O uso de melatonina na prática do câncer

A melatonina, um hormônio da glândula pineal, possui poderosos efeitos antioxidantes, imunomoduladores e desintoxicantes. Estudos das últimas décadas indicam que a melatonina é inerente a numerosas propriedades oncostaticas. A melatonina está envolvida na modulação do ciclo celular, indução da apoptose, estimulação da diferenciação celular, supressão da metástase. Os efeitos inibitórios do hormônio na atividade da telomerasa, o transporte de ácido linoleico, precursor do metabolito mitogênico do ácido 1,3-hidroxiocadadecadienoico, tem sido observado a produção de fatores de crescimento tumoral. O efeito inibitório da melatonina na angiogênese tumoral é mediado pela supressão da expressão do fator de crescimento vascular endotelial, o fator angiogênico mais ativo. Espera-se que a supressão da iniciação MLT e o crescimento de tumores dependentes de hormonas sejam mediados por uma diminuição na expressão dos receptores de estrogênio e da atividade da aromatase. Um aumento na atividade dos assassinos naturais, que melhora a vigilância imunológica e estimulação da produção de citoquinas (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) também está evidentemente envolvido na ação oncostatica do hormônio. Ensaios clínicos sugerem limitar os efeitos colaterais do tratamento antitumoral e melhorar a sobrevivência com melatonina em pacientes com câncer. O objetivo desta revisão foi analisar a experiência de usar melatonina em pacientes com câncer que receberam tratamento radiativo, quimioterápico ou paliativo e de suporte.

Melatonina e radioterapia

Sabe-se que a maioria dos tumores humanos são pouco oxigenados devido às limitações da perfusão e difusão do sangue no tumor, anomalias estruturais e funcionais significativas da microcirculação intracelular e desenvolvimento de anemia em pacientes com câncer. A anemia pode desenvolver-se como resultado do processo oncológico e sob a influência da terapia de quimioterapia e radiação. Eles observam a importância de prevenir a anemia em pacientes com câncer durante a terapia de radiação. A anemia, que leva à hipoxia, leva a uma redução na sobrevivência global e sem doença e à restrição do controle locorregional em diferentes tumores, uma vez que pode contribuir para reduzir a sensibilidade das células tumorais ao rádio e quimioterapia. A melatonina pode ter um efeito benéfico em pacientes com anemia. O efeito de normalização de baixas doses de melatonina no nível de eritrócitos foi observado em indivíduos saudáveis, com o aumento mais pronunciado no número de glóbulos vermelhos encontrados no pesquisado com menor conteúdo inicial. Além disso, a melatonina mostra um efeito antiserotonérgico, que é expresso em limitar a inibição do fluxo sanguíneo pela serotonina. Isso pode levar ao aumento do fluxo sanguíneo e à recuperação da microcirculação comprometida no microambiente do tumor. Melhorar o fluxo sanguíneo para o tumor com a ação da melatonina deve ajudar a superar a radiorresistência e aumentar a morte induzida por radiação de células tumorais.

A experiência do uso clínico da melatonina na radioterapia é muito limitada e os resultados são ambíguos. No nosso estudo, o uso de melatonina numa dose diária de 9 mg (3 mg, às 14:00 e 6 mg por 30 minutos antes de dormir) impedido redução irradiação induzida no número de eritrócitos, a hemoglobina baixar e reduzir o número absoluto de linfócitos em pacientes com cancro do corpo uterino fase II-III que recebeu um curso padrão de radioterapia. Em pacientes com cancro rectal e cancro do colo do útero, que foram irradiados a área pélvica, numa dose total de 50,4 Gy, usando apenas a melatonina ou de melatonina em combinação com outra hormona pineal, 5-metoxitriptamina, não é restringir significativamente o desenvolvimento da linfopenia.

O efeito da melatonina na eficácia da radioterapia também foi avaliado. O estudo P. Lissoni et al., Que incluiu 30 pacientes com glioblastoma multiforme, os melhores resultados foram em pacientes submetidos a radioterapia (60 Gy) em combinação com a melatonina (20 mg / dia), em comparação com aqueles que receberam apenas radioterapia. A taxa de sobrevivência anual com melatonina foi de 6/14, enquanto no grupo controle esta foi 1/16 (p <0,05). P. Lissoni estimulou investigação ensaios clínicos segunda fase RTOG, cujo objectivo era o de comparar os resultados de irradiação fraccionada total do cérebro numa dose total de 30 Gy (controlo retrospectiva) e com irradiação concomitante tomar melatonina em pacientes com tumores sólidos metástase para o cérebro. Os pacientes foram randomizados para receber melatonina (20 mg / dia) pela manhã ou pela noite. Em nenhum dos grupos, as taxas de sobrevivência foram significativamente diferentes do controle retrospectivo. A taxa de sobrevivência média nos grupos que receberam melatonina pela manhã e à noite foi de 3,4 e 2,8 meses, respectivamente, enquanto no controle este indicador foi de 4,1 meses. Os autores especularam que a diferença dos seus resultados com os dados P. Lissoni pode ser devido a diferenças nas propriedades biológicas utilizadas diferenças individuais de melatonina de absorção do medicamento que tem baixa biodisponibil idade e a dose fail-seleccionada, o que justifica a necessidade de estudar a dose - efeito por administração oral de melatonina.

Melatonina e quimioterapia

A quimioterapia, causando efeito imunossupressivo e citotóxico, tem um efeito negativo sobre os mecanismos de proteção antitumoral fisiológica dos pacientes, causa danos a certos órgãos e tecidos saudáveis, piora a qualidade de vida dos pacientes. Estudos clínicos mostraram que a melatonina evita ou enfraquece o desenvolvimento de trombocitopenia induzida por quimioterapia, mielossupressão, neuropatia, caquexia, cardiotoxicidade, estomatite, astenia.

O uso da melatonina também contribui para melhorar a resposta tumoral e melhorar a sobrevida nos pacientes que recebem quimioterapia. O efeito positivo da administração simultânea de melatonina (20 mg / dia ao deitar) e uma droga citostática irinotecano (CPT-11) observou num estudo que incluiu 30 pacientes com carcinoma colorrectal metastático com a progressão da doença após o tratamento com 5-fluorouracilo (5-FU). Não houve resposta completa de tumor em nenhum dos pacientes, enquanto uma resposta parcial foi observada em 2/16 pacientes que receberam apenas CPT-11 e em 5/14 pacientes que receberam CPT-11 e melatonina. A estabilização da doença foi observada em 5/16 pacientes que receberam apenas CPT-11 e em 7/14 pacientes que receberam melatonina adicional. Assim, o controle da doença em pacientes tratados com melatonina foi significativamente maior que o observado no tratamento de apenas CPT-11 (12/14 versus 7/16, p <0,05)].

Em um estudo inicial de P. Lissoni, observou-se que em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançadas (NSCLC) que tomaram melatonina (20 mg por dia à noite), cisplatino e etoposido, a sobrevida anual foi significativamente maior que a dos pacientes que receberam apenas quimioterapia. Um estudo posterior descobriu que 6% dos pacientes nesta nosologia que receberam tratamento similar obtiveram uma taxa de sobrevivência de 5 anos, enquanto que no grupo de quimioterapia, a sobrevida não excedeu 2 anos.

Em um estudo randomizado de P. Lissoni, um efeito positivo do uso concomitante de melatonina (20 mg por dia) na eficácia de várias combinações quimioterapêuticas em 250 pacientes com tumores sólidos avançados com baixo estado clínico foi mostrado. A magnitude da sobrevivência de um ano e a magnitude objetiva da regressão tumoral foram significativamente maiores nos pacientes que receberam quimioterapia e melatonina, em comparação com aqueles que receberam quimioterapia isoladamente.

Um estudo recente de 150 pacientes com NSCLC metastático mostrou que o grau de resposta tumoral foi significativamente maior em pacientes tratados com cisplatina e gemcitabina em associação com melatonina (20 mg / dia à noite), em comparação com pacientes que receberam quimioterapia sozinho 21/50 versus 24/100, p <0,001). Os autores observaram que em pacientes com fé espiritual, a magnitude da regressão objetiva do tumor foi maior que nos pacientes restantes que receberam quimioterapia e tratamento concomitante com melatonina (6/8 contra 15/42, p <0,01).

Em um estudo randomizado envolvendo 370 pacientes com NSCLC metastático e tumores gastrointestinais, avaliou-se o efeito da melatonina (20 mg / dia, per os, diariamente à noite) sobre a eficácia e toxicidade de várias combinações quimioterapêuticas. Pacientes com NSCLC receberam cisplatina e etopósido ou cisplatina e gemcitabina. Pacientes com câncer colorretal receberam oxaliplatina e 5-FU, ou CPT-11, ou 5-FU e folato (FC). Pacientes com câncer de estômago receberam cisplatina, epirubicina, 5-FU e FC ou 5-FU e FC. A regressão total de tumores e a magnitude da sobrevivência de 2 anos em pacientes com tratamento concomitante com melatonina foi significativamente maior que em pacientes que receberam apenas combinações de drogas quimioterapêuticas.

A melhora dos resultados do tratamento com melatonina foi observada em um estudo que incluiu 100 pacientes com carcinoma hepatocelular primário primário inoperável. Os pacientes receberam apenas quimioembolização arterial transcatéter (TACHE) ou combinaram-na com melatonina. Valores de 0,5; As taxas de sobrevivência de 1 e 2 anos no grupo tratado com TACHE foram de 82%, 54% e 26%, respectivamente, enquanto que no grupo TAC e melatonina, essas taxas aumentaram para 100%, 68% e 40%, respectivamente. No caso da melatonina, observou-se ressectividade aumentada do tumor. A ressecção em dois estágios foi realizada em 14% (7/50) de pacientes após TACHE em combinação com melatonina e apenas 4% (2/50) após TACEC. Em pacientes tratados com TACHE e melatonina, observou-se aumento do nível de IL-2, indicando a contribuição da função imunoestimulante da melatonina para um aumento da resposta terapêutica nesse grupo de pacientes.

Um aumento na resposta tumoral também foi observado em pacientes com melanoma metastático com progressão da doença após tomar dacarbazina e interferão-a. A melatonina foi utilizada em combinação com baixas doses de IL-2 e cisplatina. Uma resposta tumoral objetiva foi observada em 31% (4/13) pacientes. A estabilização da doença foi observada em 5 pacientes.

Assim, o uso de melatonina ajuda a reduzir a toxicidade e aumentar a eficácia dos regimes quimioterápicos em pacientes com várias formas nosológicas de câncer.

Melatonina para tratamento paliativo

Pacientes com câncer avançado são caracterizados por sintomas multisintomáticos. Os sintomas mais comuns são dor, fadiga, fraqueza, anorexia, boca seca, constipação e perda de peso de mais de 10%. A melatonina, que mostra atividades biológicas tais como anti-câncer, anti-asthenic, thrombopoietic, pode ser útil no tratamento paliativo de pacientes com câncer.

Num estudo de 1440 pacientes com tumores sólidos avançados, mostra que a frequência de caquexia, astenia, trombocitopenia e linfocitopénia significativamente mais baixa em pacientes tratados com melatonina (20 mg / dia por via oral no escuro) e tratamento de apoio do que aqueles que receberam apenas tratamento de suporte .

Acredita-se que o efeito positivo da melatonina na caquexia pode ser mediado por seu efeito nos níveis de citocinas pró-inflamatórias envolvidas no desenvolvimento da caquexia. Em um estudo envolvendo 100 pacientes com tumores sólidos comuns, verificou-se que uma perda de mais de 10% de peso foi notada significativamente menos em pacientes que receberam terapia de manutenção em combinação com melatonina, em comparação com aqueles que receberam apenas terapia de manutenção. O conteúdo do fator de necrose tumoral foi significativamente menor (p <0,05) em pacientes que receberam melatonina.

Acredita-se que a melatonina, mesmo na ausência de eficácia antitumoral, pode ser de grande benefício, melhorando o sono de pacientes com câncer. Em pacientes com câncer de mama que receberam melatonina durante 4 meses após o término do tratamento antitumoral, observou-se melhora na qualidade e duração do sono em comparação com aqueles que receberam placebo.

Em pacientes com câncer avançado que não responderam ao tratamento antitumoral padrão prévio, ou aqueles que não eram adequados para este tratamento, a melatonina também teve um efeito benéfico na resposta e sobrevivência do tumor, conforme indicado pelos resultados de ensaios randomizados e controlados.

Em um estudo envolvendo 63 pacientes com NSCLC metastático progredindo com quimioterapia de primeira linha (cisplatina), o tratamento com melatonina (10 mg / dia por via oral às 19:00) resultou em estabilização da doença e aumento da sobrevida anual em comparação com terapia de manutenção. Houve também uma melhora na condição geral no grupo de pacientes que receberam melatonina.

Em pacientes com metástases não resecáveis de tumores sólidos no cérebro, o uso de melatonina (20 mg / dia às 20:00) aumentou a sobrevivência anual, sem doença e global em comparação com as taxas de pacientes que receberam terapia de manutenção com esteróides e drogas anticonvulsivantes.

Resultados positivos foram obtidos com tratamento com melatonina em pacientes com melanoma avançado. Em um pequeno estudo envolvendo 30 pacientes com melanoma operados por metástases em linfonodos regionais, o uso diário de melatonina (20 mg / dia por via oral à noite) resultou em um aumento da sobrevida livre de doença em comparação com o controle.

Os pacientes com tumores metastáticos intratável em que a utilização de melatonina resultou no controlo da doença, apresentaram uma redução estatisticamente significativa na quantidade de culas T reguladoras imunossupressores, normalização do ritmo de cortisol, diminuição da secreção do factor de crescimento endotelial vascular.

Aumentou a eficácia do tratamento de pacientes com câncer avançado com melatonina em associação com IL-2. Em tais pacientes, a melatonina potencializou as propriedades imunoestimulantes da IL-2, aumentando o número de linfócitos T, células NK, células CB25 + e eosinófilos. A melatonina aumentou significativamente a linfocitose induzida por IL-2 em pacientes com tumores sólidos metastáticos. Também é relatado que a melatonina é capaz de contrariar o efeito negativo da morfina na eficácia clínica da IL-2. Em pacientes com carcinoma de células renais avançadas que receberam morfina cronicamente, o uso de melatonina aumentou a eficácia antitumoral da imunoterapia com IL-2, aumentando significativamente a sobrevida de 3 anos dos pacientes. Também são fornecidas informações sobre a limitação dos efeitos colaterais da melatonina causados pelo uso de IL-2. Em pacientes com câncer renal metastático que receberam trinta e três cursos de 5 dias de IL-2 em uma dose de 3 milhões de UI / m2 por dia e MLT (10 mg / dia por via oral às 20:00), observou-se redução da incidência de episódios de hipotensão grave e sintomas de depressão com pacientes que recebem apenas IL-2. Pacientes com tumores sólidos comuns com trombocitopenia persistente que receberam IL-2 juntamente com melatonina em 70% dos casos observaram uma normalização do número de plaquetas. No tratamento da IL-2 isoladamente, observou-se uma diminuição no número de plaquetas associadas à destruição de plaquetas periféricas devido à ativação do sistema de macrófagos IL-2.

Em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou comuns (com exceção de melanoma e câncer de rim), uma comparação dos resultados do tratamento com IL-2 (3 milhões de UI / dia às 20:00, 6 dias / semana durante 4 semanas) e IL-2 em combinação com melatonina (40 mg por dia às 20:00, começando 7 dias antes da injeção de IL-2) revelou uma maior regressão objetiva do tumor em pacientes tratados com IL-2 e melatonina em comparação com aqueles que receberam IL-2 isoladamente (11/41 versus 1 / 39, p <0,001). No mesmo grupo de pacientes, observou-se maior sobrevivência anual (19/41 versus 6/39, p <0,05).

O aumento da taxa de sobrevivência anual para a terapia de IL-2 (3 milhões de UI / dia, 6 dias / semana durante 4 semanas) e melatonina (40 mg / dia) em comparação com a sobrevivência de pacientes que receberam apenas terapia de manutenção foi observado em pacientes com câncer colorretal metastático, progrediu após o tratamento com 5-FU e PK (9/25 versus 3/25, p <0,05).

A comparação dos resultados da terapia incluindo IL-2 (3 milhões de UI / dia durante 4 semanas) e melatonina (40 mg / dia) e terapia de manutenção foram realizadas em 100 pacientes com tumores sólidos, contraproctados para terapia antitumoral padrão. A regressão parcial do tumor foi observada em 9/52 (17%) dos pacientes que receberam imunoterapia e não em um paciente que recebeu tratamento de suporte. A IL-2 tratada com melatonina também apresentou maiores taxas de sobrevivência de um ano (21/52 vs. 5/48, p <0,005) e melhora na condição geral (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

A resposta do tumor melhorada e aumento da taxa de sobrevivência de 3 anos é definido como um ensaio em larga escala, envolvendo 846 doentes com tumores sólidos metastáticos (NSCLC ou do tumor do tracto gastrointestinal) randomizados para receber apenas a terapia de suporte, a terapia de suporte, e melatonina (20 mg / dia por via oral hora da noite) ou melatonina e IL-2 (3 milhões UI / dia subcutaneamente, 5 dias / semana durante 4 semanas). Os melhores resultados foram observados no grupo que recebeu juntamente com a terapia de manutenção da melatonina e IL-2.

Os resultados de pequenos estudos não randomizados também mostraram a eficácia da melatonina em associação com IL-2 em pacientes com neoplasias malignas sólidas, hematológicas e endócrinas.

Os efeitos positivos da melatonina em pacientes com câncer que receberam terapia com quimioterapia, rádio ou suporte, são confirmados pelos resultados das meta-análises.

Assim, uma meta-análise de 21 testes clínicos da eficácia do tratamento da melatonina em pacientes com tumores sólidos mostrou uma redução no risco relativo (RR) da mortalidade anual em uma média de 37%. A melhora do efeito foi observada em relação a respostas tumorais completas e parciais, bem como a estabilização da doença. As RUP foram 2,33 (intervalo de confiança de 95% (IC) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) e 1,51 (1,08-2,12), respectivamente. A análise dos resultados do tratamento, em que o uso de melatonina combinada com quimioterapia, mostrou redução na mortalidade anual (RR = 0,60, IC 95% = 0,54-0,67) e aumento do número de respostas completas e parciais e estabilização da doença. Os PRs generalizados foram 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) e 1,15 (1,00-1,33), respectivamente.

Resumindo os resultados positivos da utilização de melatonina e em combinação com a IL-2 na prática do tratamento do câncer, é necessário notar a importância de novos estudos de distúrbios neuroendócrinos e imunes envolvidos no controle do crescimento neoplásico, desenvolver novas estratégias combinadas usando um composto multifuncional como melatonina e outros hormônios pineal, cuja atividade biológica tem sido estudada muito menos.

Cand. Querida. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Querida. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Ciências IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Aplicação da melatonina na prática oncológica // International Medical Journal - №3 - 2012