperação total.

De acordo com o conceito acima descrito da patogênese da hepatite B, é costume explicar a diversidade das variantes clínicas do curso da doença pelas características da interação do vírus e a cooperação de células imunocompetentes, ou seja, a força da resposta imune à presença de antígenos virais. De acordo com idéias modernas, a força da resposta imune é determinada geneticamente e ligada aos antígenos de histocompatibilidade do locus HLA de primeira classe.

Geralmente, acredita-se que, em condições de resposta imune adequada aos antígenos do vírus, a hepatite aguda com curso cíclico e recuperação completa é clinicamente desenvolvida. No contexto de uma diminuição da resposta imunológica a antígenos do vírus, a citólise imuno-mediada não é significativamente expressa, portanto, não há eliminação efetiva de células hepáticas infectadas, o que leva a manifestações clínicas leves com uma longa persistência do vírus e, possivelmente, o desenvolvimento de hepatite crônica. Ao mesmo tempo, pelo contrário, no caso de uma resposta imune forte e geneticamente determinada (hemotransfusão), ocorrem extensas lesões de células hepáticas, que correspondem clinicamente a formas graves e malignas da doença.

O esquema apresentado da patogênese da hepatite B é notável por sua harmonia, no entanto, há uma série de momentos controversos e pouco pesquisados nela.

Se seguimos o conceito de hepatite B como uma doença imunopatológica, poderíamos esperar um aumento nas reações de citotoxicidade celular com aumento da gravidade da doença. No entanto, em formas severas, os índices da ligação celular da imunidade são acentuadamente reduzidos, incluindo uma queda múltipla, em comparação com aqueles em crianças saudáveis e um índice de citotoxicidade das células K. Com forma maligna no período de necrose hepática maciça e especialmente coma hepática, a incapacidade completa de linfócitos para a transformação de explosão é observada sob a influência da fitohematelutinina, endotoxina estafilocócica e HBsAg. Além disso, não há capacidade de migração de leucócitos de acordo com a inibição da migração de leucócitos (RTML) e um aumento acentuado da permeabilidade das membranas linfocitárias a partir dos resultados de seus estudos utilizando uma sonda fluorescente de tetraciclina.

Assim, se os índices de fluorescência dos linfócitos das pessoas saudáveis são 9,9 ± 2%, e para a hepatite B típica com curso benigno, eles aumentam para 22,3 ± 2,7%, então, em formas malignas, o número de linfócitos fluorescentes atinge a média de 63,5 ± 5,8%. Uma vez que o aumento da permeabilidade das membranas celulares é avaliado inequivocamente na literatura como um indicador confiável de sua inferioridade funcional, pode-se concluir que na hepatite B, especialmente na forma maligna, ocorre um dano grosseiro aos linfócitos. Isso também é evidenciado pelos índices de atividade citotóxica das células K. Na forma grave, na primeira ou segunda semana da doença, a citotoxicidade é de 15,5 ± 8,8% e, no caso da forma maligna, 6,0 ± 2,6 na 1ª semana e 22,0 ± 6,3% na segunda semana. A norma é de 44,8 ± 2,6%.

Os dados apresentados mostram claramente perturbações pronunciados em imunidade celular em pacientes com grave hepatite B. É também evidente que estas alterações ocorrem uma segunda vez, resultando na derrota de células imunocompetentes por metabolitos tóxicos e possivelmente complexos imunes circulantes.

Estudos têm demonstrado que em doentes com hepatite aguda, especialmente no caso de uma necrose hepática maciça, soro do sangue é um tulo caindo HVsAg e NVeAg e simultaneamente começa a ser detectado em títulos elevados de anticorpo para o antigénio de superfície, que é bastante diferente de uma forma benigna da doença, quando que anti-HBV só aparece no 3-5º mês da doença.

O rápido desaparecimento de antígenos do vírus da hepatite B com a ocorrência simultânea de títulos elevados de anticorpos antivirais permite assumir a formação intensiva de complexos imunes e sua possível participação na patogênese do desenvolvimento de necrose hepática maciça.

Assim, os materiais reais não permitem a interpretação inequívoca da hepatite B apenas do ponto de vista da agressão imunopatológica. E não é apenas o fato de que este não é encontrada a relação entre a profundidade e extensão das alterações morfológicas no fígado, por um lado, e do grau de fatores imunidade celular - por outro. Em teoria, este facto pode ser explicado estudos data posterior de imunidade celular, células do sistema imunológico quando submetido a um poderosos efeitos tóxicos devido ao aumento da insuficiência hepática funcional. Você pode, naturalmente, supor que a citólise imunológico dos hepatócitos ocorre nos primeiros estágios da infecção, possivelmente, até mesmo antes do aparecimento de sintomas clínicos de doença hepática grave. No entanto, tal suposição é improvável uma vez que em pacientes com enfarte do miocárdio (relâmpagos) curso da doença revelou índices similares da imunidade celular e, além disso, a análise morfológica do tecido do fígado não foi encontrado infiltração linfocítica em massa ao mesmo tempo detectado campo epitélio necrótico contínua sem sinais de reabsorção e linfocítica agressão.

Explicar a imagem morfológica na hepatite aguda apenas do ponto de vista da citólise da célula imune é muito difícil, portanto, nos primeiros trabalhos não excluiu o efeito citotóxico do vírus da hepatite B.

Actualmente, esta suposição foi parcialmente confirmada pela descoberta de Estudos do vírus da hepatite B demonstraram que a frequência de detecção de marcadores da hepatite D é directamente proporcional à gravidade da doença: a forma leve eles são encontrados em 14%, moderada - 18 y, grave - 30 maligna - em 52% dos pacientes. Dado que o vírus da hepatite D tem um efeito citopático necrosogênico, pode-se considerar que, no desenvolvimento de formas fulminantes de hepatite B, a co-infecção com vírus da hepatite B e D é de grande importância.

A patogênese da hepatite B pode ser representada da seguinte forma. Após a penetração do vírus da hepatite B em hepatócitos, um ataque imunológico é induzido em hepatócitos infectados de T-killers, que liberam linfotoxinas para as células hepáticas.

Não foram estabelecidos mecanismos íntimos de danos nos hepatócitos na hepatite B até o presente momento. O papel principal é desempenhado pelos processos ativados de peroxidação lipídica e hidrolases lisosas. O ponto de partida pode ser linfotoxinas liberadas a partir de células efetoras quando entram em contato com hepatócitos, mas é possível que o próprio vírus possa ser o iniciador de processos de re-oxidação. No futuro, o processo patológico provavelmente se desenvolve na sequência a seguir.

• A interacção de factores de agressão (linfotoxinas ou vírus) com macromoléculas biológicas (possivelmente com os componentes da membrana do retículo endoplasmático, capazes de participar em um processo de desintoxicação, por analogia com outros agentes nocivos, como tem sido mostrado em relação com o tetracloreto de carbono).
• Formação de radicais livres, ativação de processos de peroxidação lipídica e aumento da permeabilidade de todas as membranas hepatocelulares (síndrome de citólise).
• O movimento de substâncias biologicamente ativas ao longo do gradiente de concentração é a perda de enzimas de várias localizações intracelulares, doadores de energia, potássio, etc. Acumulação de cálcio, cálcio e pH para a acidose intracelular.
• Ativação e produção de hidrolases lisossomáticas (ARNA-ase, DNA-ase, cathepsins, etc.) com a decadência da célula hepática e a liberação de autoantígenos.
• Estimulação de sistemas T e B de imunidade com a formação de sensibilização específica de linfócitos T para lipoproteína hepática, bem como a formação de autoanticorpos humorais anti-hepáticos.

Na patogénese esquema proposto da hepatite B, tal como um factor de gatilho são os antigénios virais cujos produtos intensivo observada nas fases iniciais da doença e todo o período agudo excepto formas malignas em que a produção de antigénios virais é quase pára no momento da necrose hepática maciça, que predetermina redução rápida na replicação viral.

Também é evidente que os antígenos virais ativam os sistemas T e B da imunidade. Durante este processo, surge uma redistribuição característica das subpopulações de linfócitos T, visando providenciar uma resposta imune adequada, eliminando hepatócitos infectados, antígenos virais neutralizantes, sanogênese e recuperação

Na reacção de células imunitárias a antigénios virais em hepatócitos ou membranas durante a replicação virai nos hepatócitos, existem condições para a activação de peroxidação lipídica, o controlo como é conhecido, a permeabilidade das membranas celulares e subcelulares,

Nesta perspectiva, torna-se compreensível que tal natural e altamente característico para a emergência da hepatite viral da síndrome de citólise - aumento da permeabilidade das membranas celulares

O resultado final da síndrome de citólise pode ser uma completa dissociação da fosforilação oxidativa, a saída do material celular, a morte do parênquima hepático.

No entanto, na maioria esmagadora dos casos, esses processos não adquirem esse desenvolvimento fatal. Somente em formas malignas da doença, o processo patológico prossegue de forma avalanchada e irreversível, uma vez que ocorre uma infecção maciça, um processo imune pronunciado, uma ativação excessiva de reoxidação e hidratação lisossômica e agressão auto-imune.

Os mesmos mecanismos também são observados no curso favorável da hepatite B, com a única peculiaridade de que todos eles são realizados em um nível qualitativamente diferente. Ao contrário dos casos de necrose hepática maciça, com um curso clínico favorável de hepatócitos infectados, e por conseguinte, a área de citólise imunopatológica peroxidação menos lípido amplificado não é de modo significativo, a activação das hidrolases ácidas conduz apenas a autólise limitada com libertação insignificante de auto-antigénios e, consequentemente, sem uma auto-agressão maciça, isto é, todos os estádios da patogênese em uma corrente favorável são realizados no âmbito de uma organização estrutural contínua na rhenhimas de fígado e são restringidos por sistemas de proteção (antioxidantes, inibidores, etc.) e, portanto, não têm efeitos tão destrutivos.

As causas dos sintomas de intoxicação na hepatite viral não são totalmente investigadas. A proposta de distinguir entre o chamado primário, ou viral, intoxicação e secundária (metabólica ou metabólica) pode ser considerada positiva, embora isso não revele o mecanismo íntimo da ocorrência de síndrome tóxica geral. Primeiro, os vírus da hepatite não possuem propriedades tóxicas e, em segundo lugar, a concentração de muitos metabólitos nem sempre é correlacionada com a gravidade da doença e o grau de sintomas de toxicosis. Sabe-se também que a concentração de antígenos virais não está estritamente correlacionada com a gravidade da intoxicação. Pelo contrário, com um aumento na gravidade da doença e, conseqüentemente, um aumento no grau de toxicosis, a concentração de HBsAg diminui e é a mais baixa em formas malignas no momento do início do coma hepático profundo. No entanto, a frequência de detecção e os títulos de anticorpos antivirais específicos dependem directamente da gravidade da doença.

Intoxicação não aparece no momento do registo de antigénios virais, e o período de circulação da antiviral sangue anticorpos IgM para o antigénio e antigénio korovskomu sistema de E. Além disso, quando os pesados e especialmente malignos constitui uma parte significativa do sangue dos pacientes parecem mesmo anti-HBs, que tipicamente nunca observado com formas leves e moderadas da doença.

Os dados apresentados nos permitem concluir que a síndrome de toxicosis em hepatite viral e a hepatite B, em particular, não surgem como resultado do aparecimento de antígenos virais no sangue, mas é o resultado da interação de antígenos virais com anticorpos antivirais de classe IgM. O resultado dessa interação, como é sabido, é a formação de complexos imunes e, possivelmente, substâncias tóxicas ativas.

Sintomas de intoxicação ocorrem no momento da aparição de complexos imunes em livre circulação, mas no futuro tal correlação não pode ser rastreada.

Uma explicação parcial para isso pode ser encontrada no estudo da composição dos complexos imunes. Em pacientes com formas graves, os complexos médios circulam predominantemente no sangue e, na sua composição no auge da síndrome tóxica predominam os anticorpos de classe, enquanto que no período de declínio das manifestações clínicas e convalescença os complexos se tornam maiores, e os anticorpos da classe de IgG predominam em sua composição.

Os dados apresentados referem-se aos mecanismos do desenvolvimento da síndrome tóxica no período inicial da doença, mas com toxicosis que surgem no auge das manifestações clínicas, são apenas de importância parcial e especialmente no desenvolvimento de coma hepático.

Pelo método das hemoculturas, foi possível mostrar que, na hepatite B, o sangue acumula constantemente toxinas liberadas do tecido hepático em decomposição afetado. A concentração dessas toxinas é proporcional à gravidade da doença, elas são de natureza protéica.

No período de convalescença, os anticorpos contra esta toxina aparecem no sangue; mas no caso de um coma hepático, a concentração da toxina no sangue aumenta acentuadamente, e os anticorpos no sangue não são detectados.

Patomorfologia da hepatite B

Pela natureza das mudanças morfológicas, existem três formas de hepatite B aguda:

• forma cíclica
• necrose maciça do fígado;
• hepatite pericholiolítica colestática.

Com a forma cíclica da hepatite B, as alterações distróficas, inflamatórias e proliferativas são mais pronunciadas no centro dos lóbulos, enquanto na hepatite A estão localizadas ao longo da periferia do lóbulo, estendendo-se para o centro. Essas diferenças são explicadas por diferentes formas de penetração do vírus no parênquima do fígado. O vírus da hepatite A entra no fígado através da veia porta e se espalha para o centro dos lóbulos, o vírus da hepatite B penetra na artéria hepática e os ramos dos capilares fornecem uniformemente todos os lóbulos ao centro.

O grau de derrota do parênquima hepático na maioria dos casos corresponde à gravidade das manifestações clínicas da doença. Em formas leves, geralmente é observada necrose focal de hepatócitos e formas moderadas e graves - necrose zonal (com tendência à fusão e formação de necrose nas formas graves da doença).

As maiores alterações morfológicas no parênquima são observadas no auge das manifestações clínicas, que geralmente coincidem com a 1ª década da doença. Durante a 2ª e especialmente a terceira década, os processos de regeneração são intensificados. Por esse tempo, as mudanças necrobióticas estão quase completamente desaparecendo e os processos de infiltração celular com uma lenta restauração subseqüente da estrutura das placas de células hepáticas começam a predominar. No entanto, a restauração completa da estrutura e função do parênquima hepático ocorre apenas 3 a 6 meses após o início da doença e nem todos os pacientes.

A natureza generalizada da infecção na hepatite B é confirmada pela detecção de HBsAg não apenas nos hepatócitos, mas também nos rins, pulmões, baço, pâncreas, células da medula óssea, etc.

A hepatite cóstatica (pericholangiolítica) é uma forma especial da doença, na qual as maiores alterações morfológicas são detectadas a partir dos canais bilaterais intra-hepáticos, com quadro de colangiolite e pericholangiolite. Com a forma colestática, a colestase desenvolve-se com a expansão dos capilares biliares com estase de bile neles, com a proliferação de colangiol e infiltrados celulares ao seu redor. As células hepáticas com esta forma de hepatite são ligeiramente afetadas. Clinicamente, a doença é caracterizada por um curso prolongado com icterícia prolongada. Mostra-se que a causa de um curso tão peculiar da doença é o efeito predominante do vírus nas paredes do colangiol com efeito insignificante nos hepatócitos.