Patogénese da asma brônquica

De acordo com conceitos modernos, a base morfológica da asma brônquica é a inflamação crônica da parede brônquica com aumento do número de eosinófilos, mastócitos e linfócitos T ativados na mucosa brônquica, espessamento da membrana basal e subsequente desenvolvimento de fibrose subepitelial. Como resultado dessas alterações inflamatórias, desenvolvem-se hiper-reatividade brônquica e síndrome bronco-obstrutiva.

O desenvolvimento da asma brônquica alérgica (atópica, imunológica) é causado por uma reação alérgica do tipo I (reação alérgica imediata), segundo Gell e Coombs, na qual participam IgE e IgG. Esse processo é facilitado por uma deficiência da função supressora de T dos linfócitos.

Na patogênese da asma brônquica alérgica, distinguem-se 4 fases: imunológica, patoquímica, fisiopatológica e reflexa condicionada.

Na fase imunológica, sob a influência de um alérgeno, os linfócitos B secretam anticorpos específicos, principalmente pertencentes à classe IgE (anticorpos reagina). Isso ocorre da seguinte forma:

Um alérgeno que entra no trato respiratório é capturado por um macrófago, processado (dividido em fragmentos), ligado a glicoproteínas de classe II do complexo principal de histocompatibilidade (HLA) e transportado para a superfície celular do macrófago. Os eventos descritos são chamados de processamento. Em seguida, o complexo "antígeno + moléculas HLA de classe II" é apresentado aos linfócitos T auxiliares (específicos do alérgeno). Em seguida, uma subpopulação de células T auxiliares (Th2) é ativada, produzindo uma série de citocinas envolvidas na implementação de uma reação alérgica do tipo I:

• as interleucinas 4, 5, 6 estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos B, alteram a síntese de imunoglobulinas nos linfócitos B para IgE e IgG4;
• interleucina-5 e GM-SF (fator estimulante de granulócitos e macrófagos) - ativa eosinófilos.

A ativação da subpopulação Th2 e a liberação dessas citocinas levam à ativação e síntese de IgE e IgG4 pelos linfócitos B, ativação e diferenciação de mastócitos e eosinófilos.

As IgE e IgG4 resultantes são fixadas na superfície das células-alvo de primeira ordem (mastócitos e basófilos) e segunda ordem (eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, trombócitos) utilizando receptores Fc celulares. A maioria dos mastócitos e basófilos está localizada na camada submucosa. Quando estimulados por um alérgeno, seu número aumenta 10 vezes.

Juntamente com a ativação do Th2, a função da subpopulação de linfócitos T auxiliares (Th) é inibida. Como se sabe, a principal função do Th é o desenvolvimento de hipersensibilidade tardia (tipo IV de reação alérgica segundo Gell e Coombs). Os linfócitos Th1 secretam interferon gama, que inibe a síntese de reaginas (IgE) pelos linfócitos B.

A fase imunoquímica (patoquímica) é caracterizada pelo fato de que, ao entrar novamente no corpo do paciente, o alérgeno interage com anticorpos reagina (principalmente IgE) na superfície das células-alvo da alergia. Isso resulta na desgranulação de mastócitos e basófilos, ativação de eosinófilos com liberação de um grande número de mediadores alérgicos e inflamatórios, o que causa o desenvolvimento da fase fisiopatológica da patogênese.

O estágio fisiopatológico da asma brônquica é caracterizado pelo desenvolvimento de broncoespasmo, edema da mucosa e infiltração da parede brônquica por elementos celulares, inflamação e hipersecreção de muco. Todas essas manifestações do estágio fisiopatológico são causadas pelo impacto de mediadores alérgicos e inflamatórios secretados por mastócitos, basófilos, eosinófilos, trombócitos, neutrófilos e linfócitos.

Durante o estágio fisiopatológico, distinguem-se duas fases: precoce e tardia.

A fase inicial, ou reação asmática precoce, é caracterizada pelo desenvolvimento de broncoespasmo e dispneia expiratória intensa. Essa fase começa após 1 a 2 minutos, atinge seu pico após 15 a 20 minutos e dura cerca de 2 horas. As principais células envolvidas no desenvolvimento da reação asmática precoce são os mastócitos e os basófilos. Durante a degranulação dessas células, um grande número de substâncias biologicamente ativas são liberadas – mediadores de alergia e inflamação.

Os mastócitos secretam histamina, leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandina D e diversas enzimas proteolíticas. Além desses mediadores, os mastócitos também secretam interleucinas 3, 4, 5, 6, 7 e 8, fatores quimiotáticos de neutrófilos e eosinófilos, fator de ativação plaquetária, fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos e fator de necrose tumoral.

A desgranulação dos basófilos é acompanhada pela liberação de histamina, leucotrieno LTD4, fatores quimiotáticos de eosinófilos e neutrófilos, fator de ativação plaquetária, leucotrieno B (causa quimiotaxia de neutrófilos), heparina e calicreína (quebra o cininogênio para formar bradicinina).

O principal mecanismo da reação asmática precoce é o broncoespasmo, causado pela influência de mediadores de histamina, uma substância de reação lenta da anafilaxia, composta por leucotrienos C4, D4, E4, prostaglandina D„ bradicinina e fator de ativação plaquetária.

A reação asmática tardia se desenvolve aproximadamente após 4 a 6 horas, suas manifestações máximas ocorrem após 6 a 8 horas, a duração da reação é de 8 a 12 horas. As principais manifestações fisiopatológicas da reação asmática tardia são inflamação, edema da mucosa brônquica e hipersecreção de muco. Mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, plaquetas e linfócitos T, que se acumulam na árvore brônquica sob a influência de mediadores e citocinas secretados pelos mastócitos, participam do desenvolvimento da reação asmática tardia. Os mediadores secretados por essas células contribuem para o desenvolvimento de alterações inflamatórias nos brônquios, para a cronicidade do processo inflamatório e para a formação de alterações morfológicas irreversíveis durante as exacerbações subsequentes.

A célula-chave no desenvolvimento da reação asmática tardia é o eosinófilo. Ele produz um grande número de substâncias biologicamente ativas:

• proteína básica - ativa mastócitos, danifica o epitélio brônquico;
• proteína catiônica - ativa mastócitos, danifica o epitélio brônquico;
• proteína eosinofílica X - tem efeito neurotóxico, inibe a cultura de linfócitos;
• fator de ativação plaquetária - causa espasmo dos brônquios e vasos sanguíneos, inchaço da mucosa brônquica, hipersecreção de muco, aumenta a agregação plaquetária e induz a liberação de serotonina, ativa neutrófilos e mastócitos e contribui para distúrbios da microcirculação;
• leucotrieno C4 - causa espasmo dos brônquios e vasos sanguíneos, aumenta a permeabilidade vascular;
• prostaglandina D2 e F2a - causam broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular e agregação plaquetária;
• prostaglandina E2 - causa vasodilatação, hipersecreção de muco, inibe células inflamatórias;
• tromboxano A2 - causa espasmo dos brônquios e vasos sanguíneos, aumenta a agregação plaquetária;
• fator quimiotático - causa quimiotaxia de eosinófilos;
• citocinas - fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (ativa células inflamatórias, promove a diferenciação de granulócitos); interleucina-3 (ativa células inflamatórias e diferenciação de granulócitos); interleucina-8 (ativa a quimiotaxia e a desgranulação de fanulócitos);
• enzimas proteolíticas (arilsulfatase, beta-glucuronidase - causa hidrólise de glicosaminoglicanos e ácido glucurônico, colagenase - causa hidrólise de colágeno);
• peroxidase - ativa mastócitos.

Substâncias biologicamente ativas secretadas pelos eosinófilos contribuem para o desenvolvimento de espasmo brônquico, processo inflamatório grave neles, danos ao epitélio brônquico, interrupção da microcirculação, hipersecreção de muco e desenvolvimento de hiper-reatividade brônquica.

Os macrófagos alveolares e brônquicos desempenham um papel importante no desenvolvimento de reações asmáticas precoces e tardias. Como resultado do contato entre alérgenos e receptores Fc dos macrófagos, eles são ativados, o que leva à produção de mediadores – fator de ativação plaquetária, leucotrienos B4 (em pequenas quantidades, C4 e D4), 5-HETE (ácido 5-hidroxieicosotetraenoico – um produto da oxidação do ácido araquidônico pela lipoxigenase), enzimas lisossômicas, proteases neutras, beta-glicuronidase, PgD 2.

Nos últimos anos, estabeleceu-se que a adesão celular ao endotélio desempenha um papel importante no mecanismo de atração de eosinófilos e outras células inflamatórias para os brônquios. O processo de adesão está associado ao surgimento de moléculas de adesão (E-selectina e ICAM-1 intracelular) nas células endoteliais e aos receptores correspondentes para moléculas adesivas nos eosinófilos e outras células inflamatórias. A expressão de moléculas de adesão no endotélio é potencializada pela ação de citocinas – fator de necrose tumoral (TFN-alfa) e interleucina-4, produzidas pelos mastócitos.

Sabe-se atualmente que o próprio epitélio brônquico desempenha um papel importante no desenvolvimento da inflamação nos brônquios e do broncoespasmo. O epitélio brônquico secreta citocinas pró-inflamatórias que promovem a entrada de células inflamatórias nos brônquios e ativam linfócitos T e monócitos envolvidos no desenvolvimento da inflamação imunológica. Além disso, o epitélio brônquico (assim como o endotélio) produz endotélio, que tem efeito bronco e vasoconstritor. Junto com isso, o epitélio brônquico produz óxido nítrico (NO), que tem efeito broncodilatador e equilibra funcionalmente a ação de numerosos fatores broncoconstritores. É provavelmente por isso que a quantidade de NO aumenta significativamente no ar exalado por um paciente com asma brônquica, o que serve como um marcador biológico dessa doença.

No desenvolvimento da asma brônquica alérgica, o papel principal é desempenhado pela hiperprodução da classe de anticorpos IgE (asma brônquica dependente de IgE). No entanto, de acordo com VI Pytskiy e AA Goryachkina (1987), 35% dos pacientes com asma brônquica apresentam aumento na produção não apenas de IgE, mas também de IgG (asma brônquica dependente de IgE-IgG4). Caracteriza-se pelo início da doença em idade mais avançada (acima de 40 anos), crises prolongadas e menor eficácia das medidas terapêuticas.

Menos frequentemente, o papel principal na patogênese da asma brônquica alérgica é desempenhado pela reação alérgica do tipo Shtip (tipo imunocomplexo). Nesse caso, são formados anticorpos, pertencentes principalmente às imunoglobulinas das classes G e M. Em seguida, forma-se um complexo antígeno-anticorpo, cujo efeito fisiopatológico se dá pela ativação do complemento, pela liberação de enzimas prageolíticas lisossomais e mediadores de macrófagos, neutrófilos e plaquetas, e pela ativação dos sistemas de cinina e coagulação. A consequência desses processos é o broncoespasmo e o desenvolvimento de edema e inflamação dos brônquios.

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O papel do óxido nítrico no desenvolvimento do estágio fisiopatológico da asma brônquica

O óxido nítrico (NO) é um fator relaxante endotelial e, ao ativar a guanilato ciclase e sintetizar cGMP, causa relaxamento da musculatura lisa vascular e, consequentemente, sua dilatação. O óxido nítrico é formado a partir do aminoácido arginina sob a influência da enzima NO sintetase (NOS). Existem duas isoformas de NO sintetase: constitutiva (cNOS) e induzível (iNOS). A NOS constitutiva (cNOS) está localizada no citoplasma, é dependente de cálcio e calmodulina e promove a liberação de uma pequena quantidade de NO por um curto período.

A NOS induzível (iNOS) é dependente de cálcio e calmodulina e promove a síntese de grandes quantidades de NO por um longo período. É formada em células inflamatórias em resposta a endotoxinas e citocinas.

Sabe-se agora que a NO sintase está presente em neurônios, células endoteliais, hepatócitos, células de Kupffer, fibroblastos, miócitos lisos, neutrófilos e macrófagos.

Nos pulmões, o NO é sintetizado sob a influência da cNOS nas células endoteliais da artéria e veia pulmonares, em neurônios do sistema nervoso não adrenérgico e não colinérgico.

Sob a influência da iNOS, o NO é sintetizado por macrófagos, neutrófilos, mastócitos, células endoteliais e musculares lisas e células epiteliais brônquicas.

O NO no sistema broncopulmonar desempenha o seguinte papel positivo:

• promove vasodilatação na circulação pulmonar, portanto, o aumento da produção de NO neutraliza o desenvolvimento de hipertensão pulmonar na doença pulmonar obstrutiva crônica;
• o aumento da produção de NO promove a broncodilatação e melhora a função do epitélio ciliado brônquico; o NO é considerado um neurotransmissor dos nervos broncodilatadores, neutralizando a influência dos nervos broncoconstritores;
• participa da destruição de microrganismos e células tumorais;
• reduz a atividade das células inflamatórias, inibe a agregação plaquetária, melhora a microcirculação.

Junto com isso, o NO pode desempenhar um papel negativo no sistema broncopulmonar.

A INOS é expressa no trato respiratório em resposta a citocinas inflamatórias, endotoxinas, oxidantes e irritantes pulmonares (ozônio, fumaça de cigarro, etc.). O óxido nítrico produzido sob a influência da iNOS interage com o produto da redução parcial do oxigênio acumulado no local da inflamação – o superóxido. Como resultado dessa interação, forma-se o mediador peroxinitrito, que causa danos às células, proteínas e lipídios das membranas celulares, danifica o epitélio vascular, aumenta a agregação plaquetária e estimula o processo inflamatório no sistema broncopulmonar.

Na asma brônquica, a atividade da iNOS aumenta, o conteúdo de NO no epitélio brônquico aumenta e a concentração de NO no ar expirado aumenta. A síntese intensiva de NO sob a influência da iNOS pode desempenhar um papel na formação de obstrução brônquica em pacientes com formas moderadas e graves de asma brônquica.

Níveis elevados de óxido nítrico no ar exalado são um marcador biológico de asma brônquica.

Patogênese da asma brônquica dependente de infecção

No relatório "Asma brônquica. Estratégia global. Tratamento e prevenção" (OMS, Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue, EUA), no Consenso Russo sobre asma brônquica (1995) e no programa nacional russo "Asma brônquica em crianças" (1997), as infecções respiratórias são consideradas fatores que contribuem para o aparecimento ou agravamento da asma brônquica. Além disso, o principal especialista na área de asma brônquica, Professor GB Fedoseyev, sugere a distinção de uma variante clínica e patogênica distinta da doença: a asma brônquica dependente de infecção. Isso se justifica, em primeiro lugar, do ponto de vista prático, visto que, muitas vezes, não apenas as primeiras manifestações clínicas ou exacerbações da asma brônquica estão associadas à influência da infecção, mas também ocorre uma melhora significativa na condição dos pacientes após a exposição ao agente infeccioso.

Os seguintes mecanismos estão envolvidos na patogênese da variante dependente de infecção da asma brônquica:

1. Hipersensibilidade do tipo retardada, cujo principal papel no desenvolvimento cabe aos linfócitos T. Com contatos repetidos com um alérgeno infeccioso, eles se tornam hipersensíveis e levam à liberação de mediadores de ação lenta: fatores quimiotáticos de neutrófilos, eosinófilos, linfotoxina, fator de agregação plaquetária. Mediadores de ação retardada causam a liberação de prostaglandinas (PgD2, F2a, leucotrienos (LTC4, LTD4, LTK4), etc. em células-alvo (mastócitos, basófilos, macrófagos), o que resulta em broncoespasmo. Além disso, um infiltrado inflamatório contendo neutrófilos, linfócitos e eosinófilos é formado ao redor do brônquio. Esse infiltrado é uma fonte de mediadores do tipo imediato (leucotrienos, gastamina), que causam espasmo brônquico e inflamação. Proteínas que danificam diretamente o epitélio ciliado dos brônquios também são liberadas dos grânulos de eosinófilos, o que complica a evacuação do escarro;
2. uma reação alérgica imediata com formação de reagina IgE (semelhante à asma atópica). Desenvolve-se raramente, nos estágios iniciais da asma brônquica dependente de infecção, principalmente na asma fúngica e neisseria, bem como na infecção sincicial respiratória, pneumocócica e bacteriana hemofílica;
3. reações não imunológicas - danos às glândulas supra-renais por toxinas e diminuição da função glicocorticóide, interrupção da função do epitélio ciliado e diminuição da atividade dos receptores beta2-adrenérgicos;
4. ativação do complemento pelas vias alternativa e clássica com liberação dos componentes C3 e C5, que causam a liberação de outros mediadores pelos mastócitos (na infecção pneumocócica);
5. liberação de histamina e outros mediadores de alergia e inflamação de mastócitos e basófilos sob a influência de glicanos peptídicos e endotoxinas de muitas bactérias, bem como por um mecanismo mediado por lectina;
6. síntese de histamina por Haemophilus influenzae usando histidina descarboxilase;
7. dano ao epitélio brônquico com perda de secreção de fatores broncodilatadores e produção de mediadores pró-inflamatórios: interleucina-8, fator de necrose tumoral, etc.

Patogênese da variante glicocorticoide da asma brônquica

A deficiência de glicocorticoides pode ser uma das causas do desenvolvimento ou agravamento da asma brônquica. Os hormônios glicocorticoides têm os seguintes efeitos na condição dos brônquios:

• aumentar o número e a sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos à adrenalina e, consequentemente, aumentar seu efeito broncodilatador;
• inibir a degranulação de mastócitos e basófilos e a liberação de histamina, leucotrienos e outros mediadores de alergia e inflamação;
• são antagonistas fisiológicos de substâncias broncoconstritoras, inibem a produção de endotelina-1, que tem efeito broncoconstritor e pró-inflamatório, e também causa o desenvolvimento de fibrose subepitelial;
• reduzir a síntese de receptores através dos quais o efeito broncoconstritor da substância P é realizado;
• ativar a produção de endopeptidase neutra, que destrói a bradicinina e a endotelina-1;
• inibir a expressão de moléculas de adesão (ICAM-1, E-selectina);
• reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias (interleucinas 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, fator de necrose tumoral a) e ativar a síntese de citocinas que têm efeito antiinflamatório (interleucina 10);
• inibir a formação de metabólitos do ácido araquidônico - prostaglandinas broncoconstritoras;
• restaurar a estrutura do epitélio brônquico danificado e suprimir a secreção da citocina inflamatória interleucina-8 e fatores de crescimento (plaquetários, semelhantes à insulina, ativadores de fibroblastos, etc.) pelo epitélio brônquico.

Devido às propriedades acima, os glicocorticoides inibem o desenvolvimento de inflamação nos brônquios, reduzem sua hiperreatividade e têm efeito antialérgico e antiasmático. Por outro lado, a deficiência de glicocorticoides pode, em alguns casos, ser a base do desenvolvimento de asma brônquica.

Os seguintes mecanismos de formação de deficiência de glicocorticoide na asma brônquica são conhecidos:

• interrupção da síntese de cortisol na zona fascicular do córtex adrenal sob a influência de intoxicação prolongada e hipóxia;
• perturbação da relação entre os principais hormônios glicocorticóides (diminuição da síntese de cortisol e aumento da corticosterona, que tem propriedades anti-inflamatórias menos pronunciadas em comparação ao cortisol);
• aumento da ligação do cortisol à transcortina plasmática e, portanto, diminuição de sua fração livre e biologicamente ativa;
• uma diminuição no número ou na sensibilidade dos receptores de membrana ao cortisol nos brônquios, o que reduz naturalmente o efeito dos glicocorticoides nos brônquios (um estado de resistência ao cortisol);
• sensibilização aos hormônios do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal com produção de anticorpos IgE para ACTH e cortisol;
• um aumento no limiar de sensibilidade das células do hipotálamo e da hipófise ao efeito regulador (de acordo com o princípio de feedback) do nível de cortisol no sangue, que, segundo VI Trofimov (1996), nos estágios iniciais da doença leva à estimulação da síntese de glicocorticóides pelo córtex adrenal e com a progressão da asma brônquica - ao esgotamento da capacidade de reserva da função glicocorticóide;
• supressão da função glicocorticoide das glândulas suprarrenais devido ao tratamento prolongado de pacientes com medicamentos glicocorticoides.

A deficiência de glicocorticoides promove o desenvolvimento de inflamação nos brônquios, sua hiperreatividade e broncoespasmo, levando à formação de dependência de corticosteroides (asma brônquica dependente de corticosteroides). É feita uma distinção entre asma brônquica dependente de corticosteroides sensível a corticosteroides e asma brônquica dependente de corticosteroides resistente a corticosteroides.

Na asma brônquica corticossensível, baixas doses de glicocorticoides sistêmicos ou inalatórios são necessárias para atingir e manter a remissão. Na asma brônquica corticorresistente, a remissão é alcançada com altas doses de glicocorticoides sistêmicos. A asma corticorresistente deve ser considerada quando, após sete dias de tratamento com prednisolona na dose de 20 mg/dia, o VEF aumenta em menos de 15% em relação ao valor inicial.

Patogênese da forma disovariana de asma brônquica

Sabe-se hoje que muitas mulheres apresentam uma piora acentuada da asma brônquica (crises de asfixia recorrentes e agravadas) antes ou durante a menstruação, às vezes nos últimos dias da menstruação. A influência da progesterona e dos estrogênios no tônus brônquico e no estado de permeabilidade brônquica foi estabelecida:

• a progesterona estimula os receptores beta2-adrenérgicos dos brônquios e a síntese de prostaglandina E, que causa um efeito broncodilatador;
• os estrogênios inibem a atividade da acetilcolinesterase e, consequentemente, aumentam o nível de acetilcolina, o que estimula os receptores de acetilcolina nos brônquios e causa broncoespasmo;
• os estrogênios estimulam a atividade das células caliciformes, da mucosa brônquica e causam sua hipertrofia, o que leva à hiperprodução de muco e à deterioração da permeabilidade brônquica;
• os estrogênios aumentam a liberação de histamina e outras substâncias biológicas dos eosinófilos e basófilos, o que causa broncoespasmo;
• os estrogênios aumentam a síntese de PgF2a, que tem efeito broncoconstritor;
• os estrogênios aumentam a ligação do cortisol e da progesterona à transcortina plasmática, o que leva à diminuição da fração livre desses hormônios no sangue e, consequentemente, à diminuição do seu efeito broncodilatador;
• Os estrogênios reduzem a atividade dos receptores beta-adrenérgicos nos brônquios.

Assim, os estrogênios promovem a broncoconstrição, a progesterona promove a broncodilatação.

Na variante patogênica disovariana da asma brônquica, observa-se uma diminuição dos níveis sanguíneos de progesterona na segunda fase do ciclo menstrual e um aumento dos níveis de estrogênio. As alterações hormonais indicadas levam ao desenvolvimento de hiper-reatividade brônquica e broncoespasmo.

Patogênese do desequilíbrio adrenérgico grave

Desequilíbrio adrenérgico é um distúrbio na relação entre os receptores beta e alfa-adrenérgicos dos brônquios, com predominância da atividade dos receptores alfa-adrenérgicos, o que causa o desenvolvimento de broncoespasmo. Na patogênese do desequilíbrio adrenérgico, o bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos e o aumento da sensibilidade dos receptores alfa-adrenérgicos são importantes. O desenvolvimento do desequilíbrio adrenérgico pode ser causado por inferioridade congênita dos receptores beta2-adrenérgicos e do sistema adenilato ciclase-3',5'-AMPc, sua perturbação sob a influência de infecção viral, sensibilização alérgica, hipoxemia, alterações no equilíbrio ácido-base (acidose) e uso excessivo de simpaticomiméticos.

Patogênese da variante neuropsíquica da asma brônquica

Uma variante patogênica neuropsiquiátrica da asma brônquica pode ser discutida se fatores neuropsiquiátricos forem a causa da doença e também contribuírem de forma confiável para sua exacerbação e cronicidade. Estresses psicoemocionais afetam o tônus brônquico por meio do sistema nervoso autônomo (sobre o papel do sistema nervoso autônomo na regulação do tônus brônquico). Sob a influência do estresse psicoemocional, a sensibilidade dos brônquios à histamina e à acetilcolina aumenta. Além disso, o estresse emocional causa hiperventilação, estimulação dos receptores irritativos dos brônquios por meio de respiração profunda repentina, tosse, riso e choro, o que leva a um espasmo reflexo dos brônquios.

A. Yu. Lototsky (1996) identifica 4 tipos de mecanismo neuropsíquico de patogênese da asma brônquica: tipo histérico, tipo neurastênico, tipo psicastênico, derivação.

Na variante histérica, o desenvolvimento de uma crise de asma brônquica é uma maneira certa de atrair a atenção dos outros e de se libertar de uma série de exigências, condições e circunstâncias que o paciente considera desagradáveis e penosas para si mesmo.

Na variante neurastênica, um conflito interno se forma devido à discrepância entre as capacidades do paciente como indivíduo e as crescentes exigências sobre si mesmo (ou seja, uma espécie de ideal inatingível). Nesse caso, uma crise de asma brônquica torna-se uma espécie de justificativa para o próprio fracasso.

A variante psicastênica é caracterizada pelo fato de que uma crise de asma brônquica ocorre quando é necessário tomar uma decisão séria e responsável. Os pacientes ficam ansiosos e incapazes de tomar decisões independentes. O desenvolvimento de uma crise de asma nessa situação parece aliviar o paciente de uma situação extremamente difícil e responsável para ele.

A variante de derivação é típica em crianças e permite que elas evitem o confronto com conflitos familiares. Quando os pais brigam, o desenvolvimento de uma crise de asma na criança distrai os pais do esclarecimento do relacionamento, pois desvia a atenção para a doença da criança, que, ao mesmo tempo, recebe o máximo de atenção e cuidado para si mesma.

Patogênese da variante holtérgica

A variante colinérgica da asma brônquica é uma forma da doença que ocorre devido ao aumento do tônus do nervo vago em um contexto de distúrbios metabólicos do mediador colinérgico - acetilcolina. Essa variante patogênica é observada em aproximadamente 10% dos pacientes. Nesse caso, observa-se um aumento no nível de acetilcolina e uma diminuição na acetilcolinesterase - uma enzima que inativa a acetilcolina - no sangue dos pacientes; isso é acompanhado por um desequilíbrio do sistema nervoso autônomo com predominância do tônus do nervo vago. Deve-se notar que um alto nível de acetilcolina no sangue é observado em todos os pacientes com asma brônquica durante uma exacerbação, mas em pacientes com a variante colinérgica da doença, a acetilcolinemia é muito mais pronunciada, e o estado vegetativo e bioquímico (incluindo o nível de acetilcolina no sangue) não se normaliza mesmo na fase de remissão.

Na variante colinérgica, também são observados os seguintes fatores patogênicos importantes:

• aumento da sensibilidade dos receptores efetores do nervo vago e dos receptores colinérgicos aos mediadores de inflamação e alergia com o desenvolvimento de hiper-reatividade brônquica;
• excitação dos receptores colinérgicos M1, o que melhora a propagação dos impulsos ao longo do arco reflexo do nervo vago;
• uma diminuição na taxa de inativação da acetilcolina, seu acúmulo no sangue e nos tecidos e superexcitação da divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo;
• diminuição da atividade dos receptores colinérgicos M2 (normalmente eles inibem a liberação de acetilcolina dos ramos do nervo vago), o que contribui para a broncoconstrição;
• aumento do número de nervos colinérgicos nos brônquios;
• aumento da atividade dos receptores colinérgicos nos mastócitos, células mucosas e serosas das glândulas brônquicas, que é acompanhado por hipercrinia pronunciada - hipersecreção de muco brônquico.

Patogênese da asma brônquica "aspirínica"

A asma brônquica por "aspirina" é uma variante clínica e patogênica da asma brônquica causada pela intolerância ao ácido acetilsalicílico (aspirina) e outros anti-inflamatórios não esteroides. A incidência de asma por aspirina entre pacientes com asma brônquica varia de 9,7 a 30%.

A asma por "aspirina" é causada por um distúrbio do metabolismo do ácido araquidônico sob a influência da aspirina e de outros anti-inflamatórios não esteroides. Após a administração, leucotrienos são formados a partir do ácido araquidônico da membrana celular devido à ativação da via da 5-lipoxigenase, causando broncoespasmo. Ao mesmo tempo, a via da ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidônico é suprimida, o que leva à diminuição da formação de PgE (expande os brônquios) e ao aumento de PgF2 (constrição dos brônquios). A asma por "aspirina" é causada por aspirina, anti-inflamatórios não esteroides (indometacina, brufen, voltaren, etc.), baralgin, outros medicamentos que contenham ácido acetilsalicílico (teofedrina, citramon, asfen, askofen), bem como produtos que contenham ácido salicílico (pepinos, frutas cítricas, tomates, frutas vermelhas diversas) ou corantes amarelos (tartrazina).

O papel principal das plaquetas no desenvolvimento da "asma por aspirina" também foi estabelecido. Pacientes com asma por aspirina apresentam aumento da atividade plaquetária, que é agravada pela presença de ácido acetilsalicílico.

A ativação das plaquetas é acompanhada por aumento de sua agregação e liberação de serotonina e tromboxano. Ambas as substâncias causam o desenvolvimento de espasmo brônquico. Sob a influência do excesso de serotonina, a secreção das glândulas brônquicas e o edema da mucosa brônquica aumentam, o que contribui para o desenvolvimento de obstrução brônquica.

Reatividade brônquica alterada primária

A reatividade brônquica alterada primária é uma variante clínica e patogênica da asma brônquica que não se relaciona às variantes acima mencionadas e é caracterizada pelo aparecimento de crises de asma durante esforço físico, inalação de ar frio, mudanças climáticas e odores fortes.

Via de regra, uma crise de asma brônquica, que ocorre pela inalação de ar frio, irritantes e substâncias com odor forte, é causada pela excitação de receptores irritantes extremamente reativos. No desenvolvimento da hiperreatividade brônquica, o aumento dos espaços interepiteliais é de grande importância, o que facilita a passagem de vários irritantes químicos do ar através deles, causando a degranulação dos mastócitos e a liberação de histamina, leucotrienos e outras substâncias broncoespásticas.

Patogênese da asma induzida por exercício

A asma induzida por exercício é uma variante clínica e patogênica da asma brônquica, caracterizada pela ocorrência de crises de asma sob a influência de esforço físico submáximo; nesse caso, não há sinais de alergia, infecção ou disfunção dos sistemas endócrino e nervoso. V. I. Pytsky et al. (1999) indicam que é mais correto falar não de asma induzida por exercício, mas de "broncoespasmo pós-esforço", pois essa variante de bronco-obstrução raramente ocorre isoladamente e é observada, via de regra, não durante, mas após o término do esforço físico.

Os principais fatores patogênicos da asma induzida pelo exercício são:

• hiperventilação durante esforço físico; como resultado da hiperventilação, ocorre calor respiratório e perda de fluidos, a mucosa brônquica esfria, desenvolve-se hiperosmolaridade das secreções brônquicas; também ocorre irritação mecânica dos brônquios;
• irritação dos receptores do nervo vago e aumento do seu tônus, desenvolvimento de broncoconstrição;
• desgranulação de mastócitos e basófilos com liberação de mediadores (histamina, leucotrienos, fatores quimiotáticos e outros), causando espasmo e inflamação dos brônquios.

Juntamente com os mecanismos broncoconstritores mencionados acima, também funciona um mecanismo broncodilatador - ativação do sistema nervoso simpático e liberação de adrenalina. Segundo S. Godfrey (1984), a atividade física tem dois efeitos opostos direcionados à musculatura lisa dos brônquios: dilatação dos brônquios como resultado da ativação do sistema nervoso simpático e hipercatecolaminemia e constrição dos brônquios como resultado da liberação de mediadores de mastócitos e basófilos. Durante a atividade física, os efeitos broncodilatadores simpáticos predominam. No entanto, o efeito broncodilatador é de curta duração - 1 a 5 minutos, e logo após o término da carga, a ação dos mediadores vem à tona e o broncoespasmo se desenvolve. A inativação dos mediadores ocorre aproximadamente após 15 a 20 minutos.

Quando os mediadores são liberados, os mastócitos reduzem drasticamente sua capacidade de liberá-los ainda mais - a refratariedade dos mastócitos se instala. A meia-vida dos mastócitos para sintetizar metade da quantidade de mediadores neles é de cerca de 45 minutos, e o desaparecimento completo da refratariedade ocorre após 3-4 horas.

Patogênese da variante autoimune da asma brônquica

A asma brônquica autoimune é uma forma da doença que se desenvolve como resultado da sensibilização a antígenos do sistema broncopulmonar. Via de regra, essa variante representa um estágio de progressão e agravamento da asma brônquica alérgica e dependente de infecção. Reações autoimunes se somam aos mecanismos patogênicos dessas formas. Na asma brônquica autoimune, são detectados anticorpos (antinucleares, antipulmonares, contra a musculatura lisa dos brônquios e contra os receptores beta-adrenérgicos da musculatura brônquica). A formação de imunocomplexos (autoantígenos + autoanticorpos) com ativação do complemento leva à lesão dos imunocomplexos nos brônquios (reação alérgica tipo III segundo Cell e Coombs) e ao bloqueio beta-adrenérgico.

Também é possível desenvolver reações alérgicas do tipo IV - a interação de um alérgeno (autoantígeno) e linfócitos T sensibilizados que secretam linfocinas com o eventual desenvolvimento de inflamação e espasmo brônquico.

Mecanismos de broncoespasmo

A musculatura brônquica é representada por fibras musculares lisas. As miofibrilas contêm corpos proteicos de actina e miosina; quando interagem entre si e formam um complexo actina+miosina, as miofibrilas brônquicas se contraem - broncoespasmo. A formação do complexo actina+miosina só é possível na presença de íons cálcio. As células musculares contêm a chamada "bomba de cálcio", graças à qual os íons Ca ⁺⁺ podem se mover das miofibrilas para o retículo sarcoplasmático, o que leva à expansão (relaxamento) do brônquio. O funcionamento da "bomba de cálcio" é regulado pela concentração de dois nucleotídeos intracelulares que atuam de forma antagônica:

• monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que estimula o fluxo reverso de íons Ca ⁺⁺ das miofibrilas para o retículo sarcoplasmático e a conexão com ele, como resultado da inibição da atividade da calmodulina, o complexo actina + miosina não pode ser formado e ocorre o relaxamento do brônquio;
• monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), que inibe o trabalho da “bomba de cálcio” e o retorno dos íons Ca ^{++ das miofibrilas para o retículo sarcoplasmático, enquanto a atividade da calmodulina aumenta, o fluxo de Ca++} para a actina e miosina aumenta, o complexo actina + miosina é formado e o brônquio se contrai.

Assim, o tônus dos músculos brônquicos depende do estado de AMPc e GMPc. Essa relação é regulada por neurotransmissores (neuromediadores) do sistema nervoso autônomo, pela atividade dos receptores correspondentes na membrana das células musculares lisas brônquicas e pelas enzimas adenilato ciclase e guanilato ciclase, que estimulam a formação de AMPc e GMPc, respectivamente.

O papel do sistema nervoso autônomo na regulação do tônus brônquico e no desenvolvimento do broncoespasmo

As seguintes partes do sistema nervoso autônomo desempenham um papel importante na regulação do tônus brônquico e no desenvolvimento do broncoespasmo:

• sistema nervoso colinérgico (parassimpático);
• sistema nervoso adrenérgico (simpático);
• sistema nervoso não adrenérgico não colinérgico (NANC).

O papel do sistema nervoso colinérgico (parassimpático)

O nervo vago desempenha um papel importante no desenvolvimento do broncoespasmo. O neurotransmissor acetilcolina é liberado nas terminações do nervo vago, que interage com os receptores colinérgicos (muscarínicos) correspondentes, a guanilato ciclase é ativada e os músculos lisos se contraem, desenvolvendo-se o broncoespasmo (o mecanismo é descrito acima). A broncoconstrição causada pelo nervo vago é de extrema importância para os brônquios de grande calibre.

O papel do sistema nervoso adrenérgico (simpático)

Sabe-se que, em humanos, as fibras nervosas simpáticas não são encontradas na musculatura lisa dos brônquios, mas sim nos vasos e glândulas dos brônquios. O neurotransmissor dos nervos adrenérgicos (simpáticos) é a norepinefrina, formada nas sinapses adrenérgicas. Os nervos adrenérgicos não controlam diretamente a musculatura lisa dos brônquios. É geralmente aceito que as catecolaminas circulantes no sangue – adrenomiméticos (norepinefrina e adrenalina formadas nas glândulas suprarrenais) – desempenham um papel significativo na regulação do tônus brônquico.

Eles exercem sua influência nos brônquios por meio de receptores alfa e beta-adrenérgicos.

A ativação dos receptores alfa-adrenérgicos causa os seguintes efeitos:

• contração da musculatura lisa dos brônquios;
• redução da hiperemia e do inchaço da mucosa brônquica;
• constrição dos vasos sanguíneos.

A ativação dos receptores beta2-adrenérgicos leva a:

• relaxamento dos músculos lisos brônquicos (por meio do aumento da atividade da adenilato ciclase e do aumento da formação de AMPc, conforme indicado acima);
• aumento da depuração mucociliar;
• dilatação dos vasos sanguíneos.

Juntamente com o importante papel dos mediadores adrenérgicos na dilatação brônquica, a propriedade do sistema nervoso adrenérgico de inibir a liberação pré-sináptica de acetilcolina e, assim, prevenir a contração vagal (colinérgica) do brônquio é de grande importância.

O papel do sistema nervoso não adrenérgico não colinérgico

Nos brônquios, juntamente com os sistemas nervosos colinérgico (parassimpático) e adrenérgico (simpático), existe um sistema nervoso não adrenérgico e não colinérgico (SNCN), que faz parte do sistema nervoso autônomo. As fibras dos nervos do SNCN passam pelo nervo vago e liberam diversos neurotransmissores que afetam o tônus dos músculos brônquicos por meio da ativação dos receptores correspondentes.

Receptores dos brônquios	Efeito no músculo liso brônquico
Receptores de estiramento (ativados pela inalação profunda)	Broncodilatação
Receptores irritantes (principalmente nos brônquios grandes)	Broncoconstrição
Receptores colinérgicos	Broncoconstrição
Receptores beta2-adrenérgicos	Broncodilatação
Receptores alfa-adrenérgicos	Broncoconstrição
Receptores de histamina H1	Broncoconstrição
Receptores VIP	Broncodilatação
Receptores de peptídeo-histidina-metionina	Broncodilatação
Receptores P do neuropeptídeo	Broncoconstrição
Receptores de neurocinina A	Broncoconstrição
Receptores de neurocinina B	Broncoconstrição
Receptores de peptídeos semelhantes à calcitonina	Broncoconstrição
Receptores de leucotrienos	Broncoconstrição
Receptores PgD2 e PgF2a	Broncoconstrição
Receptores de PgE	Broncodilatação
Receptores PAF (receptores do fator de ativação plaquetária)	Broncoconstrição
Receptores serotoninérgicos	Broncoconstrição
Receptores de adenosina tipo I	Broncoconstrição
Receptores de adenosina tipo II	Broncodilatação

A tabela mostra que o mediador broncodilatador mais importante do sistema NANH é o polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP). O efeito broncodilatador do VIP é alcançado pelo aumento do nível de AMPc. Murray (1997) e Gross (1993) atribuem a importância mais importante à interrupção da regulação no nível do sistema NANH no desenvolvimento da síndrome de obstrução brônquica.